Сопроводительная терапия при проведении полихимиотерапии колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) является широко распространенной в мире патологией, ежегодная заболеваемость достигает 1 млн случаев, а ежегодная смертность превышает 500 000. По прогнозам, абсолютное число случаев КРР в мире в следующие два десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения как в развитых, так и в развивающихся странах [1].

Данная патология требует назначения комплексного, многоэтапного и длительного лечения. Хотя успехи современной химиотерапии позволили добиться излечения многих злокачественных заболеваний, считавшихся ранее фатальными, однако негативной стороной полихимиотерапии (ПХТ) являются побочные эффекты цитостатиков, обусловленные низкой селективностью большинства препаратов. В связи с этим актуальным является назначение сопроводительной терапии, необходимой для улучшения качества жизни онкологических больных [2].

Одним из направлений терапии сопровождения является коррекция возникающей при лечении гепатотоксичности. Профилактика и патогенетическая фармакотерапия поражений печени опираются на препараты с механизмом действия, направленным на устранение одного или нескольких звеньев цепи патогенеза. К таким препаратам относится ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), рекомендованный к применению при нарушении функциональной активности печени, оказывающий антитоксическое, антихолестатическое и антицитолитическое действие. Активные компоненты в составе ремаксола: янтарная кислота, N-метилглюкамин (меглюмин), рибоксин, метионин, никотинамид. Основным показанием к применению ремаксола является лечение заболеваний, сопровождающихся поражением печени, а также интоксикаций организма различной степени тяжести. При применении препарата не меняются реологические свойства крови, нормализуются показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов и функциональное состояние печени [3]. В эксперименте было показано, что добавление препарата в схему лечения цисплатином меланомы В16 способствовало усилению противоопухолевого действия цитостатика [4]. Кроме того, было установлено, что применение ремаксола на фоне циклофосфана повышало уровень восстановленного глутатиона, сохраняло концентрации сульфгидрильных групп белков в ткани печени на уровне интактных животных; способствовало поддержанию энергетических субстратов гепатоцитов (за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), предупреждая оксидативное повреждение глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы. Помимо описанных выше свойств было установлено, что препарат оказывает мягкое антидепрессивное и антиастеническое действие, но эти исследования требуют более детального изучения [5].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность ремаксола при проведении полихимиотерапии у больных колоректальным раком.

В исследование включили 145 больных с КРР с преимущественным (74,6%) расположением в прямой кишке. Больные были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания и схемам ПХТ. Средний возраст составил 62,9±8,5 года (48,9%). В 1-ю (основную) группу вошли 83 больных, из них у 42 был диагностирован КРР Т4 без метастазов, у 41 — с метастазами в печени. Во 2-ю группу (контрольную) были включены 62 пациента с аналогичным диагнозом, из них у 25 метастазы выявлены не были, у 37 диагностированы метастазы в печени. Больным без метастазов в печени первым этапом проводили оперативное лечение, при наличии метастазов операции не проводили. Астеновегетативный (слабость, утомляемость, нарушение сна) синдром являлся ведущим и имел место у 104 (71,7%) больных.

ПХТ проводили по двум схемам: FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м², 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день; лейковарин 400 мг/м², 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й и 2-й дни; фторурацил 400 мг/м² внутривенно струйно, затем 600 мг/м², 22-часовая внутривенная инфузия в 1-й и 2-й дни) — у 51 больного из 1-й группы и у 34 из 2-й; и FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м² внутривенно капельно в 1-й день; лейковарин 200 мг/м² внутривенно в 1-й день; фторурацил 400 мг/м² струйно в 1-й день, затем фторурацил 2,4—3,0 г/м², 24-часовая внутривенная инфузия) — у 32 и 28 больным соответственно. Повторные курсы через 2 нед. По обеим схемам проведено от 6 до 12 курсов.

Кроме того, в 1-й группе после каждого курса ПХТ проводили терапию препаратом ремаксол: внутривенно медленно по 400 мл 1 раз в сутки, не менее 4 введений. Во 2-й группе использовали стандартную терапию: внутривенно глюкозоэлектролитную смесь, курс 4—5 дней.

