Первичные меланомы слизистой оболочки возникают из меланоцитов, расположенных в базальных слоях эпителия, выстилающих дыхательный, желудочно-кишечный и мочеполовой тракт [1]. Большинство меланом внекожной локализации развиваются в слизистых оболочках полости носа и придаточных пазух, полости рта, аноректума, вульвы и влагалища. Однако они могут возникать практически в любых органах и системах, имеющих слизистую оболочку. По данным разных авторов [2], меланома желудка встречается в 2—4% случаев всех внутриорганных локализаций, но практически в 60% случаев эта опухоль имеет метастатический генез. Меланомы такой оккультной локализации имеют особенности клинического течения с отсутствием ранних и специфических признаков, что способствует поздней диагностике и плохому прогнозу. По сравнению с меланомой кожи и хориоидеи глаза меланомы слизистых оболочек имеют самый низкий показатель 5-летней выживаемости [3—5]. Ввиду редкости опухоли данной локализации знания о патогенезе и факторах риска развития меланомы желудка и пищевода крайне скудны. Кроме того, отсутствуют четко установленные протоколы для лечения меланом слизистой оболочки, однако хирургический метод все же является основным способом [6]. Лучевая терапия может обеспечить лучший местный контроль в некоторых случаях, однако увеличения выживаемости не отмечено. Эффективной системной терапии меланомы слизистых оболочек не существует. Недавно выявленные молекулярные изменения, лежащие в основе меланом, дают новую надежду на разработку более оптимальной системной терапии опухолей такой редкой локалиазции. Многие авторы [7] отмечают, что мутация BRAFV600E в случае меланомы гастроинтестинального типа встречается реже, чем при кожной локализации процесса (до 10% против практически 60%), а позитивность к рецепторам PD-L1 выявляется чаще (до 90%). Представляем редкий случай клинического наблюдения меланомы кардиоэзофагеальной зоны с проведенным комбинированным методом лечением.

Клиническое наблюдение

Пациент 68 лет, мужчина. Из анамнеза заболевания: в связи с похуданием в течение нескольких месяцев проведена ЭГДС. Было обнаружено инфильтративное поражение кардиального отдела желудка с переходом на кардиоэзофагеальную зону, взята биопсия. При гистологическом исследовании биоптата выявлена беспигментная эпителиоидноклеточная меланома. При дальнейшем комплексном обследовании данных, подтверждающих отдаленные метастазы, не получено. Случай обсужден на онкоконсилиуме, рекомендовано оперативное лечение: чресплевральная гастрэктомия с резекцией нижнесреднегрудного отдела пищевода по Ohsawa—Garlock.

19.07.21 пациенту произведены расширенная комбинированная гастрэктомия с резекцией нижнесреднегрудного отдела пищевода, пищеводного кольца диафрагмы, 3D-лимфодиссекция с верхней парааортальной лимфодиссекцией и формированием петлевого внутригрудного эзофагоэнтероанастомоза на уровне корня левого легкого.

Послеоперационный период протекал без особенностей. Контрастирование пищеводного анастомоза выполнено на 5-е сутки: признаков несостоятельности нет, эвакуация дробно, фракционно, без задержки контраста.

При патоморфологическом исследовании операционного материала были получены следующие данные: тотально удаленный желудок 22´10 см с прилежащим участком пищевода длиной 5 см, сальник размером 24´19´0,5 см. В проксимальном отделе желудка, в кардии и теле с захватом абдоминального отдела пищевода, определяется распадающаяся циркулярная опухоль длиной до 9 см с изъязвлением, которая стенозирует просвет пищевода и кардиального отдела желудка. Слизистая оболочка желудка над опухолью вне изъязвлений подвижна, с опухолью не связана. Расстояние от проксимальной линии резекции — 4 см, от дистальной линии резекции — 11 см. Опухоль прорастает все слои стенки до серозной оболочки. Отдельно доставлено и исследовано 26 лимфатических узлов по группам. При микроскопическом исследовании операционного материала под эпителием желудка кардиального типа с его частичным вовлечением установлен рост опухоли, преимущественно солидного типа, из клеток эпителиоидноклеточного строения с крупным полиморфным ядром овоидной либо бобовидной формы и единичными многодольчатыми ядрами с одним ядрышком (рис. 1а на цв. вклейке). Цитоплазма эозинофильная, в виде ободка, границы между клетками неотчетливые. Митотическая активность невысокая (до 2—3 в б.п.з. «горячей» зоны). Пигмент в опухолевых клетках выявляется в большом количестве в виде мелких гранул на отдельных участках и в строме по периферии опухолевых комплексов (рис. 1б на цв. вклейке). Опухоль распространяется под многослойный плоский эпителий пищевода, инфильтрирует все слои стенки желудка, включая серозную оболочку (рис. 2, 3 на цв. вклейке). Отмечаются опухолевые эмболы в просвете сосудов. В 23 лимфатических узлах малого, большого сальника и в параэзофагеальных лимфатических узлах обнаруживаются реактивные изменения без метастазов. По линиям резекции роста опухоли нет. При иммуногистохимическом исследовании выявлена экспрессия опухолевыми клетками Melan A, HMB-45, Tyrosinase, S-100, очаговая позитивная реакция с CD117 в части клеток опухоли (рис. 4а—4д на цв. вклейке).

