STAS — четвертый механизм инвазии злокачественных опухолей легкого. Влияние на результаты лечения

По данным GLOBOCAN, в 2022 г. во всем мире было выявлено 20 млн новых случаев злокачественных заболеваний [1], из них 2,5 млн (12,4%) случаев — это рак легкого, смертность от которого составила 1,8 млн человек за тот же период времени.

В 2023 г. в Российской Федерации зарегистрировано 674 587 новых случаев злокачественных новообразований, среди которых 58 905 (8,7%) был рак легкого [2].

Одной из основных проблем неутешительного прогноза лечения больных раком легкого является поздняя диагностика заболевания. При первичном обращении за медицинской помощью более 70% больных имеют местно-распространенную и генерализованную форму болезни [3, 4].

Средний показатель выявления рака легкого IV стадии в России составляет 40,8%, превышая в ряде регионов отметку в 61% [5].

Легкие являются органом, в котором наиболее часто появляются гематогенные метастазы [6]. Так, например, при одной из самых распространенных форм рака — аденокарциноме толстой кишки, в случае генерализации заболевания количество метастазов в легких уступает лишь таковому в печени [7].

Таким образом, складывается общая картина большого количества и множества форм злокачественных опухолей легкого в структуре онкологических заболеваний. При этом существует еще много нерешенных вопросов, таких как минимально допустимый не только сублобарный объем хирургического лечения (актуально лишь для ранних форм рака легкого), но и отступ от метастатической опухоли при ее удалении.

До недавнего времени было известно о трех механизмах распространения карцином легкого, присущих иным злокачественным опухолям, — это инвазивный рост, лимфогенное распространение и гематогенная диссеминация. В последние два десятилетия в литературе стали появляться данные [8, 9] о «новом» пути инвазии злокачественного процесса в легочной паренхиме. Работы этих и других исследователей легли в основу изучения механизма, который лишь в 2015 г. получил официальное подтверждение ВОЗ и был описан в классификации опухолей как 4-й тип инвазии рака легкого [10].

Этот путь метастазирования в англоязычной литературе получил аббревиатуру STAS — spread through air spaces (распространение по воздушным пространствам) и был предложен группой исследователей, чья работа [11] по изучению влияния STAS-феномена на прогноз при раке легкого стала ключевой в решении ВОЗ официально признать этот механизм инвазии. На основании результатов лечения 411 больных, которым при раннем раке легкого T1N0 (аденокарцинома до 2 см в наибольшем измерении) были выполнены хирургические вмешательства, авторы сделали следующие выводы: STAS-положительных опухолей было 38%; в группе сублобарных резекций (n=120) риск любого рецидива статистически значимо был существенно выше у пациентов со STAS- положительным статусом опухоли, чем со STAS-отрицательным. При этом пятилетняя частота рецидивов составила 10,9 против 42,6% соответственно. В группе лобэктомий (n=291) наличие STAS не было связано с увеличением рецидива болезни.

Феномен STAS представляет собой выходящие за край опухоли в воздушные пространства окружающей паренхимы легкого микропапиллярные скопления, сплошные гнезда или одиночные клетки опухоли [11].

Негативное влияние STAS на прогноз течения рака легкого, в том числе после хирургического лечения, подтверждается многими исследователями [12]. Эти авторы проанализировали истории болезни 130 больных, оперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого IB-стадии. При STAS-положительном статусе опухоли показатели пятилетней общей выживаемости и безрецидивной выживаемости были значительно ниже, чем при STAS- отрицательном статусе: 66,5 против 90,4% и 59,5 против 89,7% соответственно.

STAS-феномен обусловливает значительное увеличение частоты рецидивов у пациентов с небольшими аденокарциномами легкого I стадии, которым выполнены экономные резекции [13]. Данные статистически значимо подтверждены при ретроспективном анализе 734 оперированных больных. Среди них 258 экономных резекций (клиновидная резекция или сегментэктомия) и 476 лобэктомий. Пятилетняя частота рецидивов при резекциях легкого составила 21,1%, а при лобэктомии 15,1%. При сублобарных резекциях при раннем раке легкого в случае STAS-положительной аденокарциномы частота локорегионарных рецидивов в течение первых 5 лет после операции возрастала с 12,4 до 34,2% с увеличением микропапиллярного компонента STAS. Этот результат был получен с учетом поправки на рецидив, обусловленный лимфоваскулярной инвазией. При этом в группе лобэктомий корреляции STAS с рецидивами болезни не наблюдалось.

