В онкологии общеприняты такие понятия как «немелкоклеточный» рак легкого, объединяющий плоскоклеточный, крупноклеточный, аденоплоскоклеточный, аденокистозный, мукоэпидермоидный, а также аденокарциному со своими подтипами, и «мелкоклеточный» рак.
Согласно принятой морфологической классификации злокачественных опухолей мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), как самостоятельная нозологическая форма, отнесен к группе нейроэндокринных новообразований, в которую входят крупноклеточный нейроэндокринный рак, типичный и атипичный карциноид [1].
МРЛ — это недифференцированная злокачественная опухоль, обладающая относительно быстрым темпом роста, ранним регионарным и отдаленным метастазированием. Наличие высокого биологического потенциала злокачественности опухолевых клеток обусловливало долгое время использование отдельной клинической классификации и неоправданность хирургического лечения больных МРЛ.
В 1973 г. на основании изучения результатов консервативного лечения больных МРЛ (Veterans Administration Lung Study Group) было предложено клинически оценивать стадию данной морфологической формы рака как локализованную при процессе ограниченного гемотораксом, включая поражение ипсилатеральных внутригрудных лимфатических узлов, что предопределяло возможность использования лучевого компонента лечения одним полем. При выявлении отдаленных метастазов, поражении другого легкого, ипсилатеральных средостенных узлов, наличии специфического плеврита или перикардита констатируют распространенную стадию болезни [2].
В настоящее время, согласно международной классификации злокачественных опухолей по системе TNM седьмого пересмотра (2009 г.) МРЛ, как и карциноид, стадируют по разработанным критериям для немелкоклеточного рака [3]. Таким образом, в последние годы МРЛ имеет четыре стадии заболевания с разделением каждой на две.
МРЛ, по данным статистического анализа онкологической заболеваемости в Норвегии за 1993—1999 гг., был диагностирован у 17% мужчин и у 20% женщин со злокачественной опухолью данной локализации [4]. Среди более 350 тыс. больных раком легкого, взятых на учет за 10-летний период в Англии, у 13% выявлен мелкоклеточный вариант [5]. R. Govindan и соавт. [6] отмечают снижение частоты МРЛ среди других форм рака легкого у жителей США на протяжении 30 лет. Однако установлено увеличение его встречаемости среди заболевших женщин с 28 до 50%. В то же время за анализируемый период возрос показатель 5-летней выживаемости больных локализованными стадиями МРЛ. В целом снижение частоты мелкоклеточного рака, отмеченное и другими исследователями [7—9], во многом связано с уменьшением числа курящих, количества потребляемых ими сигарет, а также преобладанием фильтрованной продукции [6, 10].
Общепринятыми методами лечения больных локализованным МРЛ считают комбинацию химиотерапии и лучевой терапии. Показатель 5-летней выживаемости больных после такого варианта лечения колеблется от 9 до 25% [11, 12]. При распространенном МРЛ полихимиотерапия (ПХТ) в качестве основного и порой единственного метода лечения позволяет добиться полной ремиссии болезни лишь у 10—20% пациентов, при этом медиана выживаемости не превышает 10 мес, а одногодичная выживаемость составляет 40—50% [13].
Несмотря на устоявшееся мнение среди ученых о МРЛ как о «терапевтическом» раке, в течение многих десятилетий идет интенсивное изучение возможностей и роли хирургического метода в лечении этой категории больных.
По сводным данным англоязычной и русскоязычной литературы за 1980—1999 гг., операция как этап комбинированного лечения выполнена более чем у 1400 пациентов с локализованным резектабельным МРЛ (табл. 1). Показатель 5-летней выживаемости больных данной группы в среднем составил 29,1%. Следует отметить, что гетерогенность оперированных больных как по распространенности опухоли, так и коморбидному статусу влияла на разброс показателей (от 9 до 50%) отдаленных результатов лечения.
Заслуживает внимания исследование T. Shields и соавт. [16], в котором 148 пациентам МРЛ выполнены радикальные операции в сочетании с ПХТ. Послеоперационная 30-дневная летальность составила 15,8%. При этом 5-летняя выживаемость 132 больных в целом не превысила 23%. При этом данный показатель при T1N0M0 достиг 59,9%, T2N0M0 и T1N1M0 — 27,9 и 31,3% соответственно, T2N1M0 — только 9%, а при T3 или N2 — лишь 3,6%. Авторы сделали вывод о целесообразности хирургического компонента комбинированного лечения у больных при T1N0M0, а также его возможности при T2N0M0 и T1N1M0. При любой иной распространенности МРЛ операция не показана.
A. Baudrexl и соавт. [17], суммируя данные четырех медицинских учреждений Германии по результатам диагностики и хирургического лечения 284 больных МРЛ, установили большую частоту встречаемости данного морфологического типа опухоли легкого у мужчин, преобладание периферической клинико-анатомической формы и высокую 5-летнюю выживаемость при I стадии (40%).
Аналогичные данные приводят итальянские ученые. По данным F. Rea и соавт. [28], среди 104 оперированных пациентов МРЛ безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 41%, общая — 32%. При I стадии более 5 лет пережили 52,2% больных, при III — 15,3%. Авторы добились снижения послеоперационной летальности до 2%.
Проведенное рандомизированное исследование в МНИОИ им. П.А. Герцена (Москва) по оценке эффективности двух вариантов комбинированного лечения 89 больных резектабельным МРЛ (у 48 операция + ПХТ, у 41 лучевая терапия + ПХТ) показало лучшие результаты 5-летней выживаемости при использовании хирургического компонента, чем лучевого: 32,8 и 12,5% соответственно [20]. Следует отметить, что во 2-й группе медиана выживаемости больных была в 2 раза больше при полном эффекте лучевого лечения (30,9 мес), чем частичном (14,3 мес).
По материалам Научно-исследовательского института онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) 3-летняя выживаемость больных МРЛ после только хирургического лечения составила 17,8%, после операции в сочетании с химиотерапией — 24,5%, а при химиолучевом или химиотерапевтическом лечении ни один пациент не пережил данный срок [14]. Незначительная разница в отдаленных результатах лечения больных первых двух групп могла быть обусловлена большей распространенностью мелкоклеточного рака при комбинированном лечении.
Среди 77 оперированных пациентов МРЛ в РОНЦ им. Н.Н. Блохина (Москва) радикальные операции удалось выполнить у 75,3%, причем у половины из них потребовалось удаление всего легкого, порой с резекцией соседних структур. В адъювантном режиме всем больным была проведена химиотерапия. К концу первого года наблюдения живы 47%, второго — 25%, третьего — 11% и пятого — только 9% радикально оперированных больных [26]. При углубленном анализе лучшие 5-летние результаты (12,1%) были достигнуты у больных после типичных операций, в то время как после расширенно-комбинированных, паллиативных и пробных более 60% умерли в течение первого года.
Аналогичные низкие показатели комбинированного лечения 36 больных МРЛ были получены в ВНЦХ (Москва) [15]. Так, в первые 2 года после операции (у 20 лобэктомия, у 15 пневмонэктомия, у 1 сублобарная резекция легкого) от прогрессирования болезни умерли 78% больных. Остальные наблюдались в сроки от 3 до 20 лет. Следует отметить, что лучшие отдаленные результаты лечения получены при периферической опухоли малого размера без метастазов в регионарных узлах.
Морфологическое подтверждение МРЛ у большинства оперированных больных получают при плановом изучении удаленной опухоли, т. е. после операции, что и предопределяло более частое использование химиотерапии в адъювантном режиме.