Рис. 1. Опухолевые клетки — преимущественно в беспигментной зоне (а) и в зоне с пигментом по периферии (б).

Окраска гематоксилином и эозином; а — ×400, б — ×200.

Рис. 2. Опухолевые клетки инвазируют слизистую (а) и мышечную (б) оболочку кардиального отдела желудка.

Окраска гематоксилином и эозином; а — ×200, б — ×100.

Рис. 3. Опухолевые клетки распространяются на пищевод (а, б), по периферии отложения пигмента.

Окраска гематоксилином и эозином; а — ×100, б — ×200.

Рис. 4. Опухоль экспрессирует Melan A (a), Tyrosinase (б), S-100 (в), HMB-45 (г), CD117 (д); отсутствие амплификации гена Her2/Neu (е).

Иммуногистохимическая реакция, а—д — ×100; хромогенная гибридизация in situ Dual-ISH, е — ×200.

В опухоли не выявлено экспрессии PanCer (AE1, AE3), SMAa, Desmin, PD-L1. Также не установлено экспрессии белка Her2/Neu, а при определении амплификации гена увеличения копийности также не было (рис. 4е на цв. вклейке). При молекулярно-генетическом анализе (обратно-транскрипционная цепная полимеразная реакция на платформе Idylla) не установлено мутаций в генах BRAF600E, KRAS, NRAS, C-KIT.

Пациент осмотрен дерматологом, офтальмологом, при этом возможные меланомы других локализаций были исключены. Дополнительно проведены МРТ головного мозга, ПЭТ-КТ, опухолевых образований также не выявлено.

Диагноз при выписке: меланома кардиоэзофагеального перехода, pT4aN0M0, IIIA стадия; состояние после хирургического лечения (19.07.21); клиническая группа II.

Далее пациенту была продолжена адъювантная терапия ниволумабом, что является стандартом при лечении местнораспространенной опухоли. Отмечена положительная динамика: прибавка массы тела, увеличение активности. Пациент социально реабилитирован — выполнял работу по дому (живет один), восстановил обычный образ жизни.

Обсуждение

На развитие и патогенез первичной меланомы в желудочно-кишечном тракте к настоящему времени вляют два механизма. Во-первых, дифференцировка клеток APUD-системы в меланоциты, поскольку производные нервного гребня могут сохранять способность к дифференцировке и, следовательно, подвергаться злокачественной трансформации. Во-вторых, возможна эктопическая миграция предшественников меланоцитов при доброкачественном меланозе при новообразованиях желудочно-кишечного тракта [8]. Если говорить о локализации опухоли в желудке, то наиболее часто меланома обнаруживается в теле (до 54,2%,), несколько реже — в кардиальном отделе (до 20,8%), антральном отделе (до 16,7%) и крайне редко опухоль выявляют в дне желудка (до 8,3%) [9]. Прогноз первичной меланомы желудка крайне неблагоприятен даже по сравнению с другими первичными меланомами желудочно-кишечного тракта, при этом медиана выживаемости составляет 5 мес, в то время как общая медиана выживаемости для всех первичных меланом желудочно-кишечного тракта — 17 мес. До 5 лет при меланоме желудка доживают не более 5% пациентов [10]. Прогностически неблагоприятными критериями при локализации меланомы в желудке являются отказ от хирургического лечения, возраст пациента старше 70 лет, метастазы в регионарных лимфатических узлах, а ввиду ограниченности случаев систематизировать молекулярные критерии прогноза в настоящее время сложно, однако ранней диагностике могут способствовать маркеры периферической крови, такие как LDH, белок S-100B, нейронспецифическая энолаза и 5-S-цистеинилдопа [11].

Роль адъювантной химиотерапии и лучевой терапии при этом заболевании не была полностью выяснена, хотя в большинстве случаев в литературе [12] предлагалась системная химиотерапия после операции. Кроме того, в настоящее время рассматриваются варианты радиолучевого типа лечения [13]. Получены относительно неплохие результаты неоадъювантной терапии: средняя выживаемость хирургической группы больных с лечением составила 17,7±12,4 мес по сравнению с 22,6±23,2 мес неадъювантной группы, но достоверной разницы выявлено не было. Таргетная терапия в настоящее рассматривается как один из вариантов лечения, иммунотерапия и их сочетание также на стадии разработки. Сочетание химиотерапии с иммунотерапией доказало свою эффективность при меланоме кожи, но нуждается в дополнительных клинических испытаниях для расширения применения при меланоме слизистых оболочек [14].

Заключение

Меланома области перехода пищевода в желудок является редким клиническим наблюдением. Радикальная операция на современном этапе — необходимый этап лечебных мероприятий для получения максимально благоприятного исхода для пациента. Мультидисциплинарный подход онколога и патолога становится важным при определении гистогенеза образования, дифференциальной диагностике первичной локализации и метастатического генеза опухоли, а проведение молекулярно-генетического исследования становится важным этапом для определения будущей патогенетической терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.