При анализе состояния 569 пациентов с аденокарциномой легкого I–IV стадий авторы выявили, что у половины больных имеется STAS. Если скопления опухолевых клеток (минимум 5) наблюдались не более чем в 3 альвеолярных пространствах от основного очага, то это классифицировалось как очаговый STAS, при поражении большего количества альвеолярных пространств — как диффузный STAS. Статистически значимо частота встречаемости STAS увеличивалась с возрастанием стадии опухолевого процесса, а также при поражении регионарных лимфатических узлов. При этом при наличии STAS отмечалась более низкая частота мутаций EGFR и более высокая частота мутаций BRAF, что в совокупности с вышеперечисленными факторами определяло значительное снижение общей и безрецидивной выживаемости [14].

Низкая дифференцировка опухоли и отсутствие лепидного типа роста связаны с большей частотой встречаемости STAS, превышающей в этом случае 70%. Медиана безрецидивной выживаемости в общей группе при анализе 73 оперированных по поводу аденокарциномы легкого больных составила 48 мес. У STAS-положительных пациентов отмечался более короткий безрецидивный период — 39 мес. При этом если отсевы наблюдались на расстоянии 1,5 мм и более от первичной опухоли, медиана выживаемости была самой низкой — 37,6 мес. У больных с положительным статусом STAS риск рецидива был в 2,8 раза выше по сравнению со STAS-отрицательными пациентами [15].

STAS-феномен определяет более агрессивный характер опухолевого процесса и является фактором, ухудшающим прогноз заболевания и результаты лечения. STAS не наблюдается в неинвазивных/малоинвазивных опухолях легких, таких как аденокарцинома in situ (AIS) и минимально инвазивная аденокарцинома (MIA), и может рассматриваться как критерий, диктующий необходимость выполнения радикальной лобэктомии, а не сублобарной резекции легкого (клиновидная или анатомическая резекция) [16].

К настоящему моменту мировая наука имеет скудное представление о внутреннем механизме инвазии STAS. Не разработан алгоритм лечения больных, которым по поводу STAS-позитивного рака легкого была выполнена сублобарная резекция, неясно, показана ли этим пациентам повторная операция с расширением объема резекции или адъювантная терапия [17].

Наблюдения показывают, что STAS встречается не только при аденокарциноме легкого, но и при других первичных злокачественных процессах: плоскоклеточном [18] и мелкоклеточном раке [19], нейроэндокринных опухолях [20].

В трети случаев мелкоклеточного рака опухоль оказывается STAS- положительной, что в сочетании с сублобарной резекцией достоверно определяет худший прогноз в отношении рецидива болезни [21].

Следует уделить особое внимание наименее агрессивным формам аденокарциномы легкого, таким как аденокарцинома in situ и минимально инвазивная аденокарцинома, хирургическое лечение которых дает лучшие результаты, в том числе в редуцированном объеме. При этом учет феномена STAS представляется критически актуальным. Среди сублобарных вмешательств демонстрируются преимущества анатомической сегментэктомии по сравнению с клиновидной резекцией в плане лучшего контроля хирургического края и безрецидивного периода [22]. Вероятно, это обусловлено тем, что именно при выполнении анатомической сегментэктомии удаляется весь участок легочной паренхимы, включающий не только основную опухоль, но и «опухолевое поле», одним из компонентов которого являются STAS-отсевы.

Под термином опухолевое поле необходимо понимать область паренхимы различной формы, внутри которой располагается визуально зримая опухоль, микроскопические элементы канцерогенной инвазии и сателлиты, которые могут быть обнаружены на значительном удалении от нее. Таким образом, «чистый» (свободный от опухоли) край резекции свидетельствует о том, что опухолевых клеток нет по линии рассечения паренхимы и что не всегда есть гарантия полной элиминации злокачественных клеток в сохраненной после резекции части анатомической области.

Разумеется, что чем ближе такая опухоль к плащевой поверхности легкого, тем меньше размеры «опухолевой сферы», что в совокупности с иными характеристиками (например, низкая частота встречаемости STAS при периферической локализации очага) определяет лучшие результаты хирургического лечения периферических опухолей даже в объеме клиновидной резекции.

