Оценка токсичности лечения при профилактическом облучении лимфатических узлов малого таза у больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования

Своевременная диагностика и лечение злокачественных новообразований (ЗНО) является одной из актуальных проблем современной медицины. Статистические данные за последние 10 лет свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту онкологической заболеваемости. Активное развитие и совершенствование программ онкологического скрининга позволили увеличить количество вновь выявленных случаев ЗНО на 26,8%, при этом выявление заболевания на ранней стадии уменьшило показатель смертности на 2,2% [1].

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает лидирующие позиции среди всех ЗНО у мужского населения нашей страны. По распространенности РПЖ уступает только раку легких, занимая, таким образом, 2-е место, и составляет 15,7% от числа всех новообразований. Несмотря на успехи, достигнутые в разработке методов профилактики и ранней диагностики, удельный вес больных с местно-распространенной и распространенной формой опухоли остается высоким. Больные с III стадией РПЖ составляют около 30%, а с IV стадией — около 20% всех вновь установленных случаев заболевания [2]. Средний возраст мужчин с установленным диагнозом РПЖ 69,5 года, поэтому своевременная диагностика и лечение такой патологии являются не только важнейшими медицинскими, но и социально значимыми проблемами [2]. При этом актуальная задача современной медицины — это не только увеличение общей выживаемости, но и сохранение приемлемого качества жизни пациентов. В связи с этим на выбор оптимальной тактики лечения влияют не только основные прогностические факторы (стадия заболевания, величина индекса Глисона, исходный уровень простатспецифического антигена (ПСА)), но и возраст пациента, наличие и выраженность сопутствующих заболеваний [3].

Одним из способов лечения пациентов с местно-распространенными формами опухоли является хирургический метод, однако при проведении простатэктомии довольно высока вероятность нерадикальности хирургического вмешательства, что увеличивает риск отдаленного и локорегионарного метастазирования [4]. В то же время вполне сопоставимых результатов можно достичь при проведении гормональной и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [5—7]. Результаты ряда проведенных исследований свидетельствуют об увеличении локального контроля опухоли при эскалации суммарной очаговой дозы (СОД).

Однако, как известно, эскалация дозы часто ограничена величиной толерантности здоровых тканей и может увеличить вероятность развития осложнений лечения [8, 9]. Увеличить СОД возможно, используя сочетанную лучевую терапию (СЛТ), что доказано достаточно большим количеством рандомизированных исследований [10, 11].

Большинство современных методов диагностики не позволяет определить истинную распространенность онкологического процесса в лимфатические узлы малого таза, что является основным фактором для определения объема облучения [12]. Риск поражения лимфатических узлов (ЛУ) может быть рассчитан по формуле Roach, при этом риск метастатического поражения считается высоким, если показатель больше 15% [13].

Большая вероятность локорегионарного распространения заболевания у такой категории больных зачастую приводит к необходимости применения более агрессивных методик облучения, что, как известно, может оказывать существенное негативное влияние на качество жизни пациентов.

Нередко в клинической практике возникает вопрос о целесообразности включения в объем облучения ЛУ малого таза у пациентов с РПЖ высокого онкологического риска, так как важной целью выбора тактики лечения является не только увеличение продолжительности жизни пациента, но и обеспечение ее приемлемого качества [3].

Цель исследования — изучить влияние профилактического облучения ЛУ малого таза на непосредственные результаты лечения, а также на качество жизни больных РПЖ высокого онкологического риска.

С ноября 2019 по январь 2021 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба у 60 больных РПЖ высокого онкологического риска (NCCN) был реализован полный курс СЛТ. Возраст пациентов варьировал от 54 до 79 лет, средний составил 66 лет. Уровень ПСА был в пределах от 1 до 159 нг/мл (в среднем 27,4 нг/мл). Диагноз РПЖ был морфологически верифицирован у всех пациентов до начала лечения. Индекс Глисона (в баллах), равный 6 (3+3), был у 9 (15%) больных, 7 (3+4)—у19 (31,7%), 7 (4+3) — у 12 (20%), 8 (4+4) — у 15 (25%), 9 (4+5) — у 3 (5%), 10 (5+5) — у 2 (3,3%) больных. Клиническая стадия cT2cN0M0 диагностирована у 3 (5%) больных, cT3aN0M0 — у 38 (63,3%) и cT3bN0M0 — у 19 (31,7%). В исследовании приняли участие пациенты, относящиеся к группе высокого и очень высокого онкологического риска (классификация NCCN) [14]. Риск поражения ЛУ малого таза был рассчитан по формуле Roach и составил в среднем 31% (диапазон от 7 до 100%). При этом у 7 (11,7%) больных риск поражения ЛУ был менее 15%, а 53 (88,3%) пациента имели высокий риск поражения ЛУ (более 15%). СЛТ у всех больных реализована в объеме гормонолучевого лечения заболевания (таблица).

