Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Забережный И.А.

ГБУЗ Москвы «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения Москвы

Попов М.И.

Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения Москвы

Строяковский Д.Л.

ГБУЗ Москвы «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения Москвы

Кононец П.В.

Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения Москвы

Роль хирургического лечения у больных местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого с мутациями в гене EGFR

Авторы:

Забережный И.А., Попов М.И., Строяковский Д.Л., Кононец П.В.

Подробнее об авторах

Прочитано: 698 раз


Как цитировать:

Забережный И.А., Попов М.И., Строяковский Д.Л., Кононец П.В. Роль хирургического лечения у больных местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого с мутациями в гене EGFR. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2021;10(6):56‑62.
Zaberezhny IA, Popov MI, Stroyakovskiy DL, Kononets PV. Role of surgical treatment in patients with EGFR mutation-positive locally advanced and disseminated non-small-cell lung cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2021;10(6):56‑62. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/onkolog20211006156

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ана­то­ми­чес­кие сег­мен­тар­ные ре­зек­ции лег­ко­го при зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ни­ях лег­ко­го. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(5):69-75
Кли­ни­ко-ла­бо­ра­тор­ные и ви­зу­али­за­ци­он­ные по­ка­за­те­ли при ра­ке лег­ко­го. Ла­бо­ра­тор­ная служ­ба. 2024;(2):45-54
Эк­зо­со­маль­ные не­ко­ди­ру­ющие рнк как по­тен­ци­аль­ные би­омар­ке­ры в ди­аг­нос­ти­ке и прог­но­зи­ро­ва­нии ра­ка лег­ко­го. Об­зор ли­те­ра­ту­ры. Ла­бо­ра­тор­ная служ­ба. 2024;(3):42-49
Пер­вая ты­ся­ча то­ра­кос­ко­пи­чес­ких ана­то­ми­чес­ких ре­зек­ций лег­ко­го: опыт МНИОИ им. П.А. Гер­це­на. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2025;(6):7-18
Прог­нос­ти­чес­кая мо­дель и каль­ку­ля­тор оцен­ки рис­ка за­тяж­но­го плев­раль­но­го вы­по­та пос­ле ло­бэк­то­мии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2025;(6):26-34
Фиб­ро­зи­ру­ющие ин­тер­сти­ци­аль­ные за­бо­ле­ва­ния лег­ких как фак­тор рис­ка ра­ка лег­ко­го: об­зор ли­те­ра­ту­ры и кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние. Рес­пи­ра­тор­ная ме­ди­ци­на. 2025;(2):51-59

В настоящее время рак легкого является наиболее частой причиной смертности среди онкологических пациентов. Ежегодно в мире регистрируется >1820 тыс. новых случаев рака легкого, что составляет 13% от всех онкологических заболеваний. Из них 80% приходится на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В структуре онкологической смертности рак легкого занимает лидирующее место — 19,4% (1,6 млн случаев смерти в год) от общего количества смертей от онкологических заболеваний [1].

Наилучшие результаты лечения больных с местно-распространенным раком легкого достигнуты при хирургическом лечении в комбинации с лучевой или химиотерапией. При диссеминированном раке легкого долгое время проводилась стандартная двухкомпонентная химиотерапия, которая увеличивала продолжительность жизни больных на 9% [2]. С появлением таргетных препаратов нового поколения, например ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), целью которых являются рецепторы эпидермального фактора роста (EGF), были получены многообещающие результаты [3]. Основными маркерами для таргетной терапии при НМРЛ в настоящее время являются такие мутации, как EGFR, ALK, ROS1 и BRAF. Мутация EGFR встречается в 20—40% случаев при неплоскоклеточном НМРЛ, что гораздо чаще остальных мутаций: ALK — в 3—8%, BRAF — в 1—2% и ROS1 — в 1,7% [4, 5]. Внедрение таргетной терапии в клиническую практику лечения больных аденокарциномой легкого позволило высокоэффективно и с минимальными побочными эффектами для пациента уменьшить первичную опухоль в размерах и вызвать частичную или полную резорбцию метастатических очагов. В ходе широкого применения таргетной терапии ИТК EGFR возникла проблема вторичной резистентности рака легкого, которая появляется в среднем через 10—14 мес после начала лечения у большинства пациентов [6]. В настоящий момент большой интерес вызывает хирургическая тактика в отношении диссеминированного и местно-распространенного НМРЛ при наличии EGFR-мутации.

