Введение

Благодаря прогрессу в социальной сфере, развитию медицины, а также широкой доступности лекарств и инновационных технологий средняя продолжительность жизни в мире значительно увеличилась. Современные исследования Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2022) свидетельствуют о стремительном увеличении доли пожилых людей в глобальной популяции. По прогнозам экспертов, к 2030 г. каждый шестой житель планеты перешагнет 60-летний рубеж, а общая численность этой возрастной категории увеличится с 1 до 1,4 млрд за десятилетие. Осознавая необходимость комплексного решения вопросов, связанных с глобальным старением населения и возрастающей потребностью в медицинском обслуживании и социальной поддержке, ООН (Организация объединенных наций) провозгласила период 2021—2030 гг. Десятилетием здорового старения. Эта инициатива отражает стремление международного сообщества к созданию устойчивых систем заботы о пожилых людях.

Распространенность заболеваний пародонта среди пожилого населения достигает 82% и рассматривается как наиболее частая причина потери зубов. Пародонтит рассматривается как основное возраст-ассоциированное заболевание полости рта.

Особую актуальность приобретает изучение фундаментальных механизмов старения пародонта, поскольку существующие клинические подходы часто не учитывают специфику возраст-ассоциированных изменений. Традиционные парадигмы лечения пародонтита у пожилых пациентов требуют пересмотра с позиций гериатрической стоматологии.

Представленное ниже исследование является результатом систематизации современных представлений о фундаментальных основах старения пародонта. В первой части исследования старение пародонта рассматривается как часть биологического старения человека. Полученные данные имеют принципиальное значение для развития персонализированной пародонтологии и улучшения качества жизни стареющего населения.

Цель исследования — обобщение имеющихся данных и рассмотрение старения тканей пародонта в контексте общего старения человека.

Материал и методы

Методология настоящего исследования соответствует требованиям для систематических обзоров и метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Источники информации. Поиск публикаций проводился в девяти электронных базах данных: PubMed, Cochrane, Google Search, Ebsco, Embase, Web of Science, ScienceDirect, SciELO и eLibrary за последние 25 лет (с 2000 по 2025 г.).

Стратегия электронного поиска. При поиске использовались следующие ключевые слова (на русском и английском языках): старение, старение рта, воспалительное старение, старение пародонта, механизмы старения, биологическое старение, хронологическое старение, инфламэйджинг, иммунное старение, скорость старения.

Процесс сбора данных. Поиск выполнялся пятью независимыми исследователями и последний раз обновлялся 1 марта 2025 г. Ограничения по языку публикаций отсутствовали.

Критерии включения публикации в обзор. В публикациях приведены результаты исследований in vitro, in vivo, в том числе рандомизированные контролируемые исследования, контролируемые клинические испытания, обсервационные исследования, многоцентровые исследования, сравнительные исследования и обзоры литературы. Исследования включали результаты изучения старения человека, молекулярных основ старения тканей и органов, изменения в отдельных тканях и органах при старении.

Критерии исключения публикаций из обзора. Публикации исключались из обзора в случае, если возраст обследуемых был моложе 18 лет; исследования на животных; описательные работы, без четко структурированных результатов и выводов; исследования с недостаточным объемом информации для извлечения данных.

Результаты

Первоначально публикации были отобраны по дате, названию и аннотации (5897 публикаций), дубликаты исследований удалялись (1286 дубликатов), после чего все публикации в подборке находились в одном экземпляре (4611 публикаций). Затем были исключены публикации из-за отсутствия значимости. После этого осталось 642 полнотекстовые статьи, подходящие под критерии включения в обзор. Процесс выборки и анализа исследований представлен в виде блок-схемы (рисунок).

Критерии отбора публикаций.

На основании критериев отбора было отобрано 34 публикации, в дальнейшем они были включены в систематический обзор.

Обсуждение

Термин «биологическое старение» характеризует универсальный неизбежный необратимый ограничивающий адаптационные способности организма процесс, в ходе которого с течением времени происходит угнетение физиологических функций в клетках и тканях. В настоящее время ученые полагают, что здоровье полости рта напрямую зависит от общего соматического благополучия и может быть рассмотрено в контексте биологического старения человека [1].

