Рак поджелудочной железы (РПЖ) остается одной из наиболее сложных для диагностики и лечения нозологических форм опухолей [1]. Локализованный РПЖ выявляют лишь у 15—25% пациентов, при этом даже в случае радикального оперативного вмешательства 5-летняя общая выживаемость больных не превышает 29,3%. При местно-распространенном процессе данный показатель достигает 10%. Генерализованная форма опухоли на момент выявления диагностируется более чем у половины пациентов, при этом отмечаются минимальные показатели 5-летней общей выживаемости — 2,6% [2—4].

В случае первичного выявления местно-распространенного или генерализованного РПЖ, а также при ослабленном функциональном статусе, выраженной множественной сопутствующей патологии, высоком анестезиологическом риске основная роль в лечении данной категории больных отводится паллиативным методам: противоопухолевой лекарственной терапии, лучевой или химиолучевой терапии, локальным методам абляции.

С целью повышения эффективности системной противоопухолевой лекарственной терапии у больных РПЖ предложено дополнительное проведение высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (high intensity focused ultrasound therapy, HIFU-терапии) — неинвазивного метода локального воздействия, основные биологические эффекты которого представлены термическим и кавитационным повреждением клеток опухоли, деструкцией мелких кровеносных сосудов опухоли, локальной и системной иммунной реакцией на продукты клеточного распада [5].

Цель исследования — оценка безопасности и эффективности комбинации МХТ гемцитабином и HIFU-терапии при помощи аппарата HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, Китай, 2015) с интенсивностью ультразвукового потока 2 кВт/см² у больных РПЖ, не подлежащих радикальному оперативному вмешательству, в сравнении с применением в качестве 1-й линии терапии паллиативной химиотерапии (ПХТ) в режиме FOLFIRINOX.

Материал и методы

Исследование проведено в период с 2017 по 2020 г. на базе Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России и представляет проспективно-ретроспективное одноцентровое нерандомизированное клиническое исследование. В данную работу включено две группы пациентов с аденогенным РПЖ: исследуемая — 35 больных со II—IV стадией болезни и функциональным статусом ECOG 0-2 балла, которым проведено комбинированное лечение (МХТ гемцитабином + HIFU-терапия); контрольная — 35 пациентов со II—IV стадией РПЖ и функциональным статусом ECOG 0-1 балл, получавших в качестве 1-й линии терапии самостоятельную системную ПХТ по схеме FOLFIRINOX.

Характеристика пациентов обеих групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов исследуемой и контрольной групп

Всем пациентам исследуемой группы не было показано проведение хирургического этапа в связи с выраженной местной или системной распространенностью опухолевого процесса (III—IV стадия) либо наличием признаков функциональной неоперабельности (больные со II стадией РПЖ). При этом на момент установления диагноза проведение комбинированных режимов химиотерапии было не рекомендовано вследствие выраженной сопутствующей соматической патологии (у пациентов с ECOG 0-1) либо ослабленного функционального статуса (больные с ECOG 2). Также у всех больных с IV стадией РПЖ исследуемой группы диагностированы солитарные метастатические очаги в печени или легких. У 33 (94,3%) больных клинико-инструментально или лабораторно была определена сопутствующая соматическая патология, в 30 (85,7%) случаях комбинированная. Субкомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы были выявлены у 26 (74,3%) пациентов, эндокринной системы — у 17 (48,6%), желудочно-кишечного тракта — у 14 (40%), мочеполовой системы — у 5 (14,3%), дыхательной системы — у 4 (11,4%) больных. У 24 (68,6%) пациентов на момент начала комбинированного лечения имелся хронический опухолеопосредованный болевой синдром по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), составивший 3—9 баллов, среднее значение — 6,29±0,38 балла.

Всем пациентам контрольной группы удовлетворительное общее состояние позволило провести на 1-м этапе лечения ПХТ в режиме FOLFIRINOX. Среди всех больных данной группы при обследовании и анамнестически у 9 (25,7%) не выявлено сопутствующих соматических заболеваний, у 7 (20%) была установлена единичная патология, у 19 (54,3%) — комбинированная. Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы наблюдались у 18 (51,4%) пациентов, эндокринной системы — у 13 (37,1%), желудочно-кишечного тракта — у 10 (28,6%), мочеполовой системы — у 4 (11,4%).

