Введение

Столетие назад трансплантация свободной аутологичной жировой ткани использовалась для заполнения дефектов и ремоделирования контуров тела. На сегодняшний день липофилинг является популярным методом в эстетической хирургии молочной железы, а также используется в немедленной и отсроченной реконструкции у больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Более ¹/₂ (62%) опрошенных членов Американского общества пластических хирургов (ASPS) используют этот метод c целью коррекции контуров, восполнения дефицита объема, особенно в верхнем медиальном квадранте восстановленной молочной железы [2], так как жир является биосовместимым, неиммуногенным и натуральным наполнителем [3—6].

Цель исследования — оценить онкологическую безопасность применения липофилинга у больных РМЖ, подвергшихся мастэктомии с последующей реконструкцией, а также установить факторы, влияющие на риск развития рецидива рака при трансплантации свободной аутологичной жировой ткани.

Материал и методы

Исследования in vitro показали, что липоаспират является биологически активным веществом. Стволовые клетки жировой ткани (СКЖТ) способны к стимуляции клеток и регенерации тканей секрецией многочисленных ростовых факторов, влияющих на рост опухолевых клеток, а также неоангиогенез, меняя при этом противоопухолевый иммунный ответ в непосредственной близости от ложа опухоли [7—9]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что существует потенциальный риск рецидива РМЖ после липофилинга, поскольку СКЖТ могут стимулировать «дремлющие» опухолевые клетки, имеющиеся после операции [10—13].

В 2007 г. ASPS инициировало организацию целевой группы хирургов Fat Graft Task Force, настаивая на необходимости проведения дополнительных исследований, демонстрирующих онкологическую безопасность липофилинга [14]. В 2012 г. Kомитет по безопасности пациентов (PSC) потребовал больше данных, основанных на доказательствах безопасности применения липофилинга после мастэктомии и РПО [15].

Таким образом, нами был проведен анализ работ зарубежных авторов по использованию жира при операциях на молочной железе и оценке его онкологической безопасности.

Результаты

J. Petit и соавт. [5] одни из первых обсуждали безопасность липофилинга у больных РМЖ. Авторы проводили анализ результатов лечения больных после органосохраняющей операции (39%) и мастэктомии (61%): частота местного рецидива составила 4% в группе липофилинга и 3% в контрольной группе. Не было выявлено различий в данных и S. Fertsch и соавт. [16], где частота местного рецидива равнялась 13% после липофилинга и 12% в контрольной группе. T. Mycktayn и соавт. [17] в своем исследовании показали, что нет зависимости между трансплантацией свободной жировой ткани и рецидивом у больных РМЖ, перенесших мастэктомию. Тем не менее ни одно из исследований до сих пор не было сосредоточено на определении и анализе потенциальных факторов риска местного рецидива после липофилинга и возможном синергизме с липоаспиратом среди больных РМЖ.

В ретроспективном исследовании S. Fertsch и соавт. [16] проанализирована безрецидивная выживаемость (БРВ) 100 больных РМЖ, перенесших реконструктивно-пластическую операцию с использованием DIEP-лоскута с последующим липофилингом, в контрольную группу вошли 100 пациенток без липофилинга. Было проведено сравнение показателей БРВ и соотношение вероятности рецидива опухоли в зависимости от потенциальных факторов риска. Медиана наблюдения составила 76,5 мес после мастэктомии и 31 мес от начала до конца наблюдения. Средний возраст больных в обеих группах составил около 50 лет. Около 80% включенных в анализ больных получали химиотерапию и более ¹/₂ — лучевую терапию (ЛТ). В общей сложности 182 опухоли были инвазивными, и только 18 — DCIS. Метастазы в аксиллярных лимфатических узлах были в 47 и 35%, размер опухоли Т2-Т3 у 57 и 54%, степень злокачественности G2-G3 у 88 и 80% в группе с липофилингом и контрольной группе соответственно. Морфология опухолей была одинаковой в обеих группах: 9% DCIS, 73% инвазивная протоковая карцинома и 18% инвазивная дольковая карцинома. Статус рецепторов эстрогена и прогестерона в группе липофилинга по сравнению с контрольной группой был следующим: ER + 77% и 73%, PR + 70% и 72%, положительный Her2/neu-статус 35 и 21%. Рецидив РМЖ был выявлен у 7 больных в группе с липофилингом и у 11 в контрольной группе, показатели БРВ в группах не различались (HR=0,57, 95% (ДИ): 0,22—1,47, p=0,24). Больные с неизвестным на момент операции статусом лимфоузлов имели повышенный риск оккультных микрометастазов. Согласно анализу выживаемости подгрупп, липофилинг увеличил риск рецидива у женщин с положительным статусом лимфоузлов (p=0,035) и низкодифференцированной опухолью (p=0,049). Общий анализ онкологической безопасности у больных РМЖ, перенесших мастэктомию с последующей отсроченной реконструкцией DIEP-лоскутом с/без трансплантацией свободной жировой ткани, не выявил существенных различий в БРВ между группами. Анализ подгрупп показал, что низкодифференцированная опухоль с положительным статусом лимфоузлов является фактором риска местного рецидива РМЖ. Остается неясным, могут ли микрометастазы в лимфатических узлах активироваться факторами роста, секретируемыми стволовыми клетками жировой ткани.

