Стандарты хирургического подхода при комбинированном лечении больных местно-распространенным раком желудка

Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн новых случаев рака желудка [1]. При этом, несмотря на расширение скрининговых программ, повышение точности инструментальной и лабораторной диагностики, количество больных с местно-распространенными раком желудка (МРРЖ) II–III стадии, по разным данным [2—4], достигает 20—44,5%. Несмотря на неоспоримую значимость системного лечения МРРЖ, на сегодняшний день отсутствует единый подход к его проведению. Сравнение эффективности периоперационного, неоадъювантного или адъювантного лечения остается предметом клинических исследований. При этом хирургический метод является неотъемлемой составляющей комбинированного лечения МРРЖ во всех клинических рекомендациях ведущих мировых сообществ. Отмечается тенденция к обеспечению функционального подхода — минимизации хирургической травмы при сохранении онкологических принципов.

Адекватность хирургического этапа определяет достижение R0-резекции и выполнение лимфаденэктомии в объеме, соответствующем распространенности опухолевого процесса. При этом выбор объема операции зависит от локализации опухоли, ее морфологии, протяженности и глубины поражения органа, вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов.

МРРЖ является показанием к выполнению полного или частичного удаления органа. При опухолях нижней и/или средней трети и при возможности обеспечить необходимый отступ от опухоли выполняется дистальная резекция. В остальных случаях объемом выбора является гастрэктомия.

По данным метаанализов [5, 6], расширение объема операции до гастрэктомии у больных с низкодифференцированными формами или диффузным типом роста по Лорену при локализации опухоли в нижней и/или средней трети желудка и возможность обеспечить необходимый отступ от опухоли не приводят к улучшению отдаленных онкологических результатов. В случае наследственного диффузного рака желудка рекомендуется выполнять только гастрэктомию [7, 8].

Убедительных доказательств безопасности или превосходства проксимальной резекции желудка при МРРЖ верхней трети на сегодняшний день нет. Такой объем вмешательства может быть рассмотрен только в рамках клинических исследований.

При распространении опухоли желудка на пищевод или двенадцатиперстную кишку (ДПК) оперативное вмешательство дополняется их резекцией.

Четкое соблюдение онкологических правил, определяющих границы резекции органа, позволяет сохранить большую часть органа, не ухудшая при этом отдаленные результаты лечения. Согласно актуальным рекомендациям японского общества по лечению больных раком желудка [9], граница отступа от опухоли при T1b составляет 2 см, при T2—T4 с экспансивным ростом (1-й и 2-й типы по классификации Borrmann) — 3 см, при T2—T4 с инфильтративным ростом (3-й и 4-й типы по классификации Borrmann) — 5 см. По рекомендациям американского общества NCCN [10], отступ от края резекции до опухоли должен составлять не менее 4 см. Европейское общество онкологов ESMO рекомендует соблюдение отступа по классификации Borrmann при опухолях T1b—T3 1-го и 2-го типов в размере 5 см, а для 3-го и 4-го типов — 8 см [11].

В случае распространения опухоли желудка на пищевод соблюдение определенного отступа от макроскопически определяемого края опухоли необязательно, достаточно выполнения R0-резекции, подтвержденной срочным интраоперационным гистологическим исследованием краев резекции [9]. Однако исследование S. Mine и соавт. [12] продемонстрировало, что соблюдение отступа более 2 см является независимым прогностическим фактором, влияющим на пятилетнюю выживаемость (p=0,008).

При распространении опухоли желудка на луковицу ДПК операция дополняется ее резекцией. Как и в случае резекции пищевода, соблюдение определенного отступа от макроскопически определяемого края опухоли не требуется, выполнение R0-резекции подтверждает срочное интраоперационное гистологическое исследование [9,13]. Стоит обратить внимание на исследование Y. Kakeji и соавт. [14], по результатам которого у больных МРРЖ с распространением на ДПК протяженность инвазии в стенку кишки в 76% случаев была ограничена в пределах 2 см от пилоруса и в 81% — 3 см. Основываясь на полученных данных, авторы рекомендуют выполнять резекцию не менее 3 см ДПК.