Таким образом, исследуемая и контрольная группы не являлись сопоставимыми (p≤0,05) по ряду признаков: пациенты первой в большей степени представлены женщинами, они старше пациентов группы контроля и являются более ослабленными соматически, однако больные контрольной группы имели изначально более выраженную распространенность опухолевого процесса (у пациентов с IV стадией болезни отмечено множественное вторичное поражение печени, легких, брюшины или лимфатических узлов). В качестве группы контроля был выбран режим FOLFIRINOX как наиболее эффективный в настоящее время. Проведение исследования в сопоставимых группах не представлялось возможным по этических соображениям, так как применение неполноценного лекарственного лечения при наличии сохранного общего состояния пациентов и показаний к нему не является корректным.

Всем пациентам исследуемой группы проводили МХТ гемцитабином в дозе 750—1000 мг/м² внутривенно (в/в) в 1, 8 и 15-й день каждые 4 нед в комбинации с HIFU-терапией в дни между введениями цитостатиков. Медиана количества курсов МХТ 1-й линии составила 8 (диапазон 3—12). Все 35 (100%) пациентов контрольной группы в качестве 1-й линии получали ПХТ в режиме FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м² в/в 120 мин, иринотекан 180 мг/м2 в/в 90 мин, кальция фолинат 400 мг/м² в/в 120 мин, 5-фторурацил 400 мг/м² в/в болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м² в/в инфузия в течение 46 ч каждые 2 нед). Медиана количества курсов составила 7 (диапазон 1—15). Лечение осуществлялось до момента прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности, сохраняющейся, несмотря на редукцию доз препаратов. В дальнейшем лекарственная терапия 2-й и 3-й линии пациентам обеих групп назначалась согласно клиническим рекомендациям с учетом их соматического статуса и наличия токсических реакций на предшествующее лечение.

Локальную терапию проводили при помощи аппарата HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, Китай, 2015) с интенсивностью ультразвукового потока 2 кВт/см² в амбулаторном либо стационарном режиме в объеме 3—8 сеансов за один курс со следующими параметрами: акустическая мощность воздействия 300—600 Вт (в зависимости от уровня болевого порога пациента), количество импульсов в точку 100—200, длительность импульса 200 мс, длительность паузы 50 мс, расстояние между точками по осям x/y/z = 3/3/7 мм. Среднее число курсов HIFU-терапии на одного пациента исследуемой группы за весь период лечения составило 8,9±1,0, среднее количество сеансов за один курс — 5,1±0,3, средняя мощность воздействия — 511,7±12,2 Вт. Общая длительность процедуры находилась в диапазоне 30—45 мин, медиана 35 мин.

Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием программ Microsoft Excel 2007, GraphPad Prism 8.0.1 и IBM SPSS Statistics 23. Различия считали статистически значимыми при значении уровня достоверности p<0,05. Для анализа таблиц сопряженности использовали точный критерий Фишера. Сравнение данных в двух группах осуществляли с применением t-критерия, теста Уэлча, U-критерия Манна—Уитни. Для оценки выживаемости использовали метод Каплана—Мейера, различия выживаемости вычисляли по критериям Кокса, Тарона-Уэра, Бреслоу.

Результаты

В исследуемой группе частота объективного ответа (ЧОО) опухолевого процесса на комбинированную терапию на момент первых трех контрольных обследований составила 11,4; 14,3; 8,6% соответственно, частота контроля над заболеванием — 94,3; 68,6;42,9%. Дополнительно был оценен объективный ответ опухолевого очага, подвергшегося HIFU-терапии: ЧОО первичной опухоли по данным инструментальных методов обследования через 3, 6 и 9 курсов комбинированного лечения была 11,4; 22,9 и 22,9% соответственно. Локальное прогрессирование в данные сроки отмечено у 2,9; 8,6 и 14,3% пациентов. Частота контроля первичного опухолевого очага после 6 курсов терапии достигла 91,4% (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов исследуемой группы в зависимости от ответа опухолевого процесса и первичной опухоли согласно критериям RECIST 1.1 на комбинированную терапию

Максимальная ЧОО при оценке динамики как всего опухолевого процесса, так и только обработанной HIFU первичной опухоли была отмечена к 6-му месяцу лечения, что позволяет рекомендовать минимальный объем проведения комбинированной терапии, равный 6 курсам. При этом отмечена более выраженная динамика со стороны первичной опухоли, что демонстрирует вклад локального компонента терапии.