Обсуждается гипотеза о возможности снижения вероятности возникновения вторичной резистентности к таргетной терапии ИТК EGFR при помощи циторедуктивного хирургического лечения. Учитывая возможность полной элиминации метастатических очагов и перевода нерезектабельной первичной опухоли в резектабельную при помощи таргетной терапии ИТК, хирургическое удаление первичной опухоли может привести к улучшению результатов лечения пациентов с III—IV стадией НМРЛ [7]. В мировой литературе можно найти сообщения, в которых рассмотрено комбинированное лечение больных с III—IV стадией EGFR-мутированного рака легкого. В основном эти данные являются представлением клинических случаев [8—18].

В настоящей работе проанализированы результаты комбинированного лечения больных с III—IV стадией НМРЛ, получивших таргетную терапию ИТК в Московской городской онкологической больнице №62 в период с декабря 2010 г. по ноябрь 2020 г. Проведена оценка влияния удаления первичного очага и варианта мутации EGFR на время до прогрессирования болезни и на общую продолжительность жизни.

Материал и методы

Для ретроспективного анализа отобраны пациенты с III—IV стадией НМРЛ в соответствии с рекомендациями 8-го издания Международной классификации стадий злокачественных новообразований (TNM). Учитывали общую продолжительность жизни пациентов и время до прогрессирования рака легкого. Максимальный период наблюдения составил 121 мес, минимальный — 2,5 мес с декабря 2010 г. по ноябрь 2020 г.

Оценка распространенности заболевания перед началом лечения, а также эффективности лечения проводилась при помощи ПЭТ-КТ, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, УЗИ брюшной полости и надключичных лимфатических узлов или КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Учитывалось уменьшение размеров первичной опухоли, регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастатических очагов. В случае с ПЭТ-КТ также оценивалось снижение уровня накопления РФП (SUV).

В 1-ю группу комбинированного лечения (таргетная терапия и хирургическая операция) вошли 40 пациентов, а во 2-ю группу, состоящую из больных, получивших только таргетную терапию, — 44 пациента (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных в обеих группах по стадиям

Стадия

1-я группа

2-я группа

IIIA

11

4

IIIB

6

9

IIIC

1

IV

22

31

Лечебная тактика для каждого больного была определена на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме в Московской городской онкологической больнице №62 с привлечением специалистов по морфологии и генетике. При иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом исследованиях у всех больных в обеих группах была выявлена первичная аденокарцинома легкого с наличием мутаций в гене EGFR: делеции в 19-м экзоне (Del19), точечные замены L858R в 21-м экзоне или T790M в 20-м экзоне. Пациенты обеих групп получили таргетную терапию ИТК 1, 2 или 3-го поколения.

Среди пациентов 1-й группы было 5 (12,5%) мужчин и 35 (87,5%) женщин, средний возраст 58,5 года (от 39 до 80 лет). В 1-ю группу вошли 11 (27,5%) пациентов со стадией НМРЛ IIIА, 6 (15%) — с IIIВ, 1 (2,5%) — с IIIC и 22 (55%) — с IV.

Части (15, или 37,5%) пациентов из 1-й группы перед назначением таргетной терапии была выполнена циторедуктивная операция с целью удаления первичного очага на старте лечения (см. табл. 1). Их лечение начиналось с хирургической операции в связи с предоперационной гиподиагностикой, интраоперационным выявлением диссеминации или с целью получения морфологической верификации путем атипичной резекции легкого. Послеоперационная таргетная терапия проводилась у этих больных в течение 12—70 мес.

Другой части (25, или 62,5%) пациентов из 1-й группы хирургическая операция была выполнена в процессе таргетной терапии (табл. 2). В предоперационном периоде они получали таргетную терапию в интервале от 4 до 53 мес, в послеоперационном периоде — от 2 до 116 мес.

Таблица 2. Распределение пациентов 1-й группы в отношении тактики лечения

Стадия

Хирургическая операция с последующей таргетной терапией

Хирургическая операция в процессе таргетной терапии

IIIA

7

4

IIIB

6

IIIC

1

IV

8

14

Циторедуктивная хирургическая операция пациентам, находящимся в процессе проведения таргетной терапии, назначалась по следующим критериям: стойкий ответ на таргетную терапию в течение не менее 4—5 мес, уменьшение первичной опухоли в 1,5—2 раза, резорбция регионарных и отдаленных метастазов, отсутствие прогрессирования и ECOG 0-1.

У всех больных 1-й группы циторедуктивная операция выполнялась в различном объеме: атипичная резекция, лобэктомия, билобэктомия, пневмонэктомия, что зависело от локализации первичной опухоли, предоперационной стадии и эффективности предоперационного таргетного лечения (табл. 3). В 1-й группе в связи с прогрессированием мутация T790M была выявлена у 4 пациентов (2 — IIIA, 1 — IIIB, 1 — IV), после чего им была назначена терапия ИТК 3-го поколения (табл. 4).

