Рак желудка продолжает оставаться одним из самых распространенных злокачественных заболеваний в мире [1, 2]. В Российской Федерации в 2013 г. в структуре онкологической заболеваемости эта патология заняла 4-е место (8,8%) у мужчин и 5-е (5,7%) у женщин [3]. Несмотря на определенную тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка в большинстве стран мира [1, 3], результаты лечения этой патологии нельзя считать удовлетворительными. В структуре смертности от злокачественных новообразований рак желудка прочно занимает 2-е место [3, 4]. Это связано с тем, что более 70% больных впервые обращаются за медицинской помощью, уже имея III или IV стадию заболевания. Как следствие, летальность от рака желудка в течение первого года после установления диагноза составляет около 50% [5], а 5-летняя выживаемость радикально оперированных больных в большинстве стран мира не превышает 15—30% [2, 4]. В связи с этим определение факторов, способствующих прогрессии рака желудка, чрезвычайно важно как для прогнозирования течения заболевания, планирования адекватной терапии, так и для поиска новых направлений в лечении этой патологии.

Целью настоящего обзора явилось освещение важнейших клинико-морфологических и молекулярно-биологических факторов, определяющих прогноз и течение рака желудка.

Согласно данным японского общества по изучению рака, стадия заболевания, гистологическая структура опухоли, лимфатическая и венозная инвазия являются ведущими клинико-морфологическими факторами прогноза рака желудка [6, 7]. Наиболее низкие показатели выживаемости отмечены при глубине инвазии Т3 и Т4; при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, особенно при N2 и N3; при наличии лимