Описание первого клинического случая комбинации хирургической циторедукции и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением при лечении рака яичников

Рак яичников представляет собой одну из актуальных проблем онкологии в целом и онкогинекологии в частности. Эта актуальность определяется скрытым течением заболевания на ранних стадиях, отсутствием патогномоничной симптоматики, нерешенной в настоящее время проблемой выявления ранних форм заболевания, рецидивирующим его характером и относительно невысокой эффективностью противорецидивного лечения [1]. Одним из серьезнейших препятствий для достижения высокой эффективности первичного и противорецидивного лечения рака яичников является перитонеальный карциноматоз. Рак яичников сопровождается изолированным карциноматозом брюшины в 65—70% случаев.

По данным различных исследований, при прогрессировании рака яичников перитонеальная диссеминация регистрируется практически у каждого второго пациента [2]. Перитонеальный карциноматоз при раке яичников является признаком неблагоприятного прогноза, поскольку полная циторедукция в объеме CC-0 при распространенном процессе технически невозможна, а системное лекарственное лечение не дает стойкого клинического эффекта [3].

Между тем недостаточная эффективность системной цитостатической терапии при карциноматозе брюшины обусловлена низкой биодоступностью цитостатиков. В качестве дополнения к системной лекарственной терапии при раке яичников в течение многих лет изучается возможность внутрибрюшного введения химиопрепаратов в форме нормо- или гипертермического раствора цитостатиков [4].

Внутрибрюшная химиотерапия позволяет создать высокую концентрацию химиопрепаратов в опухолевых очагах, при этом резорбтивный системный эффект и связанное с ним системное токсическое воздействие относительно невелики [5]. Одним из вариантов внутрибрюшной химиотерапии является гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия (ГИВХ), которая, как правило, комбинируется с циторедукцией [6]. Методология ГИВХ заключается в продолжительной перфузии брюшной полости раствором с цитостатиком в интервале от 30 до 90 мин, нагретым до температуры 43 °C [7]. Гипертермия оказывает прямое цитостатическое действие и потенцирует влияние определенных цитостатиков. Наиболее эффективно это происходит при использовании доксорубицина, липосомального доксорубицина, производных платины, мелфалана, гемцитабина и митомицина С [8—10].

Потенцирующий эффект гипертермии складывается из трех следующих компонентов: 1) незначительный непосредственный противоопухолевый эффект; 2) значимое усиление цитотоксических свойств цитостатиков за счет нагревания их растворов; 3) увеличение глубины проникновения химиопрепаратов в опухолевую ткань. Тем не менее глубина проникновения препаратов при проведении процедуры ГИВХ не превышает 1—2 мм, поэтому эффективность этого метода определяется прежде всего полнотой циторедукции [11].

Гипертермический вариант внутрибрюшной химиотерапии имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое применение, таких как высокая стоимость оборудования и расходных материалов, удлинение времени операции, повышение частоты послеоперационных осложнений, локальная и системная цитостатическая токсичность и потенциальный риск для оперирующей бригады [12, 13].

В последние несколько лет был разработан новый вариант внутрибрюшной химиотерапии — внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением, или PIPAC (от англ. Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy), представляющий собой введение раствора с цитостатиками в закрытую брюшную полость в форме мелкодисперсного аэрозоля в условиях карбоксиперитонеума. Метод обеспечивает равномерное распределение аэрозоля по всей пораженной метастазами поверхности брюшины, что имеет преимущество перед иными типами перитонеального лаважа, поскольку в условиях карбоксиперитонеума происходит увеличение глубины проникновения препаратов прежде всего в опухолевые ткани. Методика PIPAC сопровождается диагностической лапароскопией, что позволяет объективно оценивать состояние брюшины в динамике в процессе лечения посредством повторяющихся процедур.

В доступной литературе удалось идентифицировать опубликованные результаты 16 исследований, изучавших роль PIPAC при раке яичников с перитонеальным карциноматозом. Выраженный лечебный патоморфоз и снижение перитонеального ракового индекса были отмечены в 69% случаев [14—22].

При исследовании эффективности PIPAC при диссеминированном раке желудка выявлено, что данный метод индуцирует выраженный лечебный патоморфоз в узлах-диссеминатах у большинства больных (более 65%) и позволяет увеличить медиану общей выживаемости [23].