Несмотря на общее единое мнение ученых об обязательности лекарственного противоопухолевого лечения оперированных больных МРЛ, оставалось неясным на каком этапе его применять. В Киотском университете (Япония) H. Wada и соавт. [30] изучили зависимость отдаленных результатов 46 оперированных пациентов МРЛ от последовательности используемых методов лечения. У 17 больных химиотерапия была проведена перед и после операции, у 23 — только после, а у 6 вообще не проводили. В 1-й группе более 5 лет пережили 80% больных I—II стадии, во 2-й — 37,7% (р=0,10), а в 3-й — 0%. Одноименные показатели у больных при III стадии в группе неоадъювантной терапии были неудовлетворительны (10%), но достоверно выше, чем в группе с адъювантным лечением (0%, р=0,04). Следует отметить, что у 30,8% больных МРЛ клинической © I—II стадии в послеоперационном периоде доказано поражение медиастинальных лимфатических узлов (N2), а у 7,7% выявлены внутрилегочные отсевы (M1). Учитывая более высокие показатели отдаленных результатов комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, частоту расхождения клинической и патологической стадий, авторы пришли к выводу о целесообразности использования предоперационной терапии даже у пациентов МРЛ I—II стадии.
Представленный в работе А.Х. Трахтенберга и соавт. [31] анализ 9 публикаций (1984—1995 гг.) по комбинированному лечению с неоадъювантной химиотерапией 285 больных МРЛ (I стадия у 46, II — у 49 и III — у 155) показал, что проведение 2—6 курсов позволяет добиться частичного и полного клинического ответа в среднем у 71,9%. При этом план хирургического лечения может быть реализован у 84,8% больных с положительным лечебным эффектом. Радикальные операции (R0) удается выполнить у 86,1% из них. Следует также отметить, что среди 149 больных с операциями R0 у 32 (21,5%) был выявлен лечебный патоморфоз в опухоли IV степени (суммарные данные литературы).
Большинство исследователей отмечают отсутствие достоверной статистической разницы отдаленных результатов у больных МРЛ I—II стадии с учетом очередности используемых методов комбинированного лечения. Недостаточное число клинических наблюдений в большинстве ранних публикаций не позволяет дать четкие рекомендации о последовательности применения операции, химиотерапии, облучения в плане комбинированного лечения, вопрос спорный и до конца представляется не изученным.
Несмотря на отсутствие в предыдущих десятилетиях стадирования МРЛ по критериям международной классификации TNM, исследователи, занимающиеся изучением возможности использования хирургического компонента в лечении этих больных, пришли к единому мнению о высокой прогностической значимости стадии заболевания, особенно состояния регионарных лимфатических узлов [16, 17, 20, 22].
Изучив публикации последних двух десятилетий о роли хирургического компонента в лечении больных МРЛ, очевиден большой интерес к данной проблеме, возросло число наблюдений в пределах одного учреждения (табл. 2). Авторы единодушны во мнении о целесообразности операции у больных при I стадии заболевания, не отрицают ее применение при II, а также доказывают ее возможность у ограниченного контингента при IIIA. Независимо от объема операции всем больным проводят ПХТ, а части из них и лучевую терапию. В среднем более 5 лет после комбинированного лечения с хирургическим компонентом переживают при МРЛ I стадии 51,7% больных, при II — 31,5% и IIIA — 16,9%.
По материалам D. Schreiber и соавт. [39], среди 14 179 больных МРЛ с локализованным (T1—2Nх—0M0) и местно-распространенным (T3—4Nх—0M0) процессом, согласно базы данных онкологического регистра США за 1988—2002 гг., у 863 проведено хирургическое лечение. У пациентов с величиной опухоли Т1—2, перенесшие лобэктомию, медиана продолжительности жизни составила 65 мес, 5-летняя выживаемость — 52,6%, а при Т3—4 — 25 мес и 31,8% соответственно. В целом применение хирургического компонента было связано с лучшими показателями отдаленных результатов лечения в обеих анализированных группах, медиана выживаемости варьировала от 15 до 42 мес и от 12 до 22 мес соответственно с учетом временного периода.