Таблица 3. Распределение пациентов 1-й группы в отношении объема хирургического лечения и с учетом стадии болезни

Объем операции

Хирургическая операция с последующей таргетной терапией (стадия)

Хирургическая операция в процессе таргетной терапии (стадия)

Лобэктомия/билобэктомия

6 (IIIА), 6 (IV)

4 (IIIA), 6 (IIIB), 13 (IV)

Атипичная резекция легкого

1 (IV)

1 (IIIС), 1 (IV)

Пневмонэктомия

1 (IIIA)

Сегментэктомия

1 (IV)

Таблица 4. Распределение пациентов обеих групп с учетом вида мутации EGFR

Показатель

1-я группа

2-я группа

Мутация EGFR 19ex

25

30

В том числе стадия

IIIA

5

1

IIIB

2

9

IIIC

1

IV

17

20

Мутация EGFR 21ex

15

14

В том числе стадия

IIIA

7

3

IIIB

4

IV

4

11

Мутация Т790М

4

12

В том числе стадия

IIIA

2

IIIB

1

3

IV

1

9

Среди пациентов 2-й группы, получивших только таргетное лечение, было 12 (27,3%) мужчин и 32 (72,7%) женщины, средний возраст 62 года (от 35 до 80 лет). В группу вошли 4 (9%) пациента с IIIA стадией НМРЛ, 9 (20,4%) — с IIIB и 31 (70,5%) — с IV.

Таргетная терапия во 2-й группе проводилась до прогрессирования. У 12 пациентов (3 — IIIB, 9 — IV) из 2-й группы была выявлена мутация T790M (табл. 4), что позволило продолжить таргетное лечение ингибитором ИТК EGFR 3-го поколения.

Кривые выживаемости построены с помощью метода Каплана—Майера. Статистическая значимость оценивалась по критерию Кокса. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием систем статистической обработки IBM SPSS 23 и R 3.5.1.

Результаты

Сводные данные выживаемости и прогрессирования по двум группам представлены в табл. 5. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в этих группах показаны на рис. 1 и 2.

Таблица 5. Общие характеристики обследуемых групп

Показатель

1-я группа

2-я группа

Число пациентов

40

44

Умерли

17 (42,5%)

34 (77,3%)

Живы

23 (57,5%)

10 (22,7%)

Больные с прогрессированием

25 (61,9%)

43 (97,7%)

Живы с прогрессированием

8 (20%)

9 (20,7%)

Живы без прогрессирования

15 (37,5%)

1 (2,3%)

12-месячная общая продолжительность жизни, %

97

87

24-месячная общая продолжительность жизни, %

90

62—67

36-месячная общая продолжительность жизни, %

80

30

Прогрессирование в первые 12 мес, %

8

60

Прогрессирование в течение 12—24 мес, %

30

90

Рис. 1. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость больных в 1-й группе.

Рис. 2. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость больных во 2-й группе.

В 1-й группе из 40 пациентов умерли 17 (42,5%), из них 5 (12,5%) с IIIA стадией, 3 (7,5%) с IIIB стадией и 9 (22,5%) с IV стадией. Медиана общей выживаемости в этой группе составила 56 мес, 23 (57,5%) пациента были живы в течение 11—121 мес, находились под динамическим наблюдением и получали таргетную терапию. Во 2-й группе из 44 пациентов умерли 34 (77,3%). Медиана общей выживаемости во 2-й группе составила 30 мес (от 2,5 до 52). При этом 10 пациентов были живы в течение 24—69 мес, продолжали находиться под динамическим наблюдением и получали таргетную терапию.

В 1-й группе прогрессирование заболевания выявлено у 25 (61,9%) больных, из которых 8 были живы и продолжали таргетную терапию. Медиана безрецидивной выживаемости в 1-й группе составила 42 мес (от 5 до 63), 15 (37,5%) пациентов продолжали жить без прогрессирования болезни в интервале наблюдения от 11 до 82 мес. Во 2-й группе прогрессирование выявлено у 43 больных. Медиана безрецидивной выживаемости в этой группе была 12 мес (от 1 до 26), 1 (2,3%) пациент продолжал жить без прогрессирования болезни в течение 24 мес.

Результаты анализа общей выживаемости и времени до прогрессирования в двух группах в зависимости от типа мутации в гене EGFR представлены на рис. 3. Из приведенных данных следует, что статистически значимые различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в двух группах между больными с мутациями в 19-м и 21-м экзонах не выявляются. Тем не менее на основе клинических наблюдений видно, что более стойкий и продолжительный терапевтический клинический эффект регистрируется в группе больных с мутацией EGFR в 19-м экзоне.

