Введение
Рак легких во всем мире занимает лидирующую позицию в структуре злокачественных новообразований, а также является ведущей причиной смертности от рака в мире. За последние годы появление прогностических биомаркеров на арене борьбы с раком легкого ознаменовалось революцией в таргетной терапии опухолей данной локализации. Качественно новый механизм воздействия на злокачественные клетки сопровождается повышенной эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов. Молекулярно-генетическое тестирование способствует выбору наиболее надежной терапевтической стратегии при распространенной аденокарциноме легкого [1]. Одним из таких биомаркеров стала ALK-транслокация.
ALK-транслокация — внутрихромосомная перестройка 2-й хромосомы, приводящая к образованию химерного белка EML4-ALK, при котором ALK попадает под влияние регулирующих последовательностей EML4 и переходит в активное состояние: становится независимым от своих лигандов и передает постоянный пролиферативный сигнал, запуская механизм канцерогенеза.
По данным разных источников [2, 3], ALK-транслокация встречается у 5—6% пациентов с аденокарциномами и выявляется в основном у молодых, никогда не куривших людей [4, 5]. Также у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого чаще отмечается метастазирование в головной мозг — в 50—60% случаев в течение всего заболевания [6].
Первым препаратом, использованным при лечении ALK-мутированных опухолей легких, стал кризотиниб. Исследования преимущества его применения по сравнению с химиотерапией показали достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) с 7 до 10,9 мес, а также частоты объективных ответов в группе кризотиниба (у 75% пациентов) против группы химиотерапии (у 45% пациентов) [7]. В последующем в результате разработок и международных клинических исследований появлялись новые ALK-ингибиторы: церитиниб, лорлатиниб, бригатиниб и алектиниб, каждый из них демонстрировал определенное превосходство над препаратами предыдущего поколения. Один из них, ингибитор тирозинкиназы (ИТК) третьего поколения алектиниб, получил разрешение FDA для ускоренной регистрации продукта во второй линии лечения ALK-позитивного НМРЛ после прогрессии на кризотинибе. Однако недавние исследования указали на явное преимущество препарата в первой линии.
Исследование ALEX показало беспрецедентную ВБП в течение 34,8 мес и снижение риска прогрессирования на 57% по сравнению с используемым кризотинибом [8], что в комбинации с высокой частотой противоопухолевых ответов сделало препарат оптимальной опцией для лечения ALK-позитивных опухолей легких.
В ГАУЗ «РКОД» Минздрава Республики Башкортостан таргетная терапия пациентов, страдающих ALK-позитивным раком легкого, — это относительно новое явление. Долгое время диагностика ALK-транслокации была малодоступна на территории Республики Башкортостан, как и во многих регионах РФ. Однако в последние годы благодаря федеральным программам, развитию и поддержке учреждений, занимающихся молекулярно-генетической диагностикой, стало возможно не только определение всех драйверных мутаций, но и применение препаратов, их ингибирующих.
Материал и методы
В данной работе хотим поделиться опытом терапии ALK-ингибиторами в ГАУЗ «РКОД» Минздрава Республики Башкортостан и представить два клинических наблюдения.
Клинический случай 1
Пациентка Г., 36 лет, в июле 2019 г. обратилась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с подозрением на опухоль легкого. В августе 2019 г. была выполнена трансторакальная биопсия, заболевание верифицировано как аденокарцинома легкого. При плановой операции диагностировано метастатического поражение легких, пациентке предложена системная терапия. После молекулярно-генетического анализа опухоли выявлена ALK-транслокация — и пациентке рекомендована таргетная терапия. Поставлен окончательный диагноз: периферический рак нижней доли левого легкого, стадия IIIB, группа IV (T1bN3M1), канцероматоз легких.
В декабре 2019 г. пациентка обратилась в ГАУЗ «РКОД», где ей начата терапия алектинибом в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Однако 29.01.20 терапия была прекращена ввиду развития печеночной токсичности (GRADE 4). При осмотре наблюдалась выраженная иктеричность склер и кожных покровов. После биохимического анализа получены результаты печеночных показателей: общий билирубин — 414 мкмоль/л, АЛТ — 1321 ед/л, АСТ — 1595 ед/л, что соответствует 4-й степени токсичности по CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0). Пациентка была госпитализирована и переведена в палату интенсивной терапии для предотвращения возможных осложнений. На 5-е сутки интенсивной терапии нежелательные явления благополучно разрешились.
В феврале 2020 г. у пациентки на контрольной томографии выявлена положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевых очагов и накопления в них радиофармацевтического препарата (радиофармпрепарата) (рис 1). По RECIST 1.1 (Response evaluation criteria in solid tumours) рентгенологическая картина соответствует частичному ответу.
Рис. 1. Динамика изменений опухолевых очагов на фоне терапии алектинибом.
а, б — до лечения; в, г — после 2 мес терапии алектинибом.
По данным исследования безопасности алектиниба в клиническом исследовании ALEX отмечено увеличение активности АЛТ и АСТ всех степеней у 15% и 14% пациентов соответственно. Повышение АЛТ и АСТ 3—5-й степени тяжести наблюдалось в обоих случаях у 5% пациентов по каждому показателю. Увеличение концентрации общего билирубина отмечалось в клиническом исследовании у 15% пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого, повышение общего билирубина в крови 3—5-й степени — у 2% [9].
Данная пациентка, получающая лечение алектинибом, вошла в небольшую группу, в которой наблюдается гепатотоксичность 4-й степени при такой терапии.