Выполнение лимфаденэктомии в объеме D2 на сегодня рассматривается как рекомендованный стандарт в мировой хирургии МРРЖ. Многочисленные исследования (MRC trial, Dutch trial, IGCSG trial, Taiwan trial) подтвердили онкологическую целесообразность и хирургическую безопасность такого выбора [10, 11, 15—20]. По данным разных авторов [10, 11, 16—20], выполнение D2-лимфаденэктомии в сравнении с D1 приводит к увеличению пятилетней безрецидивной выживаемости в 8,2—22,1% случаев. При этом лимфаденэктомия в объеме D3 не показала преимуществ с учетом ближайших и отдаленных результатов [21].

Согласно последним японским рекомендациям [15, 22], D2-лимфаденэктомия при дистальной резекции желудка подразумевает удаление лимфатических узлов групп 1, 3, 4d, 4sb, 5, 6, 7, 8a, 9, 11p и 12a, а при гастрэктомии — 1—7, 8a, 9, 10, 11p, 11d и 12a.

Объем лимфаденэктомии может быть расширен (D2+), что зависит от локализации и распространенности опухолевого процесса [15]. Следует остановиться более подробно на показаниях к выполнению расширенного объема лимфаденэктомии.

Сегодня удаление лимфатических узлов группы 10 не входит в стандарт D2. Однако, согласно анализу 4 проспективных исследований, лимфаденэктомия (D2+10), дополненная группой 10, позволяет улучшить отдаленную выживаемость у больных с опухолью верхней трети желудка размером более 5 см и наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах или при опухолях меньшего размера при прорастании серозной оболочки по большой кривизне [23, 24].

По данным исследования Y. Liang и соавт. [25], при опухолях нижней и средней трети с поражением лимфатических узлов группы 6 резекция желудка, дополненная группой D2+14v, позволяет снизить частоту рецидивов с 63,3 до 45,6% и, в частности, локорегионарных рецидивов с 21,1 до 11,7 %.

Лимфаденэктомия D2, дополненная парааортальной диссекцией (16a2/b1), а также удалением лимфатических узлов группы 13 при дистальном раке желудка с переходом на ДПК, входит в разряд допустимых объемов, но остается в рамках дискуссии [15, 26]. Так, в исследовании японских специалистов в 2020 г. трехлетняя выживаемость в группе больных с подтвержденными метастазами в лимфатических узлах 16a2/b1 равнялась нулю, что больше указывает на диагностическую, чем лечебную ценность такого вмешательства и может рассматриваться в индивидуальных случаях после проведения неоадъювантной химиотерапии [27]. Особенности локализации и анатомических границ лимфатических узлов группы 13 определяют трудность ее изолированного удаления, в связи с чем достоверная оценка роли лимфаденэктомии D2+13 является затруднительной и требует проведения дальнейших клинических исследований [28, 29].

Долгое время оперативное лечение рака желудка сопровождалось полным удалением большого сальника. Однако по данным исследований OMEGA TRIAL, удаление большого сальника не улучшило пятилетнюю выживаемость у больных с МРРЖ при отсутствии выхода опухоли за пределы серозной оболочки [30]. Исследования [31—33], опубликованные в 2020—2021 гг., показали сопоставимые онкологические результаты частичной и тотальной оментэктомии при прорастании опухолью серозной оболочки. Так, в исследовании W. Seo и соавт. [31] пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе частичной оментэктомии составила 73,8% против 66,1% в группе тотальной оментэктомии без статистически значимого различия. Промежуточные результаты клинического исследования JCOG1711, доложенные на 94-м съезде Японской ассоциации по изучению рака желудка, подтверждают отсутствие преимуществ полного удаления большого сальника при опухолях T3—T4, что, вероятно, будет отражено в ближайших рекомендациях.