При оценке через 6 курсов комбинированного лечения снижение уровня выраженности болевого синдрома по сравнению с исходными данными отмечено у 14 (58,3%) больных, сохранение боли на прежнем уровне — у 9 (37,5%) пациентов, усиление болевого синдрома — у 1 (4,2%) (рис. 1). Частота контроля болевого синдрома составила 95,8%. При этом выявлено статистически достоверное снижение среднего уровня болевого синдрома к моменту реализации 6 курсов комбинированной терапии с включением МХТ гемцитабином и HIFU-терапии (6,29±0,38 балла против 4,88±0,39 балла по ВАШ; p=0,001).

Рис. 1. Характеристика уровня болевого синдрома у пациентов исследуемой группы до начала лечения и через 6 курсов комбинированной терапии в баллах по визуально-аналоговой шкале.

При оценке отдаленных результатов медиана общей продолжительности жизни в исследуемой и контрольной группах составила 16 и 14 мес (p=0,016), медиана продолжительности жизни без прогрессирования — 9 и 7 мес соответственно (p=0,049). Также статистически достоверную разницу в группах комбинированного лечения и ПХТ в режиме FOLFIRINOX продемонстрировала 2- и 3-летняя общая выживаемость (табл. 3, рис. 2, 3).

Таблица 3. Характеристика выживаемости (в %) пациентов исследуемой и контрольной групп

Примечание. ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

Рис. 2. Общая выживаемость больных РПЖ при применении комбинированной терапии с включением МХТ гемцитабином и HIFU-терапии (кривая 1) и ПХТ в режиме FOLFIRINOX (кривая 2).

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования больных РПЖ при применении комбинированной терапии с включением МХТ гемцитабином. и HIFU-терапии (кривая 1) и ПХТ в режиме FOLFIRINOX (кривая 2).

Несмотря на наличие статистически достоверной разницы между показателями, следует осторожно относиться к полученным результатам в связи с первичной неоднородностью анализируемых групп и их небольшим объемом. Следует помнить, что пациенты контрольной группы исходно имели худший прогноз, связанный с большей распространенностью заболевания. В исследуемой группе 3 больных, переживших 2-годичный рубеж, имели II стадию болезни, 1 — III стадию, 2 — IV.

При оценке токсичности общее число пациентов с нежелательными явлениями 3—4-й степени при проведении МХТ гемцитабином составило 9 (25,7%), ПХТ в режиме FOLFIRINOX — 20 (57,1%) (p=0,0146). Редукция доз препаратов также осуществлялась достоверно чаще в контрольной группе по сравнению с исследуемой: у 18 (51,4%) больных против 4 (11,4%) (p=0,0006) соответственно. Наиболее часто в обеих группах встречались гематологические токсические явления, при этом только частота развития тромбоцитопении статистически недостоверно была выше в исследуемой группе (табл. 4).

Таблица 4. Частота встречаемости различных видов токсических явлений 3—4-й степени в исследуемой и контрольной группах

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

В рамках настоящей работы 35 больным исследуемой группы провели 1422 сеанса HIFU-терапии. Из всех процедур только в 3 (0,2%) случаях было отмечено развитие выраженной тошноты во время сеанса, связанной с механическими колебаниями стенки желудка при обработке прилежащих к ней слоев опухолевой ткани и потребовавшей прерывания сеанса и отдыха в течение 10—15 мин.

Побочные эффекты проведения HIFU-терапии выявлены у 12 (34,3%) пациентов. Ожоги кожи I—III степени встречались у 20% больных и требовали местной мазевой терапии. У 3 (8,6%) пациентов в процессе комбинированной терапии были отмечены явления механической желтухи, развившиеся на фоне ранее установленного металлического стента, что потребовало выполнения эндоскопического рестентирования желчных протоков, проведения дезинтоксикационной инфузионной терапии, антибиотикопрофилактики. Развитие клиники реактивного панкреатита (появление или усиление болевого синдрома, повышение уровня альфа-амилазы крови) после процедур HIFU установлено у 3 (8,6%) больных, такое осложнение купировалось консервативными методами в течение 1—3 сут. Выявление очагов склероза подкожной жировой клетчатки у 1 больного и псевдокисты поджелудочной железы у 1 пациентки какого-либо лечения не потребовало.

Обсуждение

В настоящее время важнейшим компонентом терапии больных РПЖ, которым по тем или иным причинам не показано радикальное хирургическое лечение, является химиотерапия. Выбор режима 1-й линии лекарственного лечения зависит от общего соматического статуса пациента, а также характера и выраженности сопутствующей патологии и определяется потенциальной токсичностью той или иной комбинации цитостатиков [6].

Проведение монохимиотерапии (МХТ) больным с поздними (III—IV) стадиями РПЖ позволяет достичь медианы общей продолжительности жизни лишь в 4,4—8,8 мес, при этом наибольшие показатели общей выживаемости демонстрирует применение гемцитабина [7]. Основными токсическими явлениями 3—4-й степени при проведении лекарственной терапии гемцитабином являются нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота и рвота, общая слабость и фебрильная нейтропения [8-10].

Среди поликомпонентных схем наиболее эффективными становятся FOLFIRINOX (медиана продолжительности жизни достигает 13,9 мес), GemNab (12,4 мес), GemCap (10,3 мес), GemOx (9 мес) [7—10]. Однако данные режимы обладают более выраженной токсичностью и могут быть рекомендованы только для лечения пациентов с общим соматическим статусом ECOG 0-1 [11]. При проведении химиотерапии по схеме FOLFIRINOX среди гематологических нежелательных явлений 3—4-й степени наиболее часто встречаются нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, среди негематологических — слабость, тошнота и рвота, диарея, периферическая полинейропатия, рост уровня аминотрансфераз печени, тромбоэмболические осложнения [12—15].

Сегодня HIFU-терапия применяется для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований различных органов и тканей в качестве самостоятельного метода либо в комбинации с другими вариантами противоопухолевой терапии [16]. Для проведения процедур HIFU опухолевой патологии поджелудочной железы применяются аппараты под ультразвуковой навигацией двух типов: генерирующие УЗ-волны относительно высокой (10—20 кВт/см²) и низкой (менее 10 кВт/см²) интенсивности, характеризующиеся сопоставимыми показателями эффективности [17].

По данным ряда авторов, проведение HIFU-терапии в комбинации с химиотерапией у больных РПЖ позволяет достичь локального контроля опухоли в 76,3—82,0% случаев, контроля болевого синдрома в 78,6—100%, медианы продолжительности жизни больных с III стадией РПЖ до 12,4 мес, IV стадией до 6 мес [17—23]. При этом среди основных местных нежелательных явлений проведения абляции отмечаются ожоги кожи II—III степени, острый панкреатит, образование панкреатического свища, желудочно-кишечное кровотечение, локальный склероз подкожной жировой клетчатки, механическая желтуха, развитие бессимптомных псевдокист поджелудочной железы. Системные осложнения лечения (боль в животе, лихорадка, тошнота) наблюдаются в 28,7—57,1% случаев [17—22].

Полученные в настоящем исследовании непосредственные и отдаленные результаты являются сопоставимыми с зарубежными данными, согласно которым проведение ПХТ гемцитабином позволяет достичь ЧОО в 9,4% случаев, медианы общей продолжительности жизни до 8,8 мес, а медианы продолжительности жизни без прогрессирования — до 6,4 мес [6, 11]. При этом применение режима FOLFIRINOX у больных со II—IV стадией РПЖ с функциональным статусом ECOG 0-1 демонстрирует ЧОО до 31,6%, медиану общей продолжительности жизни до 13,9 мес, а медиану продолжительности жизни без прогрессирования до 8,7 мес [7, 11, 25].

По данным литературы частота контроля над заболеванием в случае применения химиотерапии в комбинации с HIFU-терапией на аппаратах разных типов у больных РПЖ II—IV стадии достигает 76,3—82% [17, 22]. Проведение HIFU-терапии при помощи аппарата HIFUNIT-9000 в комбинации с ПХТ в режиме Gemox в данной категории больных позволяет достичь медианы общей продолжительности жизни больных РПЖ до 12,5 мес, медианы продолжительности жизни без прогрессирования — до 6,7 мес, 1-летней ОВ и ВБП в 59,34 и 16,39% соответственно [19]. Использование высокомощностных аппаратов способствует достижению контроля над болевым синдромом в 65,2—87,5% случаев, а низкоэнергетических машин — в 80,6—100% [17, 19, 22, 24].

Полученные в настоящем исследовании результаты по токсичности примененных в качестве 1-й линии химиотерапии режимов в обеих группах также согласуются с данными зарубежных исследований [7]. Аналогичные осложнения локального лечения описаны L.L. Xiong и соавт. [26] при оценке безопасности проведения HIFU-терапии с использованием низкоэнергетического аппарата у 55 больных со II—IV стадией РПЖ. При этом в настоящей работе нежелательных явлений, характерных для применения высокоэнергетических аппаратов типа JC HIFU system, таких как развитие панкреатического свища, желудочно-кишечное кровотечение, бессимптомное повреждение позвоночного столба, не отмечено, что является преимуществом низкоэнергетического аппарата HIFU-2001 при лечении патологии поджелудочной железы [22, 27, 28]. Следует также обратить внимание на отсутствие осложнений, связанных с операционным доступом, установкой электродов, термическим или радиационным воздействием на окружающие анатомические структуры, описываемых при проведении инвазивных методов термической и нетермической локальной деструкции или лучевой терапии у больных РПЖ [22]. Переносимость процедур с использованием аппарата HIFU-2001 также была лучше в сравнении с данными, указанными в работах K. Wang и H.Y. Sung [27, 28], с применением аппарата JC HIFU system, согласно которым в 57,1% случаев во время лечения отмечались боль в животе, лихорадка, тошнота и рвота.

Полученные в настоящем исследовании отдаленные результаты безусловно, не могут сравниться с таковыми при лечении больных с начальными стадиями РПЖ, получивших на каком-либо этапе лечения резекционное оперативное вмешательство. Однако при невозможности выполнения хирургического пособия, а также при наличии противопоказаний к назначению комбинированных схем химиотерапии комбинация МХТ гемцитабином и HIFU-терапии при помощи аппарата HIFU-2001 показала себя как сопоставимая по эффективности с альтернативными вариантами применения инвазивных локальных методов физического воздействия методика, характеризующаяся низкой токсичностью, наличием контролируемых нетяжелых локальных осложнений. Проведение HIFU-терапии на данном аппарате в описанном курсовом режиме показало аналогичную безопасность и эффективность в сравнении с лечением при помощи аппаратов другого типа.

Заключение

В настоящем исследовании продемонстрировано, что комбинация HIFU-терапии и МХТ гемцитабином удовлетворительно переносится больными раком поджелудочной железы с функциональным статусом ECOG 2 балла, а также пациентами с комбинированной субкомпенсированной сопутствующей соматической патологией. Осложнения HIFU-терапии носят локальный характер и не требуют прерывания лечения. Проведение комбинированного лечения у больных II—IV стадии РПЖ способствует статистически достоверному снижению уровня абдоминального болевого синдрома к 6-му месяцу лечения. Максимальная частота объективного ответа первичной опухоли и опухолевого процесса при комбинированном лечении наблюдается к 6-му курсу терапии. Комбинация МХТ гемцитабином и HIFU-терапии демонстрирует тенденцию к увеличению медианы общей продолжительности жизни и продолжительности жизни без прогрессирования, а также 1-, 2- и 3-летней общей выживаемости до уровня эффективности ПХТ в режиме FOLFIRINOX.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.И. Москвичева, А.Л. Корниецкая, Л.В. Болотина

Сбор и обработка материала — Л.И. Москвичева, А.Л. Корниецкая

Статистическая обработка — Л.И. Москвичева

Написание текста — Л.И. Москвичева

Редактирование — А.Л. Корниецкая, Л.В. Болотина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.