Рис. 3. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость в 1-й группе. Общая (в) и безрецидивная (г) выживаемость во 2-й группе.

«Группа 19» — пациенты с мутацией EGFR в 19-м экзоне, «Группа 21» — пациенты с мутацией EGFR в 21-м экзоне.

Так, в 1-й группе больных с хирургическим лечением медиана безрецидивной выживаемости с мутацией EGFR по типу del19ex не достигнута, а в группе тех же больных с мутацией в 21ex медиана безрецидивной выживаемости составила 36 мес.

Обсуждение

Рак легкого — распространенное и социально значимое заболевание, которое является основной причиной смерти среди мужчин в структуре онкологической смертности [19]. Таргетная терапия НМРЛ показала высокую эффективность и низкую токсичность по сравнению с использованием стандартных схем химиотерапевтических препаратов при лечении больных с распространенным раком легкого. В настоящее время такое лечение входит в стандарты и рекомендации по лечению больных раком легкого [20]. Ключевым препятствием стала проблема возникновения устойчивости рака легкого к таргетной терапии. По данным большинства исследований, резистентность возникает в среднем через 12 мес после начала лечения [21]. Вероятность возникновения лекарственной устойчивости возрастает при сохранении первичной опухоли, содержащей большую часть опухолевых клеток, в которых возникают и закрепляются мутации, вызывающие резистентность к воздействию ингибиторов тирозинкиназы EGFR. Именно эти резистентные клетки сохраняют свою активность, что приводит к дальнейшему росту первичной опухоли и метастазированию. Такая гипотеза служит обоснованием проведения циторедуктивной операции в ходе таргетного лечения. Задачей циторедуктивного хирургического лечения различного объема, направленного на удаление первичного очага, является снижение вероятности возникновения резистентных клонов опухолевых клеток с целью предотвращения прогрессирования НМРЛ. Ряд исследований указывает на то, что удаление первичного очага у больных с EGFR-мутированным распространенным НМРЛ кратно увеличивает общую продолжительность жизни и в некоторых случаях, возможно, оказывает «излечивающий эффект» [22]. До появления таргетной терапии больные с продвинутыми стадиями рака легкого получали стандартную химиотерапию, при этом медиана их общей продолжительности жизни не превышала 6—10 мес [23]; применение таргетного лечения увеличило продолжительность жизни в среднем на 12—24 мес, а в группе пациентов, которым выполнено хирургическое удаление первичного очага в течение таргетного лечения, общая выживаемость достигла в среднем от 3 до 9 лет, значительная часть из них перешла границу 60 мес. К сожалению, и у пациентов из последней группы больных возникает прогрессирование болезни, но это происходит значительно позже [24—26].

По данным некоторых исследований [27], результаты лечения зависят от типа драйверной мутации. Предполагается, что у пациентов с делецией в 19-м экзоне наблюдается лучший ответ на таргетное лечение, нежели ответ у больных с мутацией в 21-м экзоне, что совпадает с нашими клиническими наблюдениями. Важными вопросами для обсуждения остаются объем циторедуктивной операции, сроки ее выполнения после начала таргетного лечения и время, в течение которого больной должен получать таргетные препараты после операции. Хирургическое лечение дает возможность оценить послеоперационный гистологический материал с целью установления эффективности таргетного лечения и определения возможности вторичной мутации T790M при возникновении прогрессирования болезни, а также поиска других причин появления лекарственной устойчивости при помощи молекулярно-генетического и иммуногистохимического методов диагностики.

Заключение

Проведение хирургической операции на фоне таргетной терапии не входит в стандарты лечения местно-распространенного и диссеминированного НМРЛ с мутацией в гене EGFR. По нашим ретроспективным данным, хирургическое удаление первичного очага на фоне таргетной терапии у больных с III—IV стадией НМРЛ при наличии мутации EGFR способно значимо увеличивать продолжительность жизни до прогрессирования и общую продолжительность жизни. Это оправдывает гипотезу о том, что хирургическое удаление рецидивных очагов опухоли на фоне таргетной терапии может выполняться с целью увеличения общей и безрецидивной продолжительности жизни больных и поиска вторичной мутации T790M. В мировой литературе по-прежнему недостаточно данных о комбинированном лечении больных с III—IV стадией НМРЛ при наличии EGFR-мутации. В связи с этим необходимо продолжать исследования в этом направлении для решения проблемы приобретенной резистентности НМРЛ к таргетной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец

Сбор и обработка материала — И.А. Забережный

Статистическая обработка — И.А. Забережный

Написание текста — И.А. Забережный

Редактирование — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.