Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает шестое место по распространенности среди онкологических заболеваний и второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется порядка 780 000 новых случаев заболевания ГЦР, а умирает от данного заболевания порядка 740 000 человек [1]. Чаще всего ГЦР развивается на фоне цирроза печени, который в свою очередь является частым исходом хронических вирусных гепатитов В и С и алкогольной болезни печени [3]. Таким образом, вирусные гепатиты В и С являются важными этиологическими факторами развития ГЦР, и существенный рост заболеваемости ГЦР, наблюдаемый в последние годы в мире [2], в значительной мере связан с увеличением числа больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени.

В Российской Федерации в 2014 г. было зарегистрировано 7252 новых случая злокачественных новообразований печени и внутрипеченочных желчных протоков (показатель заболеваемости по стране составляет 4,96 на 100 000 населения). Число умерших от злокачественных новообразований печени и внутрипеченочных желчных протоков в 2014 г. составило 9268 человек (6,44 на 100 000 населения) [4]. Таким образом, в России наблюдается преобладание количества умерших от злокачественных опухолей печени пациентов над количеством заболевших.

В Республике Саха (Якутия) в 2014 г. было выявлено 143 новых случаев заболевания ГЦР (14,96 на 100 000 населения), число умерших от ГЦР пациентов в указанном году составило 116 человек (12,14 на 100 000 населения) [4]. Показатель заболеваемости ГЦР в Якутии стабильно является самым высоким среди субъектов Р.Ф. Основной причиной высокой заболеваемости ГЦР в Республике Саха (Якутия) является значительная распространенность хронического вирусного гепатита В. Так, в 2014 г. заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В в Республике Саха (Якутия) составила 27,8 на 100 000 населения (заболеваемость по РФ в 2014 г. составила 11,3 на 100 000 населения). Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в 2014 г. в Республике Саха (Якутия) составила 39,03 на 100 000 населения (в РФ — 39,9 на 100 000 населения) [5].

На ранних стадиях развития ГЦР возможно проведение потенциально эффективного лечения, включающего в себя трансплантацию печени, резекцию и методы локорегионарной терапии. Однако в развитых странах более чем в 50% наблюдений ГЦР диагностируется на распространенной стадии, когда проведение радикальных методов лечения уже невозможно [13]. В настоящее время мультикиназный ингибитор сорафениб является единственным препаратом, продемонстрировавшим достоверное увеличение продолжительности жизни больных распространенным ГЦР в первой линии терапии.

Таким образом, в Республике Саха (Якутия) высокая заболеваемость вирусным гепатитом В и высокая распространенность ГЦР являются важнейшей медико-социальной проблемой, и вопросы эффективного лечения пациентов с ГЦР на фоне вирусных гепатитов представляют особый интерес. Приводим клинические наблюдения длительного и эффективного лечения сорафенибом больных распространенным ГЦР на фоне хронического гепатита В.

Больной Ж., 1972 года рождения, наблюдается в Якутском республиканском онкологическом диспансере (ЯРОД) с 2014 г. по настоящее время. Обратился в сентябре 2014 г. с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье.

В 1992 г. у больного был диагностирован гепатит В. В июне 2011 г. верифицирован HDV-гепатит с трансформацией в цирроз печени. Является инвалидом 3-й группы. Лигирование варикозно расширенных вен пищевода проводилось в марте 2012 г. Пациент ежегодно получал терапию в гепатитном отделении Якутска. Операции, гемотрансфузии, контакт с инфекционными больными отрицает. Специфическую противовирусную терапию не получал.

В августе 2014 г. при лечении в гепатитном отделении в связи с болью в области правого подреберья при рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) выявлено образование в правой доле печени (SVI 108×91×89 мм, распространяется в SV, SVII), портальная гипертензия. Спленомегалия. Хронический холецистит. Заподозрен гепатоцеллюлярный рак.

В сентябре 2014 г. при дообследовании в ЯРОД во время РКТ от 06.09.2014 выявлены: цирроз печени, узловое образование в правой доле печени (SV, VII, VIII 118×129×114 мм); гепатоспленомегалия с портальной гипертензией и расширенными каваренальными слева и селезеночными коллатералями. Добавочная долька селезенки. Воротная и забрюшинная лимфаденопатия. По сравнению с КТ от 06.08.2014 отмечается прогрессирование. Проведена биопсия печени. Морфологическое исследование биопсийного материала — гепатоцеллюлярный рак.

Объективный статус: общее состояние средней степени тяжести. Тяжесть состояния обусловлена интоксикацией на фоне хронической печеночной недостаточности, тромбоцитопении. Выражены астеновегетативные явления, одышка при ходьбе. Кожные покровы обычного цвета, «печеночные» знаки на кожных покровах в виде геморрагической, звездчатой сыпи на груди. Склеры инъецированы. Видимые слизистые обычного цвета, сыпи нет. Живот обычной конфигурации, мягкий, болезненность при пальпации в области правого подреберья, перистальтика кишечника удовлетворительная. Печень выступает из-под реберной дуги на 4—5 см, болезненная при пальпации, плотно-эластической консистенции. Селезенка пальпаторно выступает из-под реберной дуги на 3—4 см, болезненна при пальпации.

