В настоящее время рак легкого является наиболее частой причиной смертности среди онкологических пациентов. Ежегодно в мире регистрируется >1820 тыс. новых случаев рака легкого, что составляет 13% от всех онкологических заболеваний. Из них 80% приходится на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В структуре онкологической смертности рак легкого занимает лидирующее место — 19,4% (1,6 млн случаев смерти в год) от общего количества смертей от онкологических заболеваний [1].
Наилучшие результаты лечения больных с местно-распространенным раком легкого достигнуты при хирургическом лечении в комбинации с лучевой или химиотерапией. При диссеминированном раке легкого долгое время проводилась стандартная двухкомпонентная химиотерапия, которая увеличивала продолжительность жизни больных на 9% [2]. С появлением таргетных препаратов нового поколения, например ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), целью которых являются рецепторы эпидермального фактора роста (EGF), были получены многообещающие результаты [3]. Основными маркерами для таргетной терапии при НМРЛ в настоящее время являются такие мутации, как EGFR, ALK, ROS1 и BRAF. Мутация EGFR встречается в 20—40% случаев при неплоскоклеточном НМРЛ, что гораздо чаще остальных мутаций: ALK — в 3—8%, BRAF — в 1—2% и ROS1 — в 1,7% [4, 5]. Внедрение таргетной терапии в клиническую практику лечения больных аденокарциномой легкого позволило высокоэффективно и с минимальными побочными эффектами для пациента уменьшить первичную опухоль в размерах и вызвать частичную или полную резорбцию метастатических очагов. В ходе широкого применения таргетной терапии ИТК EGFR возникла проблема вторичной резистентности рака легкого, которая появляется в среднем через 10—14 мес после начала лечения у большинства пациентов [6]. В настоящий момент большой интерес вызывает хирургическая тактика в отношении диссеминированного и местно-распространенного НМРЛ при наличии EGFR-мутации.
Обсуждается гипотеза о возможности снижения вероятности возникновения вторичной резистентности к таргетной терапии ИТК EGFR при помощи циторедуктивного хирургического лечения. Учитывая возможность полной элиминации метастатических очагов и перевода нерезектабельной первичной опухоли в резектабельную при помощи таргетной терапии ИТК, хирургическое удаление первичной опухоли может привести к улучшению результатов лечения пациентов с III—IV стадией НМРЛ [7]. В мировой литературе можно найти сообщения, в которых рассмотрено комбинированное лечение больных с III—IV стадией EGFR-мутированного рака легкого. В основном эти данные являются представлением клинических случаев [8—18].
В настоящей работе проанализированы результаты комбинированного лечения больных с III—IV стадией НМРЛ, получивших таргетную терапию ИТК в Московской городской онкологической больнице №62 в период с декабря 2010 г. по ноябрь 2020 г. Проведена оценка влияния удаления первичного очага и варианта мутации EGFR на время до прогрессирования болезни и на общую продолжительность жизни.
Материал и методы
Для ретроспективного анализа отобраны пациенты с III—IV стадией НМРЛ в соответствии с рекомендациями 8-го издания Международной классификации стадий злокачественных новообразований (TNM). Учитывали общую продолжительность жизни пациентов и время до прогрессирования рака легкого. Максимальный период наблюдения составил 121 мес, минимальный — 2,5 мес с декабря 2010 г. по ноябрь 2020 г.
Оценка распространенности заболевания перед началом лечения, а также эффективности лечения проводилась при помощи ПЭТ-КТ, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, УЗИ брюшной полости и надключичных лимфатических узлов или КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Учитывалось уменьшение размеров первичной опухоли, регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастатических очагов. В случае с ПЭТ-КТ также оценивалось снижение уровня накопления РФП (SUV).
