Особенности клинического течения биологических подтипов плоскоклеточного орофарингеального рака

Рак ротоглоткиостается относительно редкой патологией, тем не менее показатели заболеваемостив мире неуклонно увеличиваются. Так, в 2020 г. в мире было выявлено около 100 тыс. новых случаев орофарингеального рака, что позволяет данную нозологическую форму с уверенностью отнести к орфанным заболеваниям. По данным статистики, рак ротоглотки занимает 25-е место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями и 4-е место среди всех опухолей головы и шеи. Большая доля больных (более 80%) на момент первичного обращения к врачу имеют местно-распространенный процесс [1—3]. Данный факт обязывает врача применять наиболее интенсивные лечебные подходы, которые в большинстве случаев включают двух- и трехкомпонентные этапы лечения, такие как индукционная полихимиотерапия, одновременная химиолучевая терапия и хирургическое вмешательство [4—6].

В конце XX века была установлена ключевая роль папилломавирусной инфекции в развитии плоскоклеточного рака ротоглотки. Известно около 120 генотипов ВПЧ, при этом подавляющее большинство случаев(83%) заболевания ВПЧ-положительным раком ротоглотки приходится на 16-й тип [7, 8].

По данным зарубежных авторов [9, 10], показатели выживаемости пациентов с ВПЧ-позитивным раком ротоглотки двукратно выше по сравнению с лицами при ВПЧ-отрицательном статусе опухоли. Такое утверждение сформировалось на основании нескольких исследований, в их числе работа D.R. Lester и соавт. [11], опубликованная в журнале Head and Neck Pathology. В анализ было включено 390 пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки. ВПЧ-положительный статус был установлен у 342 больных, а ВПЧ-негативный — у 42. В группе с положительным ВПЧ- статусом были лучшие показатели общей выживаемости (ОВ), которые к пяти годам составили 81% по сравнению с 48% в группе с p16-негативными новообразованиями. Аналогичная тенденция прослеживалась и в показателях пятилетней безрецидивной выживаемости (БРВ), которая достигла 76 и 46% в группах соответственно.

В работе Linda X. Yin и соавт.[12] были проанализированы не только ОВ и БРВ, но и влияние отдельных факторов (пол, стаж курения и раса) на прогноз течения заболевания пациентов с ВПЧ-положительным плоскоклеточным раком ротоглотки. В анализ были включены сведения о 239 пациентах с плоскоклеточным раком орофарингеальной области (ОФО), 134 (56,1%) из которых имели положительный статус ВПЧ, а 105 (43,9%) — отрицательный. При подгрупповом анализе пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки было отмечено значительное отличие в показателях пятилетней ОВ для мужчин и женщин, которые составили 74,8 и 87% соответственно.

Для пациентов с ВПЧ-отрицательным статусом опухоли отличий в трехлетней ОВ в зависимости от пола не отмечалось. Однако при дальнейшем наблюдении показано, что пятилетняя ОВ у мужчин составляет 33,9%, а среди женщин — 56,1%. После 5 лет наблюдения остались живы 27 пациентов (из 105) с ВПЧ-негативным плоскоклеточным раком ротоглотки. Таким образом, пол также может быть важным прогностическим фактором течения заболевания, а возможно, и ответом на терапию.

В представленной работе авторам не удалось выявить отличий в показателях выживаемости в зависимости от расы независимо от статуса ВПЧ. Напротив, была отмечена роль стажа курения как неблагоприятного фактора прогноза, хотя полученные результаты и не достигли порога статистической достоверности [12].

На сегодняшний день не остается сомнений в том, что ВПЧ-положительный и ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки стоит рассматривать как две разные подгруппы одного заболевания, которые имеют характерные отличительные особенности в прогнозе онкологического процесса. Эти различия нашли свое отражение в 8-й версии Международной классификации злокачественных опухолей TNM, где впервые было введено раздельное стадирование для этих подгрупп рака ротоглотки [13—15].

В настоящее время в мировом онкологическом сообществе активно обсуждается вопрос о возможности деэскалации объема лечения для больных группы благоприятного прогноза. На сегодняшний день нам доступны результаты нескольких крупных зарубежных исследований, продемонстрировавших такую возможность при проведении химиолучевой терапии (ХЛТ). Редукция дозы лучевой терапии, а в некоторых работах также и отказ от радиомодификации не привели к ухудшению онкологических результатов, обеспечив при этом лучшую переносимость лечения и сохранение качества жизни [16—18]. Однако до сих пор изучаемые варианты уменьшения объема противоопухолевого лечения остаются предметом клинических протоколов. Возможно, дальнейшее накопление клинического опыта со значительными сроками наблюдения за пациентами в будущем позволят индивидуализировать лечебную тактику.