Среди 359 873 пациентов первичным раком легкого, взятых на учет в Англии за период 1998—2009 гг., мелкоклеточный вариант диагностирован у 45 848. Хирургический этап лечения был применен только у 465 (1%) больных МРЛ. Органосохраняющие операции (лоб- и билобэктомия) выполнены у 59%, пневмонэктомия — у 31%, сублобарные резекции — у 9% пациентов. Общая 5-летняя выживаемость оперированных больных без учета стадии была ниже (31%), чем у таковых при немелкоклеточном морфологическом типе рака (45%), но значительно выше, чем у тех, которым по поводу МРЛ проводили только консервативную терапию (3%). Авторами отмечено, что выживаемость оперированных больных на протяжении первых 3 лет была выше в подгруппе с установленным морфологическим диагнозом МРЛ до операции (n=198), чем после (n=267) [5].
Несоответствие между клинической © и патоморфологической (р) стадиями МРЛ наблюдается практически у 58% оперированных больных, что возможно и обусловливает более низкие показатели отдаленных результатов при консервативном лечении, когда учитывается только сT, cN и cM. Показатели общей 5-летней выживаемости оперированных больных МРЛ с учетом с и р стадии существенно разняться: при сIA и сIB составляет 38 и 21%, сIIA и сIIB — 38 и 18%, а pIA, pIB, pIIA и pIIB — 53, 44, 43 и 35% соответственно [40].
Анализ базы данных Национального института рака по изучению эпидемиологии и отдаленных результатов лечения больных со злокачественными опухолями в США за 1988—2007 гг. позволил выявить 3566 человек с МРЛ I—II стадии. Из них хирургическое лечение выполнено у 25,1% больных, при этом у 38 (4,2%) в объеме пневмонэктомии, у 599 (66,9%) лобэктомии, у 251 (28%) сублобарной резекции (у 7 иной объем операции). В целом медиана выживаемости после хирургического лечения составила 34 мес против 16 мес в группе нехирургических пациентов. При этом после лобэктомии или пневмонэктомии медиана была значительно больше (39 мес), чем после сублобарной резекции (28 мес; р=0,001). Однако данный показатель был значительно лучше, чем у больных без операции (р<0,001) [44]. Как известно, важным прогностическим фактором лечения больных раком легкого считается состояние регионарных лимфатических узлов. Среди 869 оперированных у 709 МРЛ было изучено состояние внутригрудных лимфатических узлов, а в группе больных при консервативном лечении (n=2697) только у 160 выполнена уточняющая (ЭБУС, медиастиноскопия и др.) морфологическая диагностика лимфатического коллектора. Авторы отмечают, что медиана выживаемости составила 38 мес у больных, перенесших лобэктомию, пневмонэктомию, сублобарную резекцию с систематической медиастинальной лимфаденэктомией, и лишь 18 мес в группе консервативной терапии при морфологической объективизации состояния лимфатических узлов. Следует отметить, что после сублобарной клиновидной резекции легкого без лимфаденэктомии медиана выживаемости была 25 мес, а в группе неоперированных больных при сN0—1 — только 16 мес. В целом важными факторами прогноза лечения больных МРЛ, по мнению авторов, следует считать пол, возраст, стадию заболевания, вариант лечения, а в хирургической группе и объем операции (p<0,05 для всех критериев).
Общая выживаемость 54 больных МРЛ, получивших хирургическое лечение в клинике Мayo (Миннесота) с 1985 по 2012 г., была лучше после лобэктомии и/или пневмонэктомии по сравнению с сегментэктомией и/или клиновидной резекцией (48 и 15% соответственно; p=0,03), составляя в целом 37%. При этом безрецидивная (БРВ) 5-летняя выживаемость в целом достигла 44%. Внутригрудной рецидив был диагностирован у 14 больных, при этом 3-летния БРВ составила 64,4% [45].
По данным других авторов [46—48], местный рецидив после хирургического лечения в сочетании с химиотерапией встречается у 10—17% больных МРЛ, а отдаленные метастазы диагностируют почти у 60%.