В 1-ю группу комбинированного лечения (таргетная терапия и хирургическая операция) вошли 40 пациентов, а во 2-ю группу, состоящую из больных, получивших только таргетную терапию, — 44 пациента (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных в обеих группах по стадиям
| Стадия | 1-я группа | 2-я группа |
| IIIA | 11 | 4 |
| IIIB | 6 | 9 |
| IIIC | 1 | — |
| IV | 22 | 31 |
Лечебная тактика для каждого больного была определена на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме в Московской городской онкологической больнице №62 с привлечением специалистов по морфологии и генетике. При иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом исследованиях у всех больных в обеих группах была выявлена первичная аденокарцинома легкого с наличием мутаций в гене EGFR: делеции в 19-м экзоне (Del19), точечные замены L858R в 21-м экзоне или T790M в 20-м экзоне. Пациенты обеих групп получили таргетную терапию ИТК 1, 2 или 3-го поколения.
Среди пациентов 1-й группы было 5 (12,5%) мужчин и 35 (87,5%) женщин, средний возраст 58,5 года (от 39 до 80 лет). В 1-ю группу вошли 11 (27,5%) пациентов со стадией НМРЛ IIIА, 6 (15%) — с IIIВ, 1 (2,5%) — с IIIC и 22 (55%) — с IV.
Части (15, или 37,5%) пациентов из 1-й группы перед назначением таргетной терапии была выполнена циторедуктивная операция с целью удаления первичного очага на старте лечения (см. табл. 1). Их лечение начиналось с хирургической операции в связи с предоперационной гиподиагностикой, интраоперационным выявлением диссеминации или с целью получения морфологической верификации путем атипичной резекции легкого. Послеоперационная таргетная терапия проводилась у этих больных в течение 12—70 мес.
Другой части (25, или 62,5%) пациентов из 1-й группы хирургическая операция была выполнена в процессе таргетной терапии (табл. 2). В предоперационном периоде они получали таргетную терапию в интервале от 4 до 53 мес, в послеоперационном периоде — от 2 до 116 мес.
Таблица 2. Распределение пациентов 1-й группы в отношении тактики лечения
| Стадия | Хирургическая операция с последующей таргетной терапией | Хирургическая операция в процессе таргетной терапии |
| IIIA | 7 | 4 |
| IIIB | — | 6 |
| IIIC | — | 1 |
| IV | 8 | 14 |
Циторедуктивная хирургическая операция пациентам, находящимся в процессе проведения таргетной терапии, назначалась по следующим критериям: стойкий ответ на таргетную терапию в течение не менее 4—5 мес, уменьшение первичной опухоли в 1,5—2 раза, резорбция регионарных и отдаленных метастазов, отсутствие прогрессирования и ECOG 0-1.
У всех больных 1-й группы циторедуктивная операция выполнялась в различном объеме: атипичная резекция, лобэктомия, билобэктомия, пневмонэктомия, что зависело от локализации первичной опухоли, предоперационной стадии и эффективности предоперационного таргетного лечения (табл. 3). В 1-й группе в связи с прогрессированием мутация T790M была выявлена у 4 пациентов (2 — IIIA, 1 — IIIB, 1 — IV), после чего им была назначена терапия ИТК 3-го поколения (табл. 4).
Таблица 3. Распределение пациентов 1-й группы в отношении объема хирургического лечения и с учетом стадии болезни
| Объем операции | Хирургическая операция с последующей таргетной терапией (стадия) | Хирургическая операция в процессе таргетной терапии (стадия) |
| Лобэктомия/билобэктомия | 6 (IIIА), 6 (IV) | 4 (IIIA), 6 (IIIB), 13 (IV) |
| Атипичная резекция легкого | 1 (IV) | 1 (IIIС), 1 (IV) |
| Пневмонэктомия | 1 (IIIA) | — |
| Сегментэктомия | 1 (IV) | — |
Таблица 4. Распределение пациентов обеих групп с учетом вида мутации EGFR
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа |
| Мутация EGFR 19ex | 25 | 30 |
| В том числе стадия | ||
| IIIA | 5 | 1 |
| IIIB | 2 | 9 |
| IIIC | 1 | — |
| IV | 17 | 20 |
| Мутация EGFR 21ex | 15 | 14 |
| В том числе стадия | ||
| IIIA | 7 | 3 |
| IIIB | 4 | — |
| IV | 4 | 11 |
| Мутация Т790М | 4 | 12 |
| В том числе стадия | ||
| IIIA | 2 | — |
| IIIB | 1 | 3 |
| IV | 1 | 9 |
Среди пациентов 2-й группы, получивших только таргетное лечение, было 12 (27,3%) мужчин и 32 (72,7%) женщины, средний возраст 62 года (от 35 до 80 лет). В группу вошли 4 (9%) пациента с IIIA стадией НМРЛ, 9 (20,4%) — с IIIB и 31 (70,5%) — с IV.