Одно из крупных исследований, опубликованное R. Girshally и соавт. [24], включало опыт лечения 406 больных, которым было проведено более 900 процедур PIPAC. Авторами отмечено, что PIPAC применима в большинстве случаев, когда хирургическая циторедукция невозможна, что значительно расширяет возможности этого метода по сравнению с гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапией. Немаловажным является тот факт, что в ряде случаев повторные сеансы PIPAC способствовали регрессу карциноматоза брюшины и позволили в конечном счете выполнить отсроченную хирургическую циторедукцию. На основании полученных данных авторы предположили, что методика PIPAC может быть рекомендована в качестве неоадъювантного лечения при изолированном карциноматозе брюшины.

При этом в опубликованных статьях не обнаружено упоминаний об одномоментном применении циторедуктивной операции и PIPAC при раке яичников.

В представленных клинических наблюдениях приводится первый опыт клинического использования метода PIPAC в комбинации с хирургической циторедукцией при первичном раке яичников с перитонеальным карциноматозом.

Пациентка К., 48 лет, находилась в ГБУЗ МО МООД в онкологическом (гинекологическом) отделении №5 с 20.08.20 по 20.09.20. При поступлении предъявляла жалобы на дискомфорт в области живота. На догоспитальном этапе при КТ брюшной полости и МРТ малого таза с контрастированием (01.08.20) был выявлен опухолевый конгломерат на тазовом дне, состоящий из матки и придатков — правый яичник до 55 мм, левый до 65 мм. Во всех отделах брюшной полости и малого таза множественные метастазы от 2 до 35—40 мм в диаметре.

В кульдопунктате выявлены клетки аденокарциномы. Онкомаркер СА 125—645 ед/мл.

25.08.20 выполнена комбинированная операция: циторедуктивная экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника, биопсия брюшины, видеоэндоскопическая внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением. Проведена ревизия брюшной полости: матка и придатки в опухолевом конгломерате до 15 см в наибольшем измерении (рис. 1), во всех отделах брюшной полости и малого таза множественные карциноматозные отсевы размером от 1 мм до 3—4 см (рис. 2), в большом сальнике множественные метастазы размером 4—5 см PCI 23 балла.

Рис. 1. Исходный статус заболевания: опухолево-измененные яичники и сальник с метастазами при лапаротомии.

Рис. 2. Брюшина с множеством метастазов после хирургической циторедукции в неоптимальном объеме: экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника.

После хирургической циторедукции в указанном выше объеме, ушивания культи влагалища и перитонизации в брюшную полость были установлены два лапароскопических троакара №10. Затем через все слои герметично ушита передняя брюшная стенка. Создан карбоксиперитонеум — 12 мм рт.ст. Для визуального контроля в один из троакаров введен лапароскоп, во второй — форсунка №150. Далее трасса высокого давления была соединена последовательно с форсункой и шприц колбой, установленной в инжектор Nemoto Dual Shot. Физико-технические параметры перфузии установлены в управляющем блоке инжектора в соответствии с объемом перфузата и характеристиками форсунки. Проведено последовательное введение цитостатиков. Затем выдержана экспозиция в течение 30 мин. Выполнена полихимиотерапия (ПХТ) при PIPAC: цисплатин в дозе 10,5 мг/м² (разведенный в 150 мл физиологического раствора) 16,8 мг, доксорубицин в дозе 2,1 мг/м² (разведенный в 50 мл физиологического раствора) 3,4 мг. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Прижизненное патоморфологическое исследование от 28.08.20: в крае резекции влагалища опухолевого роста не обнаружено. Опухолевый узел яичника №1 — серозная аденокарцинома High Grade (рис. 3 на цв. вклейке). Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не выявлено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии нет. Опухолевый узел яичника №2 — серозная аденокарцинома High Grade. Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не обнаружено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии не диагностировано. В клетчатке большого сальника множественные очаги разрастания серозной аденокарциномы High Grade размером до 5 см (рис. 4 на цв. вклейке). Фрагмент брюшины с правого и левого латерального канала, узел с переднего и заднего листков широкой связки матки представлены разрастанием серозной аденокарциномы High Grade. Остальное без онкологической патологии.