По данным онкологического реестра Норвегии за период 1993—1997 гг., МРЛ диагностирован у 2442 больных. Большинство из них с учетом распространения опухоли и коморбидного статуса получили химиотерапию или химиолучевое лечение. Только 38 больным при T1—2N0M0 выполнен хирургический этап комбинированного лечения. Среди пациентов с МРЛ I стадии, перенесших консервативную терапию, но ретроспективно признанных операбельными (n=96), общая 5-летняя выживаемость составила 11,3%, а в хирургической группе (n=38) — 44,9% [49].
A. Granetzny и соавт. [50] сообщают о 43% 5-летней выживаемости оперированных больных МРЛ I—II стадии в сочетании с послеоперационной химиотерапией или лучевой терапией, при этом медиана выживаемости составила 31,3 мес (1-я группа, n=64). Применение ПХТ в до- и послеоперационном периодах у пациентов клинической III стадии МРЛ (2-я группа, n=31) показало более низкие результаты. Среди больных с полной резорбцией опухоли (патоморфоз IV степени) в средостенных узлах на фоне неоадъювантной терапии (группа 2А) медиана выживаемости была сопоставима с таковой в 1-й группе — 31,7 мес, а при лекарственном патоморфозе I—II степени (группа 2Б) только 12,4 мес. Результаты 3-летней выживаемости больных в группе 2А были существенно лучше (40%), а в группе 2Б ни один пациент не пережил данный временной рубеж [50].
Опыт отделения торакальной хирургии медицинского института Johns Hopkinds в Балтиморе (США) подтверждает редкость (6%) использования хирургии с лечебной целью у больных МРЛ. Среди 1415 больных с установленным диагнозом МРЛ (за 26-летний период) самостоятельное хирургическое лечение проведено у 9, операция в сочетании с неоадъювантной химиотерапией — у 18 и адъювантной — у 45. Общая 5-летняя выживаемость оперированных составила 42%. Среди больных с применением адъювантной химиотерапии она была существенно лучше в группе, получавших платиносодержащие схемы, нежели иные режимы лекарственного лечения (68% против 32,2%; р=0,04). Следует отметить, что среди пациентов МРЛ I стадии с учетом схем химиотерапии результаты были более высокими, более 5 лет пережили 86 и 42% больных соответственно (p<0,02). В целом, отдаленные результаты лечения больных, перенесших лобэктомию, были выше, чем после сублобарной резекции (50% против 20%; р=0,03) [35]. Авторы отмечают прогностическую значимость пола пациента на результаты лечения. Показатель общей 5-летней выживаемости у женщин достиг 60%, а у мужчин — только 28% (р=0,004).
Если в отношении пациентов МРЛ I стадии в большей степени определена значимость хирургического компонента комбинированного лечения в объеме лобэктомия, то вопрос остается дискутабельным при большей внутригрудной распространенности процесса, особенно при метастазах в лимфатических узлах N1—2.
J. Yuequan и соавт. [51] оценили влияние объема операции на частоту внутригрудного рецидива и отдаленные результаты лечения у 75 пациентов, которым диагноз мелкоклеточного рака был установлен интраоперационно. Китайскими коллегами выявлена существенная разница показателей отдаленных результатов лечения больных после лобэктомии или пневмонэктомии, 5-летняя выживаемость в этих группах составила 16,1 и 24% соответственно (р=0,044). При углубленном изучении установлено, что у больных МРЛ II стадии данный показатель после пневмонэктомии достиг 31,6%, а лобэктомии составил только 16,7% (p=0,028). Отдаленные результаты комбинированного лечения с учетом объема операции существенно не различалась у больных МРЛ III стадии, медиана выживаемости составила 18 и 16 мес соответственно, при этом 5-летний рубеж не пережил ни один пациент. Внутригрудной рецидив диагностирован после пневмонэктомии у 22,6% больных, лобэктомии — у 59,1% (p=0,0017). Данная закономерность выявлялась у больных МРЛ II стадии (р=0,002) и не наблюдалась при III (р=0,334). По мнению авторов, в случае интраоперационного выявления местно-распространенного МРЛ II—III стадии для обеспечения радикальности лечения и снижения риска местных рецидивов предпочтительна пневмонэктомия.