Таргетная терапия во 2-й группе проводилась до прогрессирования. У 12 пациентов (3 — IIIB, 9 — IV) из 2-й группы была выявлена мутация T790M (табл. 4), что позволило продолжить таргетное лечение ингибитором ИТК EGFR 3-го поколения.
Кривые выживаемости построены с помощью метода Каплана—Майера. Статистическая значимость оценивалась по критерию Кокса. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием систем статистической обработки IBM SPSS 23 и R 3.5.1.
Результаты
Сводные данные выживаемости и прогрессирования по двум группам представлены в табл. 5. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в этих группах показаны на рис. 1 и 2.
Таблица 5. Общие характеристики обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа |
| Число пациентов | 40 | 44 |
| Умерли | 17 (42,5%) | 34 (77,3%) |
| Живы | 23 (57,5%) | 10 (22,7%) |
| Больные с прогрессированием | 25 (61,9%) | 43 (97,7%) |
| Живы с прогрессированием | 8 (20%) | 9 (20,7%) |
| Живы без прогрессирования | 15 (37,5%) | 1 (2,3%) |
| 12-месячная общая продолжительность жизни, % | 97 | 87 |
| 24-месячная общая продолжительность жизни, % | 90 | 62—67 |
| 36-месячная общая продолжительность жизни, % | 80 | 30 |
| Прогрессирование в первые 12 мес, % | 8 | 60 |
| Прогрессирование в течение 12—24 мес, % | 30 | 90 |
Рис. 1. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость больных в 1-й группе.
Рис. 2. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость больных во 2-й группе.
В 1-й группе из 40 пациентов умерли 17 (42,5%), из них 5 (12,5%) с IIIA стадией, 3 (7,5%) с IIIB стадией и 9 (22,5%) с IV стадией. Медиана общей выживаемости в этой группе составила 56 мес, 23 (57,5%) пациента были живы в течение 11—121 мес, находились под динамическим наблюдением и получали таргетную терапию. Во 2-й группе из 44 пациентов умерли 34 (77,3%). Медиана общей выживаемости во 2-й группе составила 30 мес (от 2,5 до 52). При этом 10 пациентов были живы в течение 24—69 мес, продолжали находиться под динамическим наблюдением и получали таргетную терапию.
В 1-й группе прогрессирование заболевания выявлено у 25 (61,9%) больных, из которых 8 были живы и продолжали таргетную терапию. Медиана безрецидивной выживаемости в 1-й группе составила 42 мес (от 5 до 63), 15 (37,5%) пациентов продолжали жить без прогрессирования болезни в интервале наблюдения от 11 до 82 мес. Во 2-й группе прогрессирование выявлено у 43 больных. Медиана безрецидивной выживаемости в этой группе была 12 мес (от 1 до 26), 1 (2,3%) пациент продолжал жить без прогрессирования болезни в течение 24 мес.
Результаты анализа общей выживаемости и времени до прогрессирования в двух группах в зависимости от типа мутации в гене EGFR представлены на рис. 3. Из приведенных данных следует, что статистически значимые различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в двух группах между больными с мутациями в 19-м и 21-м экзонах не выявляются. Тем не менее на основе клинических наблюдений видно, что более стойкий и продолжительный терапевтический клинический эффект регистрируется в группе больных с мутацией EGFR в 19-м экзоне.
Рис. 3. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость в 1-й группе. Общая (в) и безрецидивная (г) выживаемость во 2-й группе.
«Группа 19» — пациенты с мутацией EGFR в 19-м экзоне, «Группа 21» — пациенты с мутацией EGFR в 21-м экзоне.
Так, в 1-й группе больных с хирургическим лечением медиана безрецидивной выживаемости с мутацией EGFR по типу del19ex не достигнута, а в группе тех же больных с мутацией в 21ex медиана безрецидивной выживаемости составила 36 мес.