В исследование S. Kronowitz и соавт. [18] были включены больные РМЖ после секторальной резекции или мастэктомии (719 случаев), здоровые женщины с высоким риском РМЖ (305 случаев), которым проводились реконструктивно-пластическая операция и липофилинг (в период с июня 1981 г. по февраль 2014 г.). В контрольную группу вошли больные, которым была выполнена секторальная резекция или мастэктомия с последующей реконструкцией без липофилинга (670 случаев). Среднее время наблюдения после мастэктомии составляло 60 мес, 44 мес в группе контроля и 73 мес для пациентов с доброкачественным новообразованием. Локорегионарный рецидив наблюдался в 1,3% случаев (9 из 719 случаев) и 2,4% в группе контроля (16 из 670 случаев). РМЖ не развился ни у одного пациента с доброкачественным новообразованием. Кумулятивные 5-летние показатели локорегионарного рецидива составляли 1,6 и 4,1% для случаев исследуемой и контрольной группы соответственно. Прогрессирование заболевания зарегистрировано в 2,4% случаев в исследуемой группе и в 3,6% в контрольной группе (р=0,514). Не выявлено первичного РМЖ у больных с доброкачественным новообразованием, подвергшихся липофилингу по эстетическим показаниям. По результатам исследования S. Kronowitz и соавт., не наблюдается увеличения риска развития РМЖ, а также местного и отдаленного рецидива заболевания, полученные результаты подкрепляют концепцию об онкологической безопасности липофилинга.

В таких исследованиях, как у N. Bijker и соавт. [19], больным была выполнена органосохраняющая операция с последующим курсом лучевой терапии или без нее, фактором, в значительной мере связанным с повышенным риском локального рецидива, был DCIS c низкой степенью дифференцировки.

В рандомизированном анализе H. Johansen и соавт. [20] больные РМЖ G2-3 имели худшую выживаемость, чем пациенты с РМЖ G-1. Иначе говоря, чем ниже степень дифференцировки (G), тем более агрессивными являются опухолевые клетки и более восприимчивыми к влиянию липофилинга, если после операции какие-либо из них останутся в виде оккультных микрометастазов или «дремлющих» клеток в метастатических нишах [22].

Состояние регионарных лимфатических узлов является одним из наиболее важных прогностических факторов, предсказывающих рецидив и выживаемость больных РМЖ [23]. Существует прямая взаимосвязь между количеством вовлеченных в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов и риском отдаленных рецидивов [24]. По мере увеличения количества метастазов в лимфатических узлах риск рецидива рака увеличивается, а выживаемость уменьшается [25]. При РМЖ диссеминированние опухолевого процесса происходит как гематогенным, так и лимфогенным путем. В случае гематогенного распространения клетки должны проникнуть через базальную мембрану, чтобы переместиться. Во время своего движения они могут попасть в эндотелий, представляющий собой нишу, в которой находятся «дремлющие» опухолевые клетки, нишу покоя создает распространенный в стабильных микрососудистых сетях белок тромбоспондин-1 (TSP-1), подавляющий рост опухолевых клеток. При неоангиогенезе эндотелий теряет свою подавляющую способность, тромбоспондин-1 уступает место белкам TGF-бета 1 и периостину, превращая новообразованные сосуды в метастатическую нишу, которая не только позволяет, но и ускоряет рост опухолевых клеток [22, 26, 27]. Стволовые клетки жировой ткани выделяют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который стимулирует неоваскуляризацию и лимфангиогенез [28]. Таким образом, липофилинг может косвенно повлиять на реактивацию «дремлющих» опухолевых клеток, вызывая рост сосудистой сети. Пациенты с установленными поражениями лимфатических узлов имеют повышенный риск микрометастазов, скрытых в лимфатических узлах [29, 30]. Если подобный механизм применим к «спящим» опухолевым клеткам молочной железы в лимфатических узлах/лимфатических сосудах, как и в сосудистой сети, то липофилинг, который применяется в непосредственной близости от этих лимфатических узлов, может теоретически инициировать пролиферацию «дремлющих» опухолевых клеток и, следовательно, спровоцировать рецидив посредством VEGF адипоцитов и СК жировой ткани. Во всей исследуемой популяции с поражением лимфоузлов (в обеих группах: липофиллинг и контроль) зарегистрировано пять случаев рецидива РМЖ, и они были обнаружены только в группе с липофилингом, что позволяет сделать вывод о прямом воздействии липоаспирата.

Вывод

Таким образом, в настоящее время липофилинг, широко использующийся в пластической хирургии, с точки зрения онкологической безопасности требует выбора не только методики забора, подготовки и трансплантации жировой ткани, но и более тщательного подбора больных. Свободная пересадка аутологичной жировой ткани является дополнительной привлекательной опцией, улучшающей эстетические результаты реконструктивно-пластических операций на молочной железе. Метастатическое поражение лимфоузлов и/или низкая дифференцировка опухоли увеличивали риск местного рецидива среди больных, подвергшихся липофилингу. Однако прежде чем отказаться от трансплантации свободной жировой ткани у вышеупомянутых групп больных РМЖ, потребуется масштабное рандомизированное контролируемое исследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.