Для анализа различий в биологии опухолевого процесса нашими коллегами в первую очередь были проанализированы характеристики обследуемых больных. Так, для пациентов с отрицательным статусом ВПЧ был характерен длительный стаж курения и употребления алкоголя, в то время как пациенты с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки были более молодого возраста и достоверной связи возникновения опухоли с вредными привычками у них не отмечено. Как известно, для ВПЧ-позитивных опухолей характерны раннее массивное лимфогенное метастазирование при относительно небольшом размере первичного очага, а также высокая чувствительность к лекарственной и лучевой терапии. Для опухолей с p16-отрицательным статусом наблюдается противоположная клиническая картина. Для таких новообразований характерен большой размер первичного очага без прямой корреляции с объемом регионарного метастазирования. Такой биологический тип рака ротоглотки имеет существенно меньшую чувствительность к лучевой и лекарственной терапии [9, 19, 20].

Одной из работ, подтверждающих вышеуказанный факт, является ретроспективное исследование R.Dok и соавт. [21], опубликованное в 2017 г., в котором были проанализированы биологические особенности опухолевого роста у 241 пациента с плоскоклеточным раком головы и шеи, получивших ХЛТ. Было отмечено, что 45% пациентов (26 из 58; p=0,025) с ВПЧ-позитивным статусом опухоли имели размер первичного очага, соответствовавшего T1−T2, а доля больных с ВПЧ-негативной опухолью и с аналогичным размером первичного очага составила только 29% (51 из 175; p=0,025). Более того, у пациентов с p16-положительными новообразованиями чаще отмечалось поражение лимфатических узлов − 72% (42 из 58; p=0,014), в то время как при p16-негативных раках этот показатель оказался 54% (95 из 175). В работе была предпринята попытка исследовать молекулярный механизм, стоящий за биологическими различиями двух подгрупп рака головы и шеи. Давно известно, что ведущая роль в метастазировании опухолей отведена ангио- и лимфогенезу. Исследователями была продемонстрирована отрицательная корреляционная связь между ВПЧ/p16 и эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGFA). ВПЧ-положительные опухоли характеризовались более низкой экспрессией VEGFA: у 54% (28 из 51) пациентов отсутствовала или была низкая экспрессия по сравнению с 32% (53 из 161) в ВПЧ-отрицательной группе. Также авторами проведена оценка роли интегринов (альфа-4, бета-1), которые считаются ключевыми регуляторами лимфогенеза в развитии опухолевого процесса. В более ранних работах было продемонстрировано, что р16 способствует образованию лимфатических сосудов посредством усиления регуляции интегринов. При анализе с использованием биологической модели был выявлен более высокий процент интегрина альфа-4 и бета-1 в опухолевой ткани с ВПЧ-положительным статусом в сравнении с ВПЧ-негативным. В заключении авторы демонстрируют двойную роль p16 в процессе метастазирования плоскоклеточного рака головы и шеи. С одной стороны, p16 снижает сосудистую инвазию и рост опухолевых клеток, ингибируя ангиогенез, а с другой — способствует регионарному метастазированию путем усиления лимфогенеза.

Кроме этого отмечено, что фактором, который оказывает значимое влияние на эффективность противоопухолевого лечения и, как следствие, на показатели выживаемости, является курение. На сегодняшний день нам доступны результаты нескольких исследований, в которых продемонстрировано негативное влияние курения на показатели выживаемости больных орофарингеальным раком [22]. Одна из первых публикаций на эту тему была представлена J.H. Maxwell и соавт., в 2010 г. в журнале ClinicalCancerResearch[23]. В работу было включено 124 пациента с плоскоклеточным раком ротоглотки. Треть из них (41 человек) получала комбинированное лечение в виде индукционной химиотерапии (ИХТ) по схеме PF (цисплатин+5-фторурацил) с последующей рандомизацией по варианту локального лечения: ХЛТ в СОД 70Гр на фоне радиомодификации цисплатином либо операция (в рамках исследования II фазы UMCC-9921). Оставшимся двум третям пациентов (83 человека) проводилась ХЛТ в СОД 70Гр на фоне радиомодификации доцетакселом и карбоплатином (в рамках исследования UMCC-0221). У 102 (82%) больных был определен методом ПЦР. При последующем наблюдении исследователями установлено, что риск развития рецидива заболевания в 3,5 раза выше у пациентов с ВПЧ-отрицательным статусом опухоли независимо от варианта проведенного лечения. Дальнейший анализ касался влияния курения на течение заболевания у больных при наличии папилломавирусной инфекции. Большинство пациентов (67,6%) из группы ВПЧ-положительного рака ротоглотки имели в анамнезе длительный стаж курения, причем 23 (22,6%) пациента являлись курильщиками на момент включения в исследование. У курильщиков риск рецидива статистически достоверно (p=0,038) был в 5 раз выше по сравнению с пациентами, никогда не употреблявшими табак. Рецидив заболевания среди ВПЧ-позитивных пациентов реже всего развивался у никогда не куривших больных (6,1%). Чаще с возвратом болезни сталкивались бывшие курильщики (19,6%), и самый высокий риск рецидива отмечался среди продолжавших курить участников исследования (34,8%). В заключение авторами сделан вывод, что курение является важнейшим отрицательным прогностическим фактором для больных плоскоклеточным ВПЧ-ассоциированным орофарингеальным раком.