Неясным остается вопрос, почему анатомическая резекция превосходит клиновидную по результатам безрецидивного периода после выполненной операции? Возможно, из-за большего объема удаляемой паренхимы (выше вероятность удаления всей «опухолевой сферы»), из-за более скрупулезного подхода к операции со стороны хирурга (технически более сложная анатомическая резекция настраивает хирурга на необходимое расширение хирургического объема), а может из-за сравнительно малой морфологической агрессивности опухолевых клеток злокачественная инфильтрация не преодолевает условно обособленные сегменты доли.

Феномен STAS нашел свое отражение в современной классификации опухолей легких Всемирной организации здравоохранения [23].

К AIS относятся опухоли со следующими диагностическими критериями:

— размер опухоли не превышает 3 см;

— единичный опухолевый узел;

— лепидный тип роста без инфильтративного компонента;

— отсутствует лимфососудистая инфильтрация и инвазия плевры;

— нет признаков инвазивной аденокарциномы (ацинарной, папиллярной, микропапиллярной, солидной, коллоидной, фетальной, инвазивной муцинозной);

— STAS отсутствует;

— тип клеток преимущественно немуцинозный;

— ядерная атипия отсутствует или незначима.

К MIA относятся опухоли со следующими диагностическими критериями:

— размер опухоли не превышает 3 см;

— единичный опухолевый узел;

— преимущественно лепидный рост;

— инвазивный компонент не более 5 мм в любом из очагов;

— STAS отсутствует;

— инвазивный компонент включает любой гистологический подтип (кроме лепидной картины); опухолевые клетки, инфильтрирующие миофибробластическую строму.

Диагноз MIA исключается, если:

— имеется лимфососудистая инвазия;

— поражена плевра;

— положительный STAS;

— имеется некроз опухоли.

Под термином лепидная (lepidic) аденокарцинома в гистологической классификации подразумеваются опухолевые клетки, пролиферирующие вдоль поверхности интактных альвеолярных стенок без инфильтративного роста в паренхиму легкого и без лимфососудистой инвазии [24].

До принятия в классификации ВОЗ 2015 г. этого нового термина, аналогичное описание результатов КТ опухоли на основании данных морфологического исследования трактовали как «бронхоальвеолярный рак».

Если при AIS инвазивный компонент отсутствует, а при MIA не превышает 5 мм, то инвазивные аденокарциномы (IAC) характеризуются более глубокой и грубой инвазией. По сути, это фазы развития паттерна инвазии в эволюции аденокарциномы легкого. При этом если при AIS и MIA экспрессия PD-L1 не наблюдается, то при инвазивной аденокарциноме лиганд запрограммированной клеточной гибели уже определяется и коррелирует с инвазивностью и неблагоприятным прогнозом IAC [25].

Окончательный морфологический диагноз разновидностей аденокарциномы легкого возможен только на основании детального гистологического и обязательного иммуногистохимического исследований операционного материала и только после полного хирургического удаления опухоли.

Выявить ранние формы рака легкого и дифференцировать их между собой (в том числе малоинвазивные/неинвазивные типы аденокарциномы) можно на основании данных КТ и ПЭТ-КТ. В настоящее время анализ полученных изображений успешно реализуется с использованием искусственного интеллекта [26—29].

В 1984 г. рентгенологами международного общества торакальной радиологии (The Fleischner Society) введен термин ground glass opacity (GGO) — так называемый симптом «матового стекла» [30].

Истинные опухоли легкого на КТ-изображении представлены солидным узлом, замещающим нормальную паренхиму, в то время как «матовое стекло» является областью «уплотнения»/«затемнения» легочной ткани без нарушения ее архитектоники. Так как «матовое стекло» — это область более низкой плотности, чем солидный очаг, то наблюдаемая опухоль классифицируется как субсолидный очаг.

Таким образом, вырисовываются определенная градация плотности легочной паренхимы в зависимости от морфологической характеристики опухоли от собственно «матового стекла» до солидного очага, а также промежуточные формы в виде различного сочетания плотного участка с «матовым» фоном, на котором он заметен. Из отношения плотного участка к зоне «матового стекла» складывается важнейший прогностический КТ-параметр — коэффициент консолидации опухоли (consolidation tumor ratio — CTR). Чем выше это отношение, т.е. чем больше площади матового фона занято солидным компонентом, тем вероятнее злокачественная природа наблюдаемого очага [31].