Рис. 3. Фрагмент исследуемого образца: опухолевый узел яичника, серозная аденокарцинома High Grade.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400

Рис. 4. Фрагмент исследуемого образца: в клетчатке большого сальника множественные очаги разрастания серозной аденокарциномы High Grade.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Системная химиотерапия: 01.09.20 проведен 1 курс 1-й линии ПХТ по схеме ТС (паклитаксел 175 мг/м² — 270 мг, карбоплатин AUC-5 — 500 мг). Премедикация и сопроводительная терапия стандартные. Инфузию химиопрепаратов перенесла удовлетворительно.

Заключительный диагноз при выписке:

а) основной: рак яичников IIIC стадии, pT3CN0M0, метастаз в большом сальнике, карциноматоз брюшины, асцит; состояние в процессе комбинированного лечения (экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника, 1 курс PIPAC, 1 курс 1-й линии ПХТ);

б) осложнение основного диагноза: нет;

в) сопутствующий: хронический гастрит, ремиссия; варикозная болезнь вен нижних конечностей; правая и левая молочные железы BiRADS — 2; анемия 1-й степени.

06.10.20 во второй раз выполнена видеоэндоскопическая внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением по методике, описанной выше.

Проведена ревизия брюшной полости: париетальная и висцеральная брюшина во всех отделах без патологических изменений, асцита нет. PCI 0 баллов (рис. 5, 6).

Рис. 5. Данные ревизии при повторной процедуре PIPAC: без макроскопических признаков карциноматоза париетальной и висцеральной брюшины.

Рис. 6. Данные ревизии при повторной процедуре PIPAC: макроскопически не измененная париетальная брюшина с фиброзными включениями.

Выполнена биопсия брюшины левого латерального канала, левой подвздошной области, правого латерального канала, правой подвздошной области. В брюшную полость под давлением введены цисплатин — 16,8 мг, доксорубицин — 3,4 мг. Послеоперационный период без осложнений.

Прижизненное патоморфологическое исследование от 12.10.20: во всех присланных фрагментах брюшины опухолевого роста не обнаружено. Лечебный патоморфоз по Лавниковой 4-й степени (рис. 7 на цв. вклейке).

Рис. 7. Фрагмент брюшины: опухолевый рост в биопсийном материале отсутствует, ×400.

Данный статус расценен как полная регрессия рака яичников, а также полная резорбция асцита и перитонеального карциноматоза.

13.10.20 проведен 3-й курс 1-й линии ПХТ по схеме ТС (паклитаксел 175 мг/м² — 270 мг, карбоплатин AUC-5 — 500 мг). Премедикация и сопроводительная терапия стандартные. Системную инфузию химиопрепаратов пациентка перенесла удовлетворительно.

Резюмируя приведенные в статье клинические наблюдения, считаем необходимым отметить несколько принципиально важных аспектов.

Впервые в мире одномоментно выполнена циторедуктивная операция и внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) по поводу первичного рака яичников с перитонеальным карциноматозом.

Учитывая отсутствие протокола PIPAC при раке яичников на территории РФ, были вынуждены заимствовать и работать уже с существующей схемой химиотерапии на базе цисплатина и доксорубицина. Рекомендована утвержденными протоколами схема лекарственного лечения, а также схема применения PIPAC с интервалом не более 7 нед, т.е. 42 дней, в нашем случае интервал составил 36 дней.

В раннем и отсроченном послеоперационном периоде осложнений не зарегистрировано. По окончании раннего послеоперационного периода (на 7-е сутки после операции) без осложнений проведен 1-й курс системной цитостатической терапии. В ходе повторной процедуры PIPAC отмечена полная резорбция очагов перитонеального карциноматоза: PCI исходно 23 балла, при повторном PIPAC — 0. В биоптатах брюшины, взятых во время второй процедуры PIPAC, отмечен лечебный патоморфоз 4-й степени по Лавниковой (полная резорбция метастазов в представленных фрагментах брюшины). Вторая процедура PIPAC прошла без осложнений.

На 7-е сутки после второй процедуры PIPAC проведен 3-й курс системной ПХТ, осложнений не зарегистрировано.

Полученный опыт позволяет рассматривать внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением как эффективную и безопасную методику дополнительного противоопухолевого воздействия при выполнении циторедукцивных операций по поводу рака яичников с карциноматозом брюшины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.