Характеристика больных РПЖ

До начала лучевой терапии все 60 больных были рандомизированы (методом непрозрачных конвертов) в две группы: 1-я (n=32) с облучением регионарных лимфатических коллекторов и 2-я (n=28) без их облучения.

На первом этапе СЛТ проводился курс ДЛТ на линейном ускорителе электронов Elekta Synergy S в режиме традиционного фракционирования (разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр) ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, 23 фракции, до СОД 46 Гр.

С целью иммобилизации (для уменьшения вероятности изменения положения пациента), во время сеанса лечения, применяли фиксирующие приспособления. После проведения рентген-топометрической подготовки на спиральном компьютерном томографе перед созданием дозиметрического плана выполняли поэтапное оконтуривание всех необходимых объемов облучения: клинический объем мишени (CTV), планируемый объем облучения (PTV). В CTV включали предстательную железу и семенные пузырьки с отступом на PTV 1 см. В 1-й группе пациентов дополнительно включали регионарные лимфатические коллекторы до уровня L_V—S_I с отступом на PTV 0,7 см. Во время лечения проводили контроль укладки больных посредством технологии объемной визуализации мишени (XVI).

На втором этапе лечения проведен сеанс высокомощностной брахитерапии на аппарате «ГаммаМед Плюс». Имплантация источников (¹⁹²Ir) в предстательную железу и дозиметрическое планирование проводили с помощью УЗ-навигации и планирующей системы Vitesse 2.5 и BrachyVision.

Для профилактики развития нежелательных явлений со стороны органов риска непосредственно во время лечения и после его завершения все пациенты получали сопроводительную консервативную терапию.

После завершения курса СЛТ в каждой группе больных проведена оценка частоты возникновения и степени выраженности лучевых реакций.

Запланированное лечение реализовано в полном объеме у всех больных РПЖ, включенных в исследование. Оценка степени тяжести развития лучевых реакций проводилась в соответствии с классификацией RTOG (Radiation Therapy Oncology Group).

Острый лучевой цистит (ЛЦ) 1-й степени тяжести был выявлен у 11 (34,4%) больных из 1-й группы (с облучением ЛУ малого таза) и у 12 (42,9%) 2-й группы (без облучения регионарных ЛУ) (p=0,83). Кроме того, во 2-й группе у 1 (3,6%) пациента отмечено развитие ЛЦ 2-й степени.

Острый лучевой ректит 1-й степени тяжести в группе с облучением ЛУ малого таза наблюдался у 13 (40,6%) больных, в то время как во 2-й группе — у 3 (10,7%) пациентов (p=0,01). Важно заметить, что все лучевые реакции контролировали, используя консервативную терапию. Вынужденный перерыв в лечении не потребовался ни в одном из случаев.

Результаты наиболее известных проспективных исследований не дают однозначного ответа на вопрос, касающийся целесообразности проведения профилактического облучения тазовых ЛУ у больных РПЖ высокого онкологического риска. Увеличение объема облучения, как правило, повышает риск токсичности, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов. В связи с этим вопрос о том, насколько необходимо и оправдано включение в область облучения ЛУ малого таза при отсутствии данных об их поражении, остается актуальным до настоящего времени [3].