Бурсэктомия ранее считалась обязательным компонентом радикального лечения рака желудка. Однако по данным исследования JCOG1001 [34], полное удаление сальниковой сумки не улучшает онкологические результаты лечения и повышает частоту послеоперационных осложнений. Так, пятилетняя общая выживаемость составила 76,7% в группе без бурсэктомии и 76,9% в группе с бурсэктомией, при том, что частота панкреатической фистулы в группе удаления сальниковой сумки больше на 3%.

До 2018 г. группа лимфатических узлов 10 входила в объем D2 лимфаденэктомии при выполнении гастрэктомии по поводу МРРЖ. Многие авторы высказывали предположение о необходимости удаления селезенки с целью повышения радикальности операции. Однако исследование JCOG0110 не выявило показаний к рутинной спленэктомии, ее выполнение рекомендовано только при непосредственном распространении опухоли на селезенку или интраоперационной травме [35, 36].

При распространении опухоли желудка на смежные органы (T4b) допустимо выполнение расширенных комбинированных вмешательств вплоть до мультивисцеральных резекций. Однако такие операции относятся к условно-радикальным и результаты нельзя назвать удовлетворительными [37—39]. Цель таких операций — купирование жизнеугрожающих осложнений, улучшение качества жизни, обеспечение возможности проведения системного лечения, определяющего прогноз заболевания у таких больных. Комбинированные вмешательства также могут рассматриваться в индивидуальных случаях после неоадъювантной химиотерапии с положительным ответом. Стоит отметить, что при расширении объема операций частота послеоперационных осложнений увеличивается до 59,4% особенно при резекционных вмешательствах на поджелудочной железе [4, 40—42].

Внедрение минимально инвазивных технологий в хирургию рака желудка начинается с 1991 г., когда впервые S. Kitano и соавт. [43] выполнили лапароскопически-ассистированную дистальную резекцию желудка. Дальнейшее развитие данного направления было связано с крупномасштабными клиническими исследованиями, проведенными в Японии, Корее и Китае, отдаленные результаты которых подтвердили онкологическую безопасность метода у больных раком желудка I стадии при сохранении всех преимуществ, характерных для минимально инвазивных вмешательств [44—46].

Рандомизированные контролируемые исследования III фазы KLASS-02, CLASS-01 и JLSSG0901 подтвердили, что лапароскопическая дистальная резекция желудка с D2-лимфаденэктомией является безопасной для больных МРРЖ при условии выполнения опытными хирургами в медицинских центрах с большим объемом операций [47—49]. Минимально инвазивный подход сопровождался меньшей кровопотерей, ускоренным восстановлением моторики желудочно-кишечного тракта, более коротким пребыванием в больнице и сопоставимыми отдаленными результатами по сравнению с операциями из лапаротомного доступа. Так, по данным KLASS-02, в группе лапароскопии по сравнению с группой открытой хирургии было меньше ранних (15,7 против 23,4% соответственно) и поздних осложнений (4,7 против 9,5% соответственно), а трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 80,3 и 81,3% соответственно [47]. Возможное повышение риска диссеминации опухолевого процесса по брюшной полости на фоне пневмоперитонеума являлось одним из распространенных аргументов в пользу ограничения применения лапароскопических технологий при МРРЖ, поэтому важно отметить, что частота возникновения перитонеального рецидива в группах была также сопоставима [47—49]. Последние результаты рандомизированного контролируемого исследования Z.Li и соавт. [50], в котором сравнивалась безопасность и длительность послеоперационного нахождения в стационаре после лапароскопической дистальной резекции и открытой дистальной резекции желудка у пациентов с опухолями cT2-4aN+M0, получавших неоадъювантную химиотерапию, показали, что лапароскопический подход сопровождался меньшей частотой послеоперационных осложнений (20 против 46%), а также лучшей переносимостью адъювантной химиотерапии по сравнению с операцией из лапаротомного доступа. Таким образом, на сегодняшний день лапароскопическая дистальная резекция желудка является безопасным онкологическим вмешательством и потенциальным стандартом лечения при МРРЖ.

