Плоскоклеточный рак органов головы и шеи является актуальной проблемой современной онкологии и имеет весомое социальное значение. Согласно данным GLOBOCAN, ежегодно в мире диагностируется более 700 000 впервые выявленных случаев рака головы и шеи. Патология этой зоны актуальна и для России. Распространенность рака глотки в РФ неуклонно увеличивается и по состоянию на 2018 г. составляет 12,3 случая на 100 000 населения. Несмотря на визуальную локализацию, указанная нозологическая форма отличается высокой степенью запущенности: только у 16,1% пациентов рак ротоглотки (РР) выявляется на начальных стадиях (I—II), что приводит к неудовлетворительным отдаленным результатам лечения и обусловливает необходимость применения агрессивных подходов к терапии данного заболевания [1, 2].

За последние два десятилетия в США и странах Европы отмечается значительное увеличение больных ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком орофарингеальной области (ОФО), из них доля пациентов высокого риска прогрессирования составляет 85% [3—5].

В начале XXI века впервые было предложено разделить опухоли ОФО на ВПЧ-позитивные и ВПЧ-негативные. Было показано, что у пациентов, в опухолевой ткани которых отсутствовал ВПЧ, было типичное течение плоскоклеточных карцином ОФО. Заболеванию предшествовало длительное курение и употребление алкоголя. В то время как пациенты с ВПЧ-позитивными плоскоклеточными карциномами были более молодого возраста и связи с употреблением алкоголя и табака не выявлено [6—8]. Кроме этого, было установлено, что больных с ВПЧ-ассоциированным РР следует рассматривать как отдельную группу пациентов. Для данной морфологической формы характерны раннее массивное лимфогенное метастазирование, как правило, при относительно небольшом размере первичной опухоли, а также высокая чувствительность к лекарственной и лучевой терапии. Разделение ВПЧ-отрицательного и ВПЧ-положительного подтипов РР нашло свое отражение в 8-й версии классификации TNM [9, 10].

Несмотря на увеличивающееся количество больных с ВПЧ-позитивным статусом и благоприятный онкологический прогноз, в современном медицинском сообществе так и не решен вопрос о возможности редукции объема лечения для данной группы пациентов.

Цель обзора — оценка возможности деэскалации схемы лечения при плоскоклеточном ВПЧ-ассоциированном РР.

ВПЧ является двухцепочечным ДНК-содержащим вирусом [11]. На сегодняшний день известно около 120 типов ВПЧ, которые можно разделить на группы высокого (типы 16, 18, 31, 33, 35) и низкого (типы 6, 11, 42, 43, 44) канцерогенного риска. Установлено, что типы папилломавирусной инфекции из группы низкого канцерогенного риска способствуют развитию доброкачественных образований, в то время как группа высокого риска инициирует развитие злокачественных новообразований. Онкогенная роль персистирующей папилломавирусной инфекции в развитии злокачественных новообразований рака шейки матки доказана и не поддается сомнению [12].

В то же время в изучении этиологической роли ВПЧ в развитии РР остается много нерешенных вопросов. Распространенность папилломавирусной инфекции в мире в среднем составляет 20—26%, однако в странах Юго-Восточной Азии, Восточной Европе и США этот показатель значительно выше [13—17].

В сентябре 2019 г. группа ученых из США представила анализ влияния различных клинических и гистологических факторов на прогноз у пациентов с плоскоклеточным раком ОФО. Данный обзор включал 390 больных плоскоклеточным раком ОФО, из которых 342 пациента имели положительную экспрессию p16 при иммуногистохимическом исследовании, а у 48 была отрицательная экспрессия p16. Показано, что неблагоприятными факторами, влияющими на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, являются возраст более 55 лет, стаж курения более 10 лет и распространенная стадия заболевания (экстранодальное распространение, изъязвление опухоли). В то же время факторами, благоприятно влияющими на прогноз у данных пациентов, являются наличие экспрессии p16, локализация опухоли внутри крипт, рак базалоидного типа. Кроме этого, было замечено, что больные РР, ассоциированным с ВПЧ-инфекций, имели ряд особенностей, а именно: более молодой возраст, европеоидную расу и крайне частое вторичное поражение лимфатических узлов [18].

В 2010 г. была опубликована статья K. Kian Ang и соавт. «Human Papillomavirus and Survival of Patients with Oropharyngeal Cancer» (RTOG 0129). В данное ретроспективное исследование были включены 743 пациента с местно-распространенным плоскоклеточным раком ОФО (III—IV стадия по TNM 7), которые получали химиолучевую терапию (ХЛТ) и были разделены на 2 равные группы в зависимости от варианта лучевой терапии. Первой группе пациентов проводилась стандартная фракционная лучевая терапия в СОД 70 Гр (35 фракций в течение 7-недельного периода), второй группе — ускоренная фракционная лучевая терапия в СОД 72 Гр (42 фракции в течение 6-недельного периода). Всем пациентам одновременно вводили цисплатин в дозе100 мг/м². У большинства больных — 60,1% (433 из 721) опухолевый процесс локализовался в ротоглотке. У 74,6% (323 из 433) из них был определен ВПЧ-статус. Первичная цель — оценка общей и безрецидивной выживаемости. Независимо от режима лучевой терапии в группе пациентов с положительным ВПЧ-статусом 3-летняя общая выживаемость составила 82,4%, в то время как в группе с ВПЧ-негативным статусом — 57,1%. 3-летние показатели берецидивной выживаемости составили 73,7 и 43,4% соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от ВПЧ- статуса [19].