Результатом старения является нарушение функций клеток и молекулярных процессов, что приводит к возрастным изменениям. Подобным наиболее важным изменением, которое связано со старением, является дисрегуляция иммунного ответа, приводящая к хроническому системному воспалению. Такое состояние способно ускорить развитие хронических заболеваний и вызвать скорое их прогрессирование, что может значительно ухудшить здоровье и качество жизни пациента [2].

Воспалительный процесс — важнейшее звено в развитии возраст-ассоциированных и хронических заболеваний, участвующих в патогенезе сердечно-сосудистых и онкологических патологий, сахарного диабета и др. [3, 4].

Концепция антагонистической плейотропии в геронтологии предполагает, что воспалительные процессы, обладающие адаптивными преимуществами в репродуктивном возрасте, в пострепродуктивный период трансформируются в деструктивный фактор. Это объясняется ослаблением давления естественного отбора на организм после завершения репродуктивной функции [5].

Работы профессора Клаудио Франчески внесли значительный вклад в понимание возраст-ассоциированного воспаления. Согласно полученным данным у значительного числа лиц пожилого возраста развивается особое физиологическое состояние, получившее название «инфламмаджинг». Этот феномен проявляется стойким повышением концентрации провоспалительных цитокинов в системном кровотоке, что создает предпосылки для снижения резистентности к хроническим заболеваниям, для развития возраст-зависимой астении, сокращения продолжительности здоровой жизни. Патофизиологические механизмы инфламмаджинга включают сложное взаимодействие множества факторов, к которым относятся: эндогенные (генетическая предрасположенность, клеточное старение), метаболические (висцеральное ожирение, дисфункция митохондрий), микробиологические (дисбиоз кишечника, персистирующие инфекции), иммунологические (гиперактивация NLRP3-инфламмасомы, дисрегуляция иммунного ответа). Как отмечается в современных исследованиях [6, 7], инфламмаджинг представляет собой системный провоспалительный статус, прогрессирующий по мере старения организма. Этот процесс рассматривается как ключевое звено в развитии многих возраст-ассоциированных патологий.

Современные исследования в области иммуногеронтологии выявили четкую взаимосвязь между процессами старения и нарушением регуляции иммунной системы. С возрастом в организме развивается характерное провоспалительное состояние, проявляющееся значительным повышением концентрации различных медиаторов воспаления в системном кровотоке.

Основные биологические маркеры возраст-зависимого воспаления включают интерлейкины (плейотропные цитокины — IL-1, IL-6, IL-8), противовоспалительные модуляторы (IL-13, IL-1RN), индукторы интерферонового ответа (IL-18); острофазовые белки (C-реактивный белок (CRP), сывороточный амилоид A); факторы роста и цитокины (трансформирующий β-фактор роста (TGFβ), фактор некроза опухоли (TNF), растворимые рецепторы TNF (sTNFR1A и sTNFR1B); интерфероны (IFNα; IFNβ).

Данный комплекс медиаторов отражает сложные патофизиологические изменения, происходящие в иммунной системе при старении. Высокие уровни возрастных провоспалительных маркеров можно обнаружить у большинства людей пожилого возраста, даже в отсутствие факторов риска и клинически активных заболеваний [8—11].

Ряд биологических механизмов, которые были идентифицированы как отличительные признаки биологического старения, объясняют инфламмаджинг [12, 13]. Накопление стареющих клеток в тканях организма является основным фактором среди них; главным среди них является накопление стареющих клеток в тканях. Современные исследования рассматривают клеточное старение как важный биологический механизм, изначально направленный на предотвращение опухолевой трансформации. Данный процесс сопровождается комплексом характерных изменений на клеточном уровне, включая необратимую остановку клеточного цикла — утрату пролиферативного потенциала, что служит ключевым барьером для неконтролируемого деления клеток; морфологические трансформации — увеличение размеров клеток, деформацию ядерной мембраны, а также появление специфических гетерохроматиновых очагов (SAHF — senescence-associated heterochromatin foci); активацию стрессовых сигнальных путей — устойчивую реакцию на повреждение ДНК, усиленную передачу сигналов через ядерный фактор NF-κB, что способствует поддержанию провоспалительного фенотипа; резистентность к апоптозу — нарушение механизмов программируемой клеточной гибели, что приводит к длительному персистированию сенесцентных клеток в тканях.

Первоначально этот процесс выполняет защитную функцию, предотвращая малигнизацию, однако с возрастом накопление таких клеток способствует развитию хронического воспаления и дисфункции тканей [14, 15]. Клеточное старение сопровождается изменением экспрессии определенных молекулярных маркеров, среди которых наиболее изучены p16 INK4A (ингибитор циклинзависимой киназы 2A), регулирующий клеточный цикл; β-галактозидаза, ассоциированная со старением (SA-β-Gal) — лизосомный фермент с возрастающей активностью в сенесцентных клетках.

Однако ни один из этих маркеров не обладает абсолютной специфичностью, что затрудняет однозначную идентификацию стареющих клеток. В настоящее время не существует универсального биомаркера, который мог бы служить золотым стандартом для выявления клеточного старения [16].

Основными факторами, индуцирующими клеточное старение, являются теломерное истощение — критическое укорочение теломер, приводящее к активации механизмов остановки клеточного цикла; геномная нестабильность — стойкие повреждения ДНК, запускающие стрессовые сигнальные пути; онкогенная активация/инактивация — дисрегуляция протоонкогенов и супрессоров опухолей; эпигенетические модификации — изменения в паттернах метилирования ДНК и модификации гистонов; дисфункция митохондрий — накопление активных форм кислорода (АФК) и нарушение энергетического метаболизма; DAMP-опосредованное воспаление — высвобождение молекул, ассоциированных с повреждением (damage-associated molecular patterns), которые активируют врожденный иммунный ответ.

В основе остановки репликации стареющих клеток лежит повышение уровня ингибиторов циклинзависимой киназы, блокирующих фосфорилирование белка и инициирующих остановку клеточного цикла. Несмотря на значительный прогресс в изучении его механизмов, разработка высокоспецифичных маркеров остается актуальной задачей современной биологии старения [13, 15, 17].

В процессе старения клетки приобретают особый секреторный профиль, известный как SASP (senescence-associated secretory phenotype). Этот фенотип характеризуется активным выделением широкого спектра биологически активных молекул, состав которых варьирует в зависимости от типа клеток и индуцирующих факторов: провоспалительные цитокины (IL-1α, IL-1β, IL-6); хемокины (IL-8/CXCL8), способствующие миграции иммунных клеток; факторы роста (FGF2, HGF), влияющие на пролиферацию и регенерацию тканей; металлопротеиназы (MMP1, MMP3, MMP13), участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса; другие регуляторные молекулы, включая белки внеклеточного матрикса и нерастворимые факторы [18].

Действие факторов SASP преимущественно осуществляется паракринным способом — они влияют на соседние клетки, индуцируя в них процессы старения и поддерживая хроническое воспаление. Однако некоторые растворимые медиаторы способны поступать в системный кровоток, что может способствовать развитию системного низкоуровневого воспаления (инфламмаджинга). Таким образом, SASP играет двойственную роль: на ранних этапах способствует тканевому обновлению и подавлению опухолевого роста; при длительном персистировании становится ключевым фактором хронического воспаления и возраст-зависимой дисфункции тканей [19].

В процессе жизнедеятельности организм человека поддерживает баланс между постоянным обновлением и контролируемой утилизацией биологических структур. Этот процесс охватывает все уровни организации — от молекул до клеточных органелл и целых клеток.

Физиологические механизмы обновления клеток включают внутриклеточные системы утилизации (протеасомную деградацию поврежденных белков, аутофагию); внеклеточные механизмы очищения (распознавание отходов через специализированные рецепторы иммунной системы, фагоцитоз и последующее разрушение клеточного дебриса) [20].

При различных патологических состояниях (ишемия, тяжелые инфекции, дегенеративные процессы) происходит массивное высвобождение DAMP, к которым относятся окислительные компоненты: активные формы кислорода (АФК) из поврежденных митохондрий, окисленные липопротеиды низкой плотности, окисленный кардиолипин; нуклеиновые кислоты и связанные белки (свободные фрагменты ядерной и митохондриальной ДНК, гистоны, белок HMGB1); метаболиты и амилоидные структуры (внеклеточный АТФ, амилоид-β и островковый амилоидный полипептид, кристаллы мононатрийурата и холестерина) [21].