Лапароскопическая гастрэктомия у больных МРРЖ была оценена в ряде исследований, проведенных в США, странах Европы и Китае. Результаты K. Kelly и соавт. [51] в 2015 г. продемонстрировали безопасность лапароскопической гастрэктомии для западной популяции пациентов. В исследовании LOGICA [52] авторы пришли к выводу об отсутствии разницы в частоте послеоперационных осложнений, R0-резекций, количестве удаленных лимфатических узлов, в уровне однолетней общей выживаемости и качестве жизни в группах лапаротомных и лапароскопических вмешательств. По данным сравнительного анализа [53] результатов лечения больных раком желудка I—III стадий из США и Китая, первично оперированных в объеме гастрэктомии, 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе минимально инвазивного вмешательства была 54%, а в группе операции из лапаротомного доступа — 50,4%. После проведения анализа на основе сопоставления показателей склонности выживаемость в группах статистически не отличалась. Также отдаленные онкологические результаты были оценены в сравнительном исследовании из Италии 2022 г., включившем 717 пациентов с МРРЖ, 438 из них были сопоставлены методом псевдорандомизации по 219 человек в каждой из групп. Лапароскопическая гастрэктомия показала сопоставимую трехлетнюю безрецидивную выживаемость (62,8 против 58,9%) и более высокий процент перехода к адъювантному противоопухолевому лечению (56,9 против 40,2%) по сравнению с открытым вмешательством [54]. Тем не менее результаты крупномасштабных клинических исследований из Кореи и Китая, направленных на получение данных с более высоким уровнем доказательности (KLASS-06, CLASS-07), еще не получены. Лапароскопическая гастрэктомия становится альтернативой открытому вмешательству при МРРЖ, но все еще требует дальнейшего обоснования.

В последние годы роботизированная хирургия рака желудка получила широкое распространение, несмотря на отсутствие крупных проспективных исследований, подтверждающих ее эффективность. Тем не менее в ретроспективном исследовании, проведенном в Корее, сравнили робот-ассистированные вмешательства (n=421) с открытыми/лапароскопическими операциями (n=1663) и показали, что, несмотря на отсутствие разницы в долгосрочной выживаемости между исследуемыми группами, пациенты из группы робот-ассистированных вмешательств имели более низкий риск интраоперационного кровотечения [55]. В другом рандомизированном исследовании из Китая [56] специалисты сравнили роботизированную дистальную резекцию желудка с лапароскопической у 283 пациентов с опухолями cT1—4a N-любое и продемонстрировали большее число удаленных лимфатических узлов и меньшую частоту осложнений при робот-ассистированных вмешательствах. Ряд систематических обзоров литературы [57, 58] также показал, что за исключением более длительного времени операции и более высокой ее стоимости робот-ассистированные вмешательства у больных раком желудка не уступают лапароскопическим вмешательствам. Кроме того, роботические вмешательства обладают потенциальным преимуществом в большем количестве удаляемых лимфатических узлов и уменьшении интраоперационной кровопотери. В настоящее время преимущества и значение робот-ассистированных вмешательств в хирургии рака желудка все еще нуждаются в дальнейшем изучении особенно в отношении онкологической адекватности. Ожидаются результаты рандомизированного контролируемого исследования из Японии (JCOG1907).

Общая пятилетняя выживаемость больных МРРЖ, перенесших только оперативное лечение, варьирует в пределах 10—60% и напрямую зависит от стадии заболевания [37, 59—63]. Так, пятилетняя выживаемость снижается с 48—60% при pT2 до 10—22% при pT4; с 63—90% в случае отсутствия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов до 25—45% при его наличии [37]. Основными причинами низкой эффективности только хирургического лечения являются, во-первых, уже имеющиеся к моменту выполнения операции микрометастазы или циркулирующие опухолевые клетки, которые клинически не определяются, во-вторых, неполное удаление опухолевых комплексов (R1—2, лимфаденэктомия <D2), в-третьих, имплантационная диссеминация во время операции. Частичным решением этихх проблем являются выявление свободных опухолевых клеток (в брюшной полости, костном мозге, периферической крови), стандартизация хирургической техники, а также внедрение различных вариантов дополнительного противоопухолевого воздействия.