Влияние объема облучения на частоту развития ранней и поздней токсичности оценивали в своей работе V. Murthy и соавт. [15]. Авторы проанализировали результаты гормонолучевого лечения у 224 пациентов в 2 группах: в 1-й (n=110) в область облучения включали ЛУ малого таза, во 2-й группе (n=114) не использовали облучение регионарных лимфоколлекторов. Медиана наблюдения составила 44,5 мес. Риск поражения ЛУ в обеих группах был более 20% (Roach). По результатам исследования, острая кишечная и мочеполовая токсичность была одинакова. Вместе с тем полученные результаты свидетельствуют об увеличении клинически значимой поздней токсичности со стороны мочевого пузыря в группе с облучением ЛУ малого таза (17,7% против 7,5%; p=0,03), при этом поздняя токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта в той же группе также была выше (6,5% против 3,8%; p=0,39). Увеличение количества поздних лучевых осложнений при облучении регионарных лимфоколлекторов авторы связывают с большим объемом мочевого пузыря, входящего в область облучения при проведении дозиметрического планирования лучевой терапии (V30: 60% против 36% (p<0,001); V40: 41% против 25% (p<0,001)).

Влияние профилактического облучения всего таза на частоту развития лучевых реакций и осложнений оценивали в своей работе C. Deville и соавт. [16]. В исследовании проведена оценка результатов лечения 60 пациентов. Медиана наблюдения за больными составила 24 мес (от 12 до 35 мес). Авторы отмечают значимое увеличение острой кишечной токсичности II степени в группе пациентов с облучением ЛУ малого таза (50% против 30%; p=0,006). Проанализировав DVH (Dose-volume histogram), авторы отметили, что в группе с облучением регионарных лимфоколлекторов было выявлено значимое увеличение дозы на прямую кишку (p<0,01).

Частоту развития ранних и поздних лучевых осложнений при увеличении дозы облучения на критические структуры (прямая кишка, мочевой пузырь) оценивали M.R. Storey и соавт. [17]. Проанализированы результаты лечения 189 пациентов, которым проводили облучение предстательной железы до СОД 70—78 Гр. Увеличение объема прямой кишки, входящей в область облучения, статистически значимо повышало токсичность лечения: при V70 >25% развитие осложнений наблюдали в 37% случаев, а при V70 ≤25% — в 13% случаев (p=0,005).

Наиболее известным и в то же время весьма неоднозначным по своим результатам является рандомизированное исследование RTOG 9413, в котором сравнивали результаты лечения 1323 пациентов (промежуточного и высокого риска прогрессирования) с облучением ЛУ малого таза и без их облучения на фоне гормональной терапии (в адъювантном или неоадъювантном режиме). Медиана наблюдения составила 59,5 мес. Увеличение (на 10%) безрецидивной выживаемости в группе пациентов с облучением всего таза и неоадъювантным курсом гормональной терапии было сопряжено с трехкратным увеличением клинически значимой кишечной токсичности ≥III степени тяжести (p=0,006). При этом в обновленном анализе того же исследования, опубликованном в 2007 г., статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости у пациентов уже не было получено (p=0,065), но при этом кишечная токсичность ≥ III степени при профилактическом облучении ЛУ оставалась высокой — 5% (p=0,002) [18—20].

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о возможном увеличении клинически значимой токсичности лечения при облучении регионарных лимфоколлекторов с профилактической целью. Определяя тактику лечения каждого пациента, необходимо тщательно анализировать все возможные нежелательные последствия, так как комбинация нескольких методов лечения, эскалация СОД и увеличение объема облучения повышают риск развития осложнений, которые могут оказывать существенное негативное влияние на качество жизни больных.

Предварительный анализ результатов проведенного исследования демонстрирует статистически значимое увеличение частоты развития лучевых реакций со стороны прямой кишки при проведении гормонолучевого лечения РПЖ с включением в область облучения зон регионарного метастазирования с профилактической целью (p=0,01). Развитие острых лучевых реакций со стороны мочевыводящих путей в этой группе пациентов также наблюдали чаще, но эти различия не имели статистической значимости (p=0,83). Для оценки развития лучевых осложнений, а также эффективности проведения профилактического облучения ЛУ малого таза мы продолжаем динамическое наблюдение за всеми пациентами и набор больных в группы исследования.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования: Ю.В. Гуменецкая

Сбор и обработка материала: Т.А. Киреева, В.А. Бирюков, А.А. Обухов, К.С. Макарова, И.А. Стриканова, С.О. Джабраилова, О.Г. Лепилина

Статистическая обработка данных: Т.А. Киреева

Написание текста: Т.А. Киреева

Редактирование: Ю.В. Гуменецкая, В.А. Бирюков, О.Г. Лепилина, С.А. Иванов, А.Д. Каприн

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.