Нельзя полностью согласиться с данным мнением, так как при III стадии МРЛ отдаленные результаты (полученные авторами) неудовлетворительны, а требуемая в дальнейшем системная противоопухолевая терапия препаратами производных платины после пневмонэктомии, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией, за счет своей кардиотоксичности может повысить риск осложнений. Снижение качества жизни при низких показателях общей выживаемости, на наш взгляд, не вполне оправданно.
Имеющийся опыт лечения больных МРЛ в онкологическом диспансере Республики Татарстан (Казань) позволил С.В. Зинченко и В.П. Потанину [34] сделать вывод об целесообразности комплексного (трехкомпонентного) лечения с включением хирургического этапа у больных МРЛ I—II стадии, что улучшает отдаленные результаты по сравнению с химиолучевым лечением (36,2 и 8,3% соответственно). Ими проведен сравнительный анализ различных вариантов лечения 235 больных. В 1-ю группу включили 52 пациента с неполными курсами ПХТ и симптоматической терапией, во 2-ю — 51 больного, получившие от 3 до 6 курсов ПХТ, в 3-ю — 66 человек с химиолучевым лечением и в 4-ю — 66 оперированных пациентов, из которых 48 проведено трехкомпонентное лечение. После ПХТ более 5 лет прожили 3,9% больных, химиолучевой терапии — 4,3%, а трехкомпонентного комплексного лечения — 23,5% [34]. Имеющаяся достоверная разница показателей отдаленных результатов лечения больных МРЛ при комплексном и химиолучевом лечении наблюдалась как в целом, так и при I—II стадии. Однако у больных МРЛ IIIА стадии 5-летняя выживаемость при данных вариантах лечения была сопоставима — 14,3 и 12,7% соответственно.
К более оптимистическим заключениям в отношении применения с 1991 по 2000 г. хирургического метода и адъювантной химиотерапии у 150 больных МРЛ III стадии пришли П.И. Моисеев и В.В. Жарков [37], анализируя опыт Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова (Минск). Следует отметить, что у 54% больных диагностирована pIII стадия (IIIA у 76, IIIB у 5). Поражение внутригрудных лимфатических узлов наблюдалось у 73,3% оперированных. Частота регионарного метастазирования (N+) коррелировала с величиной первичной опухоли и даже при Т1—2 у 45,8% больных было выявлено поражение средостенных лимфатических узлов (N2). Все операции выполнены в объеме R0, у 68,4% — пневмонэктомия. Следует отметить, что лечение в полном объеме удалось завершить только у 87 оперированных пациентов (31 отказались от адъювантного лечения, у 32 проведены неполные курсы ПХТ по различным причинам, включая токсические реакции). Общая 5-летняя выживаемость составила 25,7%, в группе комбинированного лечения — 28%, только хирургического — 15,4% (р<0,05). При I—II стадии МРЛ с учетом проведенного лечения одноименные показатели существенно не различались (28,1 и 25,8% соответственно), но были существенно ниже у больных III стадии без адъювантного компонента (22,6 и 0% соответственно). В процессе динамического наблюдения у 81,8% больных были выявлены отдаленные метастазы, причем у 37,8% в головном мозге [37]. Данный факт заставил авторов задуматься о целесообразности профилактического облучения головного мозга после радикального хирургического лечения и адъювантной ПХТ.