Адъювантная химиотерапия является стандартом лечения больных МРРЖ в восточных странах (Япония, Корея, Китай). Исследования ACTS-GC, JACCRO GC-07, CLASSIC [60, 61, 64] показали, что адъювантная химиотерапия значительно улучшает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению только с хирургическим лечением. Однако важно отметить, что, по данным исследования CLASSIC [60], только 67% больных смогли завершить полный цикл химиотерапевтического лечения. Низкая толерантность к химиотерапии обусловлена сниженным алиментарным статусом после резекционного вмешательства на желудке, а также развитием послеоперационных осложнений. Основное преимущество этого подхода заключается в том, что все больные МРРЖ подвергаются оперативному лечению.

Основываясь на исследованиях MAGIC, FNCLCC/FFCD, FLOT4-AIO [10, 11, 63, 65—67], периоперационная химиотерапия получила широкое распространение в качестве стандарта медицинской помощи при МРРЖ во многих странах Европы и Америки. Такой подход позволяет рассчитывать на уменьшение первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, увеличение не только частоты R0-резекций, но и общей и безрецидивной выживаемости. Переносимость дооперационных курсов химиотерапии выше из-за более сохранного алиментарного статуса больных и отсутствия влияния хирургической травмы на организм. По данным FLOT4-AIO [66], 90% больных в группе FLOT и 91% больных в группе ECF/ECX завершили предоперационную химиотерапию. С другой стороны, при таком подходе не все больные получают оперативное лечение, что обусловлено развитием осложнений неоадъювантной химиотерапии, а также генерализацией опухолевого процесса при ее неэффективности. Например, 3—6% больных в исследованиях MAGIC и FLOT4-AIO [65,66] не были оперированы. По данным вышеупомянутых исследований и ряда метаанализов влияние неоадъювантной химиотерапии на частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений не выявлено [68, 69].

Результаты исследований по проведению профилактической гипертермической внутрибрюшной химиотерапии достаточно противоречивые. В более ранних работах [70—73] отмечено улучшение отдаленных результатов лечения МРРЖ благодаря применению данной методики, однако все они проводились до появления современных схем периоперационной и адъювантной химиотерапии. Актуальное рандомизированное исследование из Китая [74], завершенное в 2021 г., не смогло продемонстрировать преимущества проведения профилактической гипертермической внутрибрюшной химиотерапии после радикальной операции по поводу рака желудка. Так, трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе внутрибрюшной химиотерапии составила 84,8 против 88,2% в группе только хирургического лечения. С учетом разнородности условий и результатов исследований, технической сложности проведения гипертермической внутрибрюшной химиотерапии, совершенствования режимов системной химиотерапии в настоящий момент внутрибрюшная химиоперфузия не может считаться стандартным методом лечения МРРЖ.

Анализ отдаленных результатов исследования INT-0116 показал, что преимущества химиолучевой терапии отмечены только у пациентов, которым не была проведена полноценная лимфаденэктомия (<D2) [75, 76]. Исследование ARTIST [77] также не смогло показать преимуществ от проведения послеоперационной лучевой терапии у пациентов после гастрэктомии с D2-лимфаденэктомией. Химиолучевая терапия приводит к улучшению результатов в случае проведения нерадикального хирургического лечения и рекомендована NCCN у пациентов после R1-, R2-резекции [10].

Возможности лечения больных раком желудка продолжают расширяться благодаря развитию современных методов диагностики, минимально инвазивных технологий в хирургии и появлению новых схем лекарственного и лучевого лечения, вместе с тем меняются роль и значение каждого метода в рамках мультидисциплинарного подхода. Обоснованный результатами современных многоцентровых исследований выбор характера и объема хирургического вмешательства позволяет уменьшить число послеоперационных осложнений, повысить его радикальность, а также способствует улучшению отдаленных онкологических и функциональных результатов. Несмотря на накопленный мировой опыт комбинированного лечения больных МРРЖ, проблема требует дальнейшего изучения и качественных проспективных рандомизированных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.