Обсуждение
Рак легкого — распространенное и социально значимое заболевание, которое является основной причиной смерти среди мужчин в структуре онкологической смертности [19]. Таргетная терапия НМРЛ показала высокую эффективность и низкую токсичность по сравнению с использованием стандартных схем химиотерапевтических препаратов при лечении больных с распространенным раком легкого. В настоящее время такое лечение входит в стандарты и рекомендации по лечению больных раком легкого [20]. Ключевым препятствием стала проблема возникновения устойчивости рака легкого к таргетной терапии. По данным большинства исследований, резистентность возникает в среднем через 12 мес после начала лечения [21]. Вероятность возникновения лекарственной устойчивости возрастает при сохранении первичной опухоли, содержащей большую часть опухолевых клеток, в которых возникают и закрепляются мутации, вызывающие резистентность к воздействию ингибиторов тирозинкиназы EGFR. Именно эти резистентные клетки сохраняют свою активность, что приводит к дальнейшему росту первичной опухоли и метастазированию. Такая гипотеза служит обоснованием проведения циторедуктивной операции в ходе таргетного лечения. Задачей циторедуктивного хирургического лечения различного объема, направленного на удаление первичного очага, является снижение вероятности возникновения резистентных клонов опухолевых клеток с целью предотвращения прогрессирования НМРЛ. Ряд исследований указывает на то, что удаление первичного очага у больных с EGFR-мутированным распространенным НМРЛ кратно увеличивает общую продолжительность жизни и в некоторых случаях, возможно, оказывает «излечивающий эффект» [22]. До появления таргетной терапии больные с продвинутыми стадиями рака легкого получали стандартную химиотерапию, при этом медиана их общей продолжительности жизни не превышала 6—10 мес [23]; применение таргетного лечения увеличило продолжительность жизни в среднем на 12—24 мес, а в группе пациентов, которым выполнено хирургическое удаление первичного очага в течение таргетного лечения, общая выживаемость достигла в среднем от 3 до 9 лет, значительная часть из них перешла границу 60 мес. К сожалению, и у пациентов из последней группы больных возникает прогрессирование болезни, но это происходит значительно позже [24—26].
По данным некоторых исследований [27], результаты лечения зависят от типа драйверной мутации. Предполагается, что у пациентов с делецией в 19-м экзоне наблюдается лучший ответ на таргетное лечение, нежели ответ у больных с мутацией в 21-м экзоне, что совпадает с нашими клиническими наблюдениями. Важными вопросами для обсуждения остаются объем циторедуктивной операции, сроки ее выполнения после начала таргетного лечения и время, в течение которого больной должен получать таргетные препараты после операции. Хирургическое лечение дает возможность оценить послеоперационный гистологический материал с целью установления эффективности таргетного лечения и определения возможности вторичной мутации T790M при возникновении прогрессирования болезни, а также поиска других причин появления лекарственной устойчивости при помощи молекулярно-генетического и иммуногистохимического методов диагностики.
Заключение
Проведение хирургической операции на фоне таргетной терапии не входит в стандарты лечения местно-распространенного и диссеминированного НМРЛ с мутацией в гене EGFR. По нашим ретроспективным данным, хирургическое удаление первичного очага на фоне таргетной терапии у больных с III—IV стадией НМРЛ при наличии мутации EGFR способно значимо увеличивать продолжительность жизни до прогрессирования и общую продолжительность жизни. Это оправдывает гипотезу о том, что хирургическое удаление рецидивных очагов опухоли на фоне таргетной терапии может выполняться с целью увеличения общей и безрецидивной продолжительности жизни больных и поиска вторичной мутации T790M. В мировой литературе по-прежнему недостаточно данных о комбинированном лечении больных с III—IV стадией НМРЛ при наличии EGFR-мутации. В связи с этим необходимо продолжать исследования в этом направлении для решения проблемы приобретенной резистентности НМРЛ к таргетной терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец
Сбор и обработка материала — И.А. Забережный
Статистическая обработка — И.А. Забережный
Написание текста — И.А. Забережный
Редактирование — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.