В последующем пациентка была повторно консультирована в НМИЦ им. Н.Н. Блохина, где ей назначена терапия кризотинибом в редуцированной дозе 250 мг в сутки. Пациентка 2 мес принимает кризотиниб, наблюдается постепенный рост активности АЛТ и АСТ (Grade 1). Терапия продолжается по настоящее время. Описывая развивающуюся токсичность при использовании ингибиторов ALK, следует отметить, что процесс можно контролировать и корректировать дозу препарата во время осложнений.
В случае прогрессирования заболевания либо развития неприемлемой токсичности одним из вариантов следующей линии системной противоопухолевой терапии может быть комбинация карбоплатина, атезолизумаба, паклитаксела и бевацизумаба, которая показала неплохие результаты у пациентов в первой линии терапии немелкоклеточного рака легкого независимо от статуса EGFR или ALK-мутаций [10].
Клинический случай 2
Больной Р., 54 года, болен с сентября 2019 г., когда обратился в поликлинику по месту жительства по поводу жалоб на слабость, непрекращающийся кашель, усиливающуюся одышку. Направлен в ГАУЗ «РКОД» с подозрением на опухоль легкого. В РКОД проведены компьютерная томография (КТ), фибробронхоскопия с биопсией, получена верификация: клетки аденокарциномы. Учитывая клинические данные, КТ-картину (рис. 2а, 2б), установлена стадия IIIb, группа II (T4N2M0) и рекомендована неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ). Сопутствующий диагноз: ожирение II степени.
Рис. 2. Динамика опухолевого процесса на фоне лечения.
а — первичный очаг до лечения; б — субкаринарные лимфоузлы до лечения; в — первичный очаг после 4 циклов НАПХТ (доцетаксел + цисплатин); г — субкаринарные лимфоузлы после 4 циклов НАПХТ (доцетаксел + цисплатин); д — первичный очаг после 2,5 месяцев лечения алектинибом; ж — субкаринарные лимфоузлы после 2,5 месяцев лечения алектинибом.
Проведено 4 курса терапии: цисплатин 75 мг/м2 + доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 нед с ноября 2019 г. по январь 2020 г., на контрольной КТ в январе 2020 г. выявлена отрицательная динамика в виде увеличения размеров первичного очага и пораженных лимфатических узлов средостения (рис. 2в, 2г). В феврале 2020 г. получены результаты молекулярно-генетического тестирования — выявлена ALK-транслокация в опухоли. Ввиду ALK-мутации и отсутствия возможности оперативного или лучевого лечения пациент переведен на терапию алектинибом в дозе 600 мг 2 раза в сутки внутрь с февраля 2020 г.
На фоне 1-го месяца приема полностью исчезли симптомы: кашель, одышка. Никаких побочных эффектов не зарегистрировано.
По данным КТ от мая 2020 г. отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров первичного очага и пораженных лимфатических узлов, соответствующая частичному ответу по RECIST 1.1 (рис. 2д, 2ж).
Планируется снова рассмотреть вопрос о возможной операции. В случае оперативного лечения можно применить комплексную терапию, при которой ALK-ингибитор может оказаться условной неоадъювантной опцией, учитывая, что подобные — и успешные — опыты, когда терапия ИТК предшествовала радикальной операции, в мире уже были [11, 12].
Заключение
В целом эффекты, связанные с противоопухолевым ответом на использование ALK-ингибиторов, сейчас уже никого не удивят: практикующие онкологи привыкли, что назначение антиALK-терапии при мутированных опухолях в большинстве случаев сопровождается выраженным противоопухолевым ответом. На данных клинических примерах можно убедиться, насколько быстро и выраженно может развиваться печеночная токсичность, однако в нашем случае она имела управляемый и обратимый характер после отмены терапии. Несомненно, интересен факт назначения редуцированной дозы кризотиниба после регистрации выраженной печеночной токсичности на прием алектиниба. В крупном метаанализе J. Li и соавт. [13], изучавших лекарственно-индуцированную печеночную токсичность у 2418 пациентов, получавших лечение разными ALK-ингибиторами, наименее токсичным все же оказался алектиниб. Повышение активности АСТ в группах пациентов, принимавших алектиниб, кризотиниб и церитиниб, составило соответственно 13,1% (95% ДИ 9,0—18,6%), 26,3% (95% ДИ 18,6—35,7%) и 41,9% (95% ДИ 23,3—63,1%), повышение АЛТ — 13,3% (95% ДИ 9,9—17,7%), 28,4% (95% ДИ 18,8—40,5%) и 56,4% (95% ДИ 38,9—72,5%). Исследователи отмечают, что механизм специфической гепатотоксичности при данной терапии еще недостаточно изучен, поэтому трудно говорить об отсутствии перекрестной токсичности у разных групп антиALK-препаратов — это требует дальнейшего изучения. Кроме того, учитывая индивидуальный подход к лечению каждого пациента, терапия ИТК может рассматриваться и на off-label-позиции неоадъювантной терапии, однако только в том случае, если это имеет для пациента реальную и доказанную пользу, особенно в ситуациях, где стандартные цитотоксические препараты не показывают эффективности и необходим быстрый противоопухолевый ответ. Накопление практических знаний о действии и побочных эффектах различных ALK-ингибиторов, несомненно, улучшит качество оказания медицинской помощи пациентам с немелкоклеточной ALK-мутированной аденокарциномой легких.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.