Применение дистанционной послеоперационной лучевой терапии (ПОЛТ), по данным ряда авторов [52], позволяет улучшить результаты лечения больных МРЛ за счет снижения частоты внутригрудного рецидива. Ретроспективный анализ 143 оперированных пациентов в Тяньцзинском медицинском университете рака (КНР) за 1996—2011 гг. показал общую 5-летнюю выживаемость на уровне 43,6% [54]. В плане комбинированного лечения операцию сочетали с ПХТ и/или Л.Т. Достоверной разницы медианы выживаемости у больных с ПОЛТ и без нее не получено (40 и 27 мес; р=0,260). Однако у пациентов с метастазами в лимфатических узлах групп N1 и N2 замечена существенная разница, медиана выживаемости больных с ПОЛТ составила 40 и 35 мес, а без ЛТ — 14 мес (р=0,032) и 17 мес (p=0,040) соответственно. Безрецидивная 3-летняя выживаемость больных при метастазах в лимфатических узлах (N+) была выше в группе с ПОЛТ. Локорегионарный рецидив при N1 у больных с ПОЛТ не наблюдался (0%), а без ПОЛТ диагностирован у 14,3% (р=0,037), при N2 отмечена аналогичная закономерность — 4,2 и 56,6% (р<0,001) соответственно. Авторы заключают о целесообразности трехкомпонентного (комплексного) лечения больных МРЛ с метастазами во внутригрудных лимфатических узлах.
Целесообразность ПОЛТ при I стадии МРЛ до конца не определена по сравнению с потребностью в химиотерапии. J. Yu и соавт. [53] изучили результаты хирургического лечения 399 больных МРЛ (pN0) в США. Большинству из них выполнены органосохраняющие операции в объеме лобэктомии (61,9%) и сублобарной резекции (30,3%). Среди больных, перенесших лобэктомию, у 83% лечение ограничили только хирургическим методом, остальным была проведена ПОЛТ. При этом 3- и 5-летняя общая выживаемость составила 58,1 и 50,3%, 64,9 и 57,1% соответственно. Таким образом, отмечена некоторая тенденция к улучшению отдаленных результатов при проведении ПОЛТ.
Несмотря на высокую частоту отдаленного метастазирования МРЛ и головной мозг в частности (15—23%), все же не оценена роль профилактического облучения головного мозга у оперированных на легком больных [42, 48]. L. Gong и соавт. [42] согласны с отдельными исследователями, что стадия МРЛ не только коррелирует с общей выживаемостью больных, получивших хирургическое лечение, но и существенно влияет на риск возникновения метастазов в головном мозге. Общая 5-летняя выживаемость 126 оперированных ими пациентов МРЛ в целом составила 34,9%: при I стадии — 54,8%, при II — 35,6% и при III — 14,1% (p=0,001). Метастазы в головном мозге после проведенного лечения наблюдались у 6,2% (2/32), у 28,2% (11/39) и 29,1% (16/55) больных рI, рII и рIII стадии соответственно (р=0,026). Значительная разница частоты метастазов в головном мозге отмечена при анализе радикальности хирургического лечения: при R0 их диагностировали у 20,5% пациентов, при R1—2 — у 42,9% (p=0,028). Авторы не выявили корреляционной зависимости частоты отдаленных метастазов с возрастом, полом и последовательностью применения химиотерапии или послеоперационного облучения. С учетом полученных данных, можно предположить о целесообразности планирования профилактического облучения головного мозга у оперированных больных МРЛ II—III стадии с целью улучшения результатов лечения.
Несомненно, результаты хирургического и комбинированного лечения больных МРЛ ниже, чем таковые при немелкоклеточном раке (НМРЛ), но с учетом стадии заболевания разница порой может быть статистически недостоверной. По данным онкологического реестра Японии более 13 тыс. больных получили хирургическое лечение рака легкого в 387 медицинских учреждениях страны, при этом 5-летняя выживаемость составила 61,4%. При МРЛ (n=390) рIA стадии данный показатель достиг 58,3%, рIB — 60,2%, pIIA — 40,6%, pIIB — 41,1%, pIIIA — 28,3%, pIIIB — 34,6%. В то же время как при НМРЛ он составил 83,9, 66,3, 61, 47,4, 38,2 и 29,6% соответственно [54]. Из полученных данных видно, что при IIIB стадии показатели лечения у больных МРЛ несколько даже выше, чем НМРЛ, а при IB и IIB практически совпадают, что может быть обусловлено более высокой чувствительностью МРЛ к химиотерапии и ее применением у всех оперированных пациентов, включая pI стадию заболевания.