Анализируя данные настоящего исследования, можно предположить, что ВПЧ-статус является благоприятным прогностическим фактором выживаемости больных местно-распространенным плоскоклеточным РР [19].

Согласно существующим рекомендациям, выбор лечебной тактики у пациентов с плоскоклеточным РР определяется распространенностью онкологического процесса и соматическим статусом. Основным методом лечения местно-распространенного плоскоклеточного РР (стадия T3-4N0-1 и T любое N2-3) является самостоятельная ХЛТ с одновременным введением цисплатина или цетуксимаба, которые обеспечивают сопоставимые результаты безрецидивной и общей выживаемости [20—22]. Кроме этого, у ряда пациентов при обширной местной распространенности опухолевого процесса и сохранном функциональном статусе (ECOG 0-1) может применяться комбинированный двухэтапный метод лечения (индукционная химиотерапия с последующим проведением ХЛТ и одновременным введением цисплатина, цетуксимаба или карбоплатина AUC 1,5—2,0) [23—25]. Использование индукционной химиотерапии (ИХТ) позволяет добиться высокого локорегионарного эффекта и в большинстве случаев реализовать ХЛТ на втором этапе комбинированного лечения у пациентов, ранее признанных инкурабельными [26, 27]. Дополнительный позитивный момент — адекватное воздействие на потенциально существующие микрометастазы.

На данный момент единственной зарегистрированной схемой ИХТ при комбинированном лечении пациентов с плоскоклеточным РР является TPF (доцетаксел в дозе 75—100 мг / м², цисплатин — 100 мг / м², 96-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 1000 мг / м² / сут) с последующим проведением ХЛТ с модификацией карбоплатином AUC 1,5—2 [22] или цетуксимабом. Данный трехкомпонентный режим тяжело переносится пациентами и сопровождается выраженной гастроинтестинальной, нефро- и гематологической токсичностью, требующей профилактического введения колониестимулирующих факторов, в связи с чем может быть предложена не всем больным [22]. Кроме этого, проведение второго этапа лечения — ХЛТ в СОД 66—70 Гр (1,8—2,2 Гр/фракция) с одновременным введением цетуксимаба или карбоплатина AUC 1,5—2,0 также сопровождается у части пациентов развитием выраженных постлучевых повреждений, некоторые из которых требуют в дальнейшем проведения хирургического вмешательства в виду сильнейшего фиброза мягких тканей шеи и жевательной мускулатуры и, как следствие, развития дисфагии. Кроме этого, к поздним постлучевым осложнениям относятся некроз нижней челюсти, атрофический фарингит и лучевая язва. Суммарно данные осложнения составляют до 20%, из них III—IV степени — до 3% [28, 29].

Учитывая высокую чувствительность ВПЧ-ассоциированного рака ОФО к консервативным методам лечения и как результат благоприятный прогноз, в профессиональном онкологическом сообществе активно обсуждается вопрос о возможности деэскалации объема лечения для данной группы пациентов с целью редукции токсических проявлений.

В июне 2019 г. в журнале «Oral Oncology» было опубликовано исследование III фазы K. Misiukiewicz и соавт. (NCT 01706939), в котором авторы сравнили стандартную и редуцированную схемы лечения пациентов с ВПЧ-позитивным (подтвержденным при помощи ПЦР) плоскоклеточным раком ОФО. В данное исследование были включены 23 пациента с ВПЧ-позитивным местно-распространенным раком ОФО (III—IV стадия по TNM 7 без отдаленных метастазов), ранее не получавших лечения. Всем пациентам на первом этапе назначались 3 курса ИХТ по схеме TPF (доцетаксел в дозе 75 мг/м², цисплатин — 100 мг/м², 5-фторурацил — 750 мг/м²/сут в течение 4 сут). С профилактической целью был рекомендован прием антибиотиков в течение 5—15 сут после каждого курса ИХТ. Профилактическое введение колониестимулирующих факторов не проводилось. Далее участников рандомизировали на 2 группы в соотношении 1:2. Первая группа (8 пациентов) получала стандартную ХЛТ в СОД 70 Гр с модификацией карбоплатином AUC 1,5, а вторая группа (12 пациентов) — деэскалированную схему лечения — лучевую терапию в СОД 56 Гр. Эффект оценивали при помощи инструментальных методов исследования (компьютерная рентгеновская томография, магнитно-резонансная томография). Первичная цель исследования — оценка частоты объективного ответа, которая в обеих группах составила 100%, причем во всех случаях был достигнут клинически полный ответ (RECIST 1.1) по первичному очагу вне зависимости от подведенной дозы лучевой терапии. Медиана наблюдения составила 56 мес. При анализе отдаленных результатов оказалось, что через 3 года общая выживаемость была сопоставима между группами и составила в первой 87,5%, а во второй 83,3% (рис. 2, 3). Прогрессирование за этот срок отмечено у 3 пациентов в первые 4 мес после лечения (2 пациента в группе с деэскалированной дозой лучевой терапии и 1 пациент со стандартной схемой ХЛТ) [5].

Рис. 2. Общая выживаемость [5].

Результаты данного исследования продемонстрировали возможность не только деэскалации дозы лучевой терапии, но и отказ от проведения ХЛТ на втором этапе у пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ОФО, не влияющей на показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования.

Также в 2019 г. опубликовано исследование II фазы «OPTIMA» (NCT02258659), в которое вошли 62 пациента с ВПЧ-позитивным местно-распространенным раком ОФО. Больные были разделены на группу низкого риска (T1-3, N0-2B, курение менее 10 лет) — 28 пациентов и группу высокого риска (T4, N2C-3, курение более 10 лет) — 34. На первом этапе всем пациентам проведено 3 курса ИХТ (карбоплатин AUC 6 в 1-й день и наб-паклитаксел в дозе 100мг/м² в 1, 8 и 15-й день). Далее оценивался эффект после первого этапа лечения, от чего зависел вариант последующего воздействия. Пациенты из группы низкого риска с ответом более 50% получали только лучевую терапию в СОД 50 Гр. Пациенты с низким риском и ответом менее 50%, но более 30%, а также пациенты из группы высокого риска с ответом более 50% получали ХЛТ в СОД 45 Гр с модификацией (паклитаксел в дозе 100 мг/м² в 1-й день и инфузия 5-фторурацила в течение 5 сут по 600 мг/м²/сут). Наконец, пациенты с низким риском и ответом менее 30% и пациенты из группы высокого риска с ответом менее 50% получали ХЛТ в СОД 75 Гр с модификацией (паклитаксел в дозе 100 мг/м² в 1-й день и инфузия 5-фторурацила в течение 5 сут по 600 мг/м²/сут). Общая частота объективного ответа после ИХТ составила 89%, при этом у 71% пациентов отмечалось уменьшение размера опухоли на 50%. После второго этапа лечения из 61 пациента 50 (82%) получили лучевую терапию с деэскалацией дозы (лучевая терапия в СОД 50 Гр, или ХЛТ в СОД 45 Гр). В группе низкого риска 20 больных (71%) получили лучевую терапию в СОД 50 Гр, 6 (21%) — ХЛТ в СОД 45 Гр, и 2 (7%) — ХЛТ в СОД 75 Гр, в то время как в группе высокого риска у 24 (71%) использовали ХЛТ в СОД 45 ГР и у 9 (27%) — ХЛТ в СОД 75ГР. Один пациент скончался во время проведения 1 цикла лучевой терапии в СОД 45 Гр от системной воспалительной реакции. 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) в обеих группах составила 94,5%, а 2-летняя общая выживаемость (ОВ) — 98%. 2-летняя ВБП и ОВ составила 95 и 100% для пациентов с низким риском и 94 и 97% соответственно для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (рис. 4) [30].

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость [5].

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость для всех пациентов (а), общая выживаемость для всех пациентов (б), безрецидивная выживаемость по группам риска (в), общая выживаемость по группам риска (г) [30].

Данное исследование продемонстрировало возможность деэскалации режима лечения для пациентов с ВПЧ-позитивным местно-распространенным раком ОФО независимо от размеров первичной опухоли и объема поражения лимфатических узлов. Редукция объема лечения не привела к снижению показателей общей и безрецедивной выживаемости.

Кроме того, в 2019 г. исследователи Американского общества клинической онкологии опубликовали метаанализ по деэскалации объема лечения для пациентов с p16-позитивным статусом благоприятного прогноза. В данной публикации допускается возможность редукции объема лечения для пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ОФО в связи с тем, что такой подход не приводит к снижению показателей выживаемости и в то же время характеризуется уменьшением проявления токсических реакций. Данный подход не является стандартным и должен проводиться только в рамках клинических исследований [29].

Заключение

Проанализировав опыт зарубежных исследователей, можно предположить, что деэскалация режима лучевого лечения у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком ротоглотки не оказывает негативного влияния на показатели общей и безрецедивной выживаемости. В то же время вопрос о деэскалации высокотоксичной схемы индукционной химиотерапии (TPF) при комбинированном лечении пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.