Больные были обследованы соответственно принятым стандартам [6]. Для оценки эффективности гепатотропной терапии определяли активность трансаминаз, содержание общего билирубина, щелочной фосфатазы. Показатели крови анализировали перед началом лечения, после каждого второго курса химиотерапии и через 1 мес после окончания лечения. Качество жизни изучали в группе больных, которым было выполнено оперативное лечение. При этом выделяли группы с органосохраняющими операциями и с экстирпацией кишки. Для оценки качества жизни использовали три основных типа опросников: общие, частные, специализированные. Наиболее распространенные из них предложены специальным отделом ВОЗ, который занимается проблемами качества жизни (WHOQOL-100 (World Health Organization Quality of Life assessment), WHOQOL-BREF). Для оценки качества жизни применяли шкалу ECOG-WHO (Eastern Cooperative Oncology Group), опросники Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), разработанной J. Ware и соавт. (Бримкулов Н.Н. и соавт., 1998; Ware J.E., 1993) [7, 8].

Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, парного и непарного критериев Стьюдента, критерия χ². Различия считали достоверными при р<0,05. Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Statistica 6.0 [9].

Анализ динамики биохимических параметров в процессе лечения больных КРР был проведен в зависимости от схемы терапии (FOLFIRI или FOLFOX) и наличия метастазов. Выявлено, что увеличение показателей билирубина и трансаминаз у больных, получивших лечение по схеме FOLFIRI, изначально было более выражено в группе больных с метастазами в печени, максимальных значений показатель достигал на фоне 4—6-го курса терапии, но у больных, получивших ремаксол, изменения были менее значительными и улучшение показателей наступало быстрее. Вместе с тем динамика показателей щелочной фосфатазы имела одинаковую тенденцию у больных КРР с метастазами и без, но отличалась в зависимости от схемы терапии: при включении ремаксола исходно повышенные показатели нарастали и достигали максимальных значений к 4-му курсу ПХТ с последующим уменьшением ниже исходных параметров, в то время как в контрольной группе изначально более высокие показатели достигали максимальных значений на фоне 6-го курса ПХТ, и их снижение в дальнейшем были незначительны (рис. 1, 2).

Анализ данных печеночной активности у больных, получивших ПХТ по схеме FOLFOX, показал сходство по динамике показателей билирубина. В то же время, независимо от наличия или отсутствия метастатических процессов, выявлены изначально более высокие показатели трансаминаз, в отличие от данных больных, получивших лечение по схеме FOLFIRI: максимальные (в 2 раза выше нормы) значения АсАт и АлАт зарегистрированы на фоне 4-го курса ПХТ. Выявлено, что у больных с метастазами в печени уровень щелочной фосфатазы был выше, достигая максимальных значений на фоне 4-го курса ПХТ; у больных без метастазов — позднее, на фоне 6-го курса, и показывал более быструю и выраженную положительную динамику на фоне применения ремаксола (рис. 3, 4).

Анализ показателей качества жизни больных (по шкале ECOG-WHO) выявил более положительные результаты в 1-й группе, получивших ремаксол: 0—1 балл был зарегистрирован у 79,7%, в то время как во 2-й (контрольной) группе — у 65,1% больных (см. таблицу).

При тестировании больных 1-ой группы было отмечено достоверное улучшение показателей физической активности: на +7 баллов после органосохраняющих операций (от 32,4±4,2 до 46,4±6,6, р=0,032) и на +4 балла после экстирпации прямой кишки (от 37,8±3,8 до 41,8±4,7, р=0,08). Выявлено увеличение показателя психического здоровья: на +4,75 балла у больных после органосохраняющих операций (от 43±5,88 до 47,75±6,1, р=0,08) и на +3 балла после экстирпации прямой кишки (от 36,3±1,2 до 39,3±1,9, р=0,06). Социальная активность больных увеличилась на +8 баллов у перенесших органосохраняющие операции (от 53,1±7,6 до 61,1±10,3, р=0,013) и на 4,5 балла после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (от 43,1±7,8 до 47,6±8,6, р=0,024). При оценке своего психосоциального статуса после лечения 40 (48%) из 83 больных были удовлетворены, максимальное улучшение по шкале социальной активности отмечено у 71 (87,6%) больного.

Отмены ремаксола во время лечения не зафиксировано, препарат хорошо переносится больными при соблюдении рекомендаций по его введению.

Эффективность терапии больных КРР Т4 с метастазами и без при включении в схему препарата ремаксол повышается за счет снижения гепатотоксичности проводимой полихимиотерапии, проявляющееся более быстрым и выраженным купированием показателей печеночной активности. Выявлено улучшения качества жизни больных за счет повышения показателей физической, психической и социальной активности в бо́льшей степени у перенесших органосохраняющие операции. Полученные результаты позволяют предложить включить ремаксол в качестве препарата сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения у больных колоректальным раком.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.М., С. В

Сбор и обработка материала: О.М., С.В.

Статистическая обработка данных: О.М.

Написание текста: О.М.

Редактирование: О.М., С.В.

Конфликт интересов отсутствует.