В последующие годы (2003—2013) в 17 клиниках Японии оперированы 156 пациентов МРЛ, у которых преобладала (71,8%) I стадия [55]. Авторы отмечают, что при многофакторном анализе благоприятными факторами прогноза следует считать периферическую опухоль менее 2 см, стадию заболевания не более рII, а также профилактическое облучение головного мозга.
Перспективным является изучение возможностей стереотаксической радиотерапии (SBRT) при начальных стадиях МРЛ. По данным Y. Shioyama и соавт. [56], общая и безрецидивная 3-летняя выживаемость больных МРЛ T1a—T2aN0M0 после SBRT в сочетании с химиотерапией составила 72 и 86% соответственно.
Накопленный мировой опыт хирургического компонента комбинированного лечения больных МРЛ позволил сформулировать небесспорные клинические рекомендации в отношении показаний к операции при данном морфологическом типе рака [57—61]. По разработанным рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), Национального противоракового союза США (NCCN), Американского общества клинической онкологии (ASCO), Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), Ассоциации онкологов России хирургический компонент лечения больных МРЛ может быть применен в основном при I стадии. Менее убедительно заключение в отношении операции у больных МРЛ II стадии, которая может быть выполнена после химиолучевого лечения. Несомненно, всем первично оперированным пациентам МРЛ I—II стадии в адъювантном режиме показано проведение 4 курсов ПХТ, а также профилактическое облучение головного мозга. При стадии N2 МРЛ планирование операции даже после неоадъювантной химиотерапии признано нецелесообразным.
Таким образом, обобщив данные литературы о результатах комбинированного лечения с хирургическим компонентом больных МРЛ нами выделено несколько преимуществ данной тактики: а) относительно высокие отдаленные результаты лечения по отношению к таковым при консервативной терапии; б) возможность выявления диморфных опухолей и окончательная морфологическая дифференциальная диагностика с карциноидом; в) оценка истинной распространенности процесса по лимфатическому коллектору и степени лечебного патоморфоза в опухоли на фоне неоадъювантной терапии; г) более надежный локорегионарный контроль. К аналогичным заключениям пришли и другие ученые [62—64].
На наш взгляд, показания к операции при МРЛ могут быть сгруппированы по нескольким направлениям: 1) диагностическо-лечебные для уточнения морфологической структуры, 2) этап плана комбинированного лечения, 3) профилактика и лечение осложненного течения болезни. В первой группе, несомненно, преобладают пациенты МРЛ со сложной морфологической картиной, подозрением на нейроэндокринную опухоль и невозможность иммуногистохимической дифференциальной диагностики степени ее злокачественности при малом гистологическом материале. Сюда же относятся больные, получающие консервативную терапию при морфологически подтвержденном МРЛ, но имеющие менее выраженный ожидаемый клинический эффект на лечение, что может быть обусловлено диморфным строением опухоли. Во вторую группу могут быть включены больные МРЛ T1—2N0M0 с адъювантной химиотерапией; T3N0M0, T1—2N1M0 с неоадъювантной химиотерапией или химиолучевым лечением. В третью группу входят пациенты с продолжающимся легочным кровотечением на фоне гемостатической терапии; признаками формирования бронхомедиастинального свища при лучевых и лекарственных повреждениях; не купирующимися явлениями обтурационного пневмонита или развившимся абсцессом на фоне ателектаза доли.
Таким образом, на сегодняшний день необходимо коллегиально сформулировать критерии стандарта хирургического компонента лечения больных мелкоклеточным раком легкого в России с учетом стадии и особенностей течения болезни. Требуется дальнейшее изучение проблемы роли хирургии при местно-распространенного МРЛ и последовательности применяемых методов лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.