В исследовании C.P.Liskamp и соавт. [24], опубликованном в 2016 г., были проанализированы результаты лечения 142 пациентов с раком ротоглотки, 82 (57,7%)из которых имели положительный статус ВПЧ. Большей части больных (78%) проводилась самостоятельная лучевая терапия в СОД 68 Гр на область первичной опухоли и 50,3 Гр на область регионарных лимфатических узлов. Остальным пациентам была выполнена операция либо проведено комбинированное консервативное лечение в объеме ИХТ с последующей лучевой терапией. Ожидаемо больные с положительным статусом ВПЧ имели лучшие показатели выживаемости в сравнении с лицами с ВПЧ-отрицательной опухолью. Так, трехлетняя ОВ в группе ВПЧ-позитивных пациентов составила 79%, в то время как для группы ВПЧ-негативных — 63%, а трехлетняя ВБП — 73 и 56% соответственно.

Авторами был проведен анализ, направленный на выявление факторов, влияющих на онкологические результаты. Для лечения больных ВПЧ-негативным раком ротоглотки единственным достоверно подтвержденным отрицательным прогностическим фактором оказался размер пораженных лимфатических узлов. Для больных с ВПЧ-положительным плоскоклеточным раком ОФО курение и тяжесть сопутствующей патологии были выделены в качестве важнейших факторов прогноза ОВ. В то же время курение оказалось главной причиной ухудшения результатов локорегионарного контроля заболевания. Пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком ротоглотки были дополнительно разделены на 2 подгруппы в зависимости от стажа курения: 1-я подгруппа − больные, которые курили в прошлом либо никогда не курили, и 2-я подгруппа − больные, которые имели длительный стаж курения в анамнезе. Абсолютная разница в показателях ОВ и ВБП между 1-й и 2-й подгруппами составила 18,3 и 18,6% соответственно. Лучшие показатели выживаемости ожидаемо наблюдались у больных 1-й подгруппы. В заключение авторы подчеркивают ведущую роль курения в качестве фактора неблагоприятного прогноза у пациентов с ВПЧ-положительным раком ротоглотки.

В другом крупном американском ретроспективном исследовании B. M.Lin и соавт. [25]из госпиталя Джонса Хопкинса были проанализированы результаты лечения и последующего наблюдения за 170 пациентами с плоскоклеточным раком ОФО, 157 (90%) из которых имели положительный статус ВПЧ в опухоли, подтвержденный методом ИГХ или гибридизацией in situ. Практически половине больных (49%) было проведено хирургическое лечение с последующей послеоперационной лучевой терапией, остальным 51% проводилась ХЛТ. Показатель ОВ к 3 и 5 годам определялся на уровне 93 и 89% соответственно, а трех- и пятилетняя ВБП составила 89 и 86% соответственно. При многофакторном анализе авторы приведенного исследования выделяют неблагоприятные критерии онкологического прогноза, такие как курение, употребление алкоголя, размер первичного очага, возраст пациента и число половых партнеров, которые оказались значимыми независимо от метода лечения. В то же время различий в онкологических результатах в зависимости от пола отмечено не было.

В настоящей работе мы проанализировали основные особенности клинического течения двух разных подтипов рака ротоглотки, которые, возможно, в дальнейшем позволят индивидуализировать лечебную тактику. На сегодняшний день при ВПЧ-ассоциации орофарингеального рака нет сомнений в высокой эффективности консервативных методов противоопухолевого лечения, позволяющих излечить большинство пациентов без оперативного вмешательства. Учитывая результаты представленных исследований, по-нашему мнению, портрет пациента, для которого наиболее актуален вопрос деэскалации объема лечения, должен включать в первую очередь положительный статус ВПЧ в опухоли, отсутствие вредных привычек в анамнезе, а также, возможно, женский пол и молодой возраст. Однако для подтверждения этой гипотезы все же необходимы крупные, рандомизированные, проспективные исследования с длительным сроком наблюдения. В то же время требуются разработка и внедрение новых подходов к лечению больных ВПЧ-негативным раком ротоглотки ввиду меньшей эффективности консервативного лечения. Особое внимание следует уделить сравнительному анализу различных тактик лечения не только с точки зрения онкологических результатов, но и с учетом сохранения качества жизни больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.