На компьютерной томограмме органов грудной клетки метастазов не выявлено. В клиническом анализе крови отмечено снижение количества тромбоцитов до 101∙10⁹/л; уровень гемоглобина и количество лейкоцитов в пределах нормальных значений (156 г/л и 6,5 тыс/мкл соответственно). По данным биохимического анализа крови, активность АСТ и АЛТ повышена (80 и 50 Ед/л соответственно), уровень альбумина 21 г/л, общего билирубина 18,6 мкмоль/л. А-фетопротеин 4,0 нг/мл (в норме).

Эзофагогастродуоденоскопия: варикозное расширение вен пищевода 1—2-й стадии. Эрозивный антральный гастрит.

На основании данных обследования был установлен диагноз: гепатоцеллюлярный рак печени IIIА Т3N0М0 стадии. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом в стадии цирроза печени (класс, А по Чайлд-Пью — 6 баллов). ВПРВ 2-й стадии. Спленомегалия.

По решению специальной врачебной консультационной комиссии больному был назначен сорафениб (нексавар) 400 мг 2 раза в день ежедневно. Эффективность и безопасность терапии препаратом сорафениб оценивалась на плановых визитах. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась с помощью КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием каждые 2—3 мес в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1).

Нежелательные явления, связанные с приемом препарата (ладонно-подошвенный синдром, угревая сыпь, гипертензия), у данного больного были 1—2-й степени, коррекции дозы не требовалось.

Ноябрь 2014 г. Контрольное обследование — РКТ брюшной полости 13.11.2014: ГЦР (SV, VI, VII, VIII 104×132×102 мм) правой доли печени на фоне цирротических изменений (рис. 1). Гепатоспленомегалия с портальной гипертензией и расширенными каваренальными слева и селезеночными коллатералями. Добавочная долька селезенки. Воротная и забрюшинная лимфаденопатия. По сравнении с РКТ 01.09.2014 без существенной динамики.

Апрель—октябрь 2015 г.: у пациента на РКТ от 28.04.2015 отмечается уменьшение размера образования: ГЦР (SV, VI, VII, VIII 104×59×108 мм) правой доли печени на фоне цирротических изменений. Гепатоспленомегалия с портальной гипертензией и расширенными каваренальными слева и селезеночными коллатералями. Добавочная долька селезенки. Воротная и забрюшинная лимфаденопатия. Пациент продолжил принимать препарат сорафениб 400 мг 2 раза в день ежедневно.

Март 2016 г.: из-за отсутствия препарата в аптеке пациент был вынужден не принимать сорафениб 2,5 мес (декабрь, январь). При контрольной РКТ 02.02.2016 отмечено увеличение размера образования (115×85×147 мм, было 104×59×108 мм) (рис. 2). В клиническом анализе крови отмечено снижение количества тромбоцитов до 89∙10⁹/л. По данным биохимического анализа крови, активность АСТ и АЛТ в пределах нормы (33 и 44 Ед/л соответственно), уровень альбумина 36 г/л, общего билирубина 54,50 мкмоль/л. Состояние пациента остается удовлетворительным, EGOG 0.

Таким образом, лечение препаратом сорафениб без снижения дозы продлилось с сентября 2014 г. до марта 2016 г. с перерывом на 2 мес. Максимальный ответ на фоне терапии сорафенибом у данного пациента был оценен как частичный ответ.

Больной Ш., 1949 года рождения, находится под наблюдением в ЯРОД с 2015 г. по настоящее время. Обратился в марте 2015 г. с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, изжогу.

Из анамнеза известно, что у пациента был диагностирован гепатит В в 1967—1968 гг. Противовирусное лечение не получал.

В марте 2015 г. при прохождении диспансеризации по месту жительства во время ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости была обнаружена опухоль правой доли печени, заподозрен гепатоцеллюлярный рак. В марте 2015 г. при дообследовании в ЯРОД УЗИ от 30.03.2015 показало: очаговое образование в правой доле печени (SVII, VIII 121×89 мм). Морфологическое исследование биопсийного материала 05.04.2015 — ГЦР с опухолевыми эмболами в сосуде на фоне хронического вирусного гепатита.

Рентгенография органов грудной клетки метастазов не выявила. В клиническом анализе крови отмечено нормальное количество тромбоцитов — 320∙10⁹/л; уровень гемоглобина 132 г/дл, количество лейкоцитов повышено — 10,3 тыс/мкл. По данным биохимического анализа крови, активность АСТ и АЛТ в пределах нормы (41 и 49 Ед/л соответственно), уровень общего билирубина 11,4 мкмоль/л. А-фетопротеин 400 МЕ/мл (повышен). Анализы на маркеры гепатита В, Д, С отрицательны.