Несвоевременное удаление этих молекул приводит к их прогрессирующему накоплению, способствуя активации хронического воспаления, ускорению процессов клеточного старения, развитию возраст-ассоциированных патологий, усугублению системного провоспалительного состояния организма [22, 23].

Старение организма сопровождается глубокими изменениями в функционировании иммунной системы, затрагивающими как врожденные, так и адаптивные механизмы иммунитета. Эти преобразования проявляются на различных уровнях — от молекулярных взаимодействий до системных изменений в работе иммунокомпетентных органов. Одним из ключевых проявлений иммунного старения является возрастная инволюция тимуса, приводящая к существенному снижению продукции наивных T-лимфоцитов и изменению их субпопуляционного состава в периферической крови [24]. Одновременно наблюдаются структурные изменения в строме лимфоидных органов, что создает неблагоприятное микроокружение для иммунных клеток и нарушает их функциональную активность [25]. На молекулярном уровне отмечаются существенные изменения в сигнальных путях, особенно выраженные в системе врожденного иммунитета. Снижается чувствительность Toll-подобных рецепторов, нарушается координация между различными компонентами иммунного ответа. Эти изменения имеют вавжные клинические последствия, проявляясь повышенной восприимчивостью к инфекциям, сниженным ответом на вакцинацию, ростом частоты аутоиммунных патологий и поддержанием хронического низкоуровневого воспаления, известного как инфламмаджинг [26]. Особый интерес представляет феномен T-клеточного истощения, развивающийся при хронических инфекциях и опухолевых процессах. Для таких клеток характерны снижение продукции цитокинов, угнетение пролиферативного потенциала, повышенная экспрессия ингибиторных рецепторов и изменение механизмов формирования клеток памяти [27]. Исследования на изолированных лимфоцитах показывают, что у пожилых людей наблюдается повышенная базальная активность NF-κB в CD4+ T-клетках, а также изменения профиля экспрессии генов, способствующие поддержанию провоспалительного статуса [28].

Современные исследования рассматривают иммунное старение (иммуносенесценцию) как комплексный биологический процесс, характеризующийся прогрессирующими изменениями в работе иммунной системы. Эти изменения носят нарастающий характер и затрагивают все уровни организации иммунной системы — от молекулярных взаимодействий до системных регуляторных механизмов. Особое значение имеет нарушение координации между врожденным и адаптивным иммунитетом, что приводит к снижению эффективности иммунного надзора и повышению риска развития различных патологических состояний [29].

Возрастная мультиморбидность считается главной проблемой для здоровья пожилых людей. Более 70% людей старше 65 лет имеют два хронических заболевания и более, таких как сахарный диабет, онкологические заболевания, болезни сердечно-сосудистой системы, пародонтит и инсульт, что составляет 66,66% всех смертей в год [30]. Около 80% взрослого населения планеты болеет пародонтитом. Более того, его распространенность и тяжесть увеличиваются с возрастом [30—32]. Риск развития пародонтита постепенно увеличивается с 30 до 50 лет [33, 34]. Среди людей старше 65 лет пародонтит является основным фактором вторичной адентии, что приводит к значительному ухудшению жевательной функции, эстетики и общего качества жизни в целом [34].

Заключение

В проведенном нами исследовании представлены данные о старении пародонта как о части биологического старения человека. Понимание механизмов повреждения тканей и лежащих в основе этого процесса молекулярных изменений, связанных с возрастом, помогает определить превентивные меры борьбы с клиническими проявлениями возраст-ассоциированных изменений тканей полости рта, критерии успешного старения которых еще не определены.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Моисеев Д.А.

Сбор и обработка материала — Моисеев Д.А., Зуева А.А., Будкина Д.А., Галчабекова М.А., Гус Л.А.

Написание текста — Моисеев Д.А., Зуева А.А.

Редактирование — Моисеев Д.А., Копецкий И.С.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Moiseev D.A.

Data collection and processing — Moiseev D.A., Zueva A.A., Budkina D.A., Galchabekova M.A., Gus L.A.

Text writing — Moiseev D.A., Zueva A.A.

Editing — Moiseev D.A., Kopetsky I.S.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.