Субсолидный (частично солидный) характер очагов, наблюдаемых при КТ-исследовании, гистологически соответствует менее агрессивным формам аденокарциномы легкого (AIS и MIA) со значимо лучшим прогнозом лечения. Так, при анализе лечения 125 оперированных больных с неинвазивными и минимально инвазивными формами аденокарциномы авторы [32] сделали вывод, что хирургическое лечение даже в объеме клиновидной резекции (выполнена в 79% всех операций) обусловливает безрецидивный период в течение 10 лет и более, а десятилетняя выживаемость при AIS и MIA достигает 98,1 и 97,2% соответственно.

Если на КТ виден «чистый» узелок по типу «матового стекла», это будет свидетельствовать в пользу AIS или, возможно, MIA и менее вероятно — лепидной аденокарциномы. Если же опухолевый узел имеет твердый компонент размером более 5 мм на фоне «матового стекла», то это может указывать на наличие лепидной аденокарциномы [33—35].

Опухоли указанных категорий имеют лучшие результаты хирургического лечения [36, 37], в том числе и в сублобарном варианте [38, 39].

Золотым стандартом лечения рака легкого является радикальная лобэктомия, что было доказано в американском исследовании CALGB104503/Alliance 1995 г. [40].

Мировая медицинская практика в весьма ограниченных случаях при раннем периферическом немелкоклеточном раке легкого T1N0 и при размерах опухолевого узла до 2 см демонстрирует аналогичную безрецидивную выживаемость больных, оперированных в объеме сублобарной резекции в сравнении с лицами, перенесшими радикальную лобэктомию [41]. Однако еще раз следует подчеркнуть, что сравнимый результат сублобарной и долевой резекции может наблюдаться лишь у очень узкой категории больных.

При этом малоизученный механизм инвазии STAS, наблюдающийся в 36% случаев [42], даже у этой категории больных обусловливает большую частоту локальных рецидивов в оставленных сегментах доли легкого [43].

Снижение местного рецидива после сублобарной резекции раннего рака легкого возможно за счет увеличения отступа от края опухоли минимум на 2 см. В таком случае статус STAS не коррелирует с развитием местного рецидива опухоли [11].

Торакоскопические лобэктомии при немелкоклеточном раке легкого I стадии демонстрируют сопоставимую с открытой лобэктомией радикальность по показателям общей и безрецидивной выживаемости [44].

STAS характерен не только для первичного рака легкого, он наблюдается и при метастатических опухолях. При метастазах колоректального рака в легких STAS выявляется тем чаще, чем более центральнее расположена опухоль: частота достигает 100% при центральной локализации, 17% при периферической [45]. Авторы отметили, что после удаления метастазов STAS-отрицательных опухолей местных рецидивов не возникало, в то время как при резекции STAS-положительных опухолей локорегионарный рецидив диагностировался в 1/3 случаев и был статистически значимо связан прямой зависимостью с количеством пораженных альвеол.

Несмотря на успехи современной диагностики, прежде всего компьютерной томографии, количество местно-распространенных и генерализованных форм рака легкого к моменту первичного обращения больных за медицинской помощью достигает 70%.

В хирургическом лечении рака легкого с середины прошлого века доминирует радикальная лобэктомия, демонстрирующая максимальную эффективность в плане общей и безрецидивной выживаемости. Ее эффективность по сравнению с операциями меньшего объема была доказана в мультицентровом исследования III фазы CALGB104503/Alliance почти полвека спустя.

В последние годы заметно возрождение интереса торакальных хирургов к сублобарным резекциям, подкрепленного демонстрацией аналогичной эффективности редуцированных вмешательств в сравнении с радикальной лобэктомией — золотым стандартом в хирургии рака легкого.

Одним из перспективных направлений в снижении рецидивов первичных и метастатических опухолей легкого после хирургического лечения представляется изучение феномена STAS, что позволит расширить знания об «опухолевом поле», окружающем злокачественную опухоль.

Несомненно, детальное изучение всех особенностей канцерогенеза особенно с учетом границ «опухолевого поля» позволит оптимизировать принципы хирургического лечения рака легкого.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.