На основании обследования установлен диагноз: гепатоцеллюлярный рак печени IIIа Т3NХМ0 стадии. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит В.

По решению специальной врачебной консультационной комиссии больному назначен препарат сорафениб (нексавар) 400 мг 2 раза в день ежедневно.

Эффективность и безопасность терапии препаратом сорафениб оценивалась на плановых визитах. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась с помощью УЗИ и КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием каждые 2—3 мес в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1).

Нежелательные явления, связанные с приемом препарата (ладонно-подошвенный синдром, угревая сыпь, гипертензия), у данного больного были 1—2-й степени, коррекции дозы не требовалось.

Май 2015 г. Контрольное УЗИ брюшной полости 29.05.2015: ГЦР (SVII, VIII 123×94 мм) правой доли печени. По сравнению с 30.03.2015 без существенной динамики.

Июль—сентябрь 2015 г. У пациента отмечается уменьшение образования. РКТ 20.07.2015: ГЦР SVII, VIII (96×174×111 мм) правой доли печени. В анализах крови без изменений. Пациент продолжает принимать препарат сорафениб 400 мг 2 раза в день ежедневно.

Январь 2016 г. Контрольная РКТ 22.01.2016: в правой доле печени SVI, VII, VIII патологическое образование размером 120×122×134 мм, с центральной полостью распада (рис. 3). ГЦР. В клиническом и биохимическом анализах крови показатели в пределах нормы. Состояние пациента остается удовлетворительным, EGOG 0.

Апрель 2016 г. Контрольное УЗИ 01.04.2016: отмечено дальнейшее уменьшение образования в печени: ГЦР в SVI, VII, VIII (112×92×95 мм) печени.

Таким образом, лечение препаратом сорафениб без снижения дозы продлилось от марта 2015 г. до апреля 2016 г., пациент продолжает принимать препарат. Максимальный ответ на фоне терапии сорафенибом у больного был оценен как частичный ответ.

Рассмотрены два наблюдения пациентов, которые страдают распространенным гепатоцеллюлярным раком на фоне вирусного гепатита В. Оба пациента не получали специфической противовирусной терапии.

Выявление гепатоцеллюлярного рака на поздней стадии не позволило провести хирургическое лечение и ТАХЭ. Согласно современным рекомендациям международных и отечественных клинических сообществ, сорафениб рекомендуется в качестве первой линии лекарственной терапии больных распространенным ГЦР при удовлетворительной функции печени (отсутствие цирроза печени или при циррозе печени класса, А по Чайлд-Пью). Сорафениб, в отличие от цитостатической терапии, достоверно увеличивает выживаемость больных. Так, в исследовании SHARP, в которое были в основном включены пациенты европеоидной расы, вирусные гепатиты В и С как возможная причина ГЦР были выявлены приблизительно у ½ пациентов, при этом преобладала HCV-инфекция. В результате терапии сорафенибом медиана общей выживаемости (ОВ) в этой когорте больных составила 10,7 мес (95% доверительный интервал — ДИ 9,4—13,3 мес), в то время как в группе плацебо — только 7,9 мес (95% ДИ 6,8—9,1 мес) (относительный риск — ОР 0,69; p<0,001). Медиана времени до радиологического прогрессирования (ВДП) была значительно больше в группе с сорафенибом — 5,5 мес (95% ДИ 4,1—6,9 мес) по сравнению с плацебо — 2,8 мес (95% ДИ 2,7—3,9 мес) (ОР 0,58; p<0,01) [11].

Подобно исследованию SHARP, в странах Юго-Восточной Азии также было проведено исследование с аналогичным дизайном (Asia-Pacific Study — «Азиатско-Тихоокеанское исследование»), при этом доминировал хронический гепатит В — на его долю среди всех пациентов приходилось 73%. При схожих критериях включения в «Азиатско-Тихоокеанское исследование» в него вошли пациенты с большей распространенностью опухолевого процесса и объективным статусом ECOG 1. Важно отметить, что HBV-этиология ГЦР является неблагоприятным фактором прогноза при лечении сорафенибом.

Тем не менее медиана ОВ в группе сорафениба при этом составила 6,5 мес (95% ДИ 5,56—7,56 мес) по сравнению с 4,2 мес (95% ДИ 3,75—5,46 мес) для плацебо (ОР 0,68; p=0,014).

У нашего первого пациента назначение препарата сорафениб привело к стабилизации заболевания. Время до прогрессирования заболевания составило 18 мес. Второй пациент принимает препарат сорафениб в течение 15 мес с хорошим объективным ответом.

Таким образом, в данных клинических примерах препарат сорафениб (нексавар) продемонстрировал свою эффективность в лечении пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком на фоне длительно существующего вирусного гепатита В.

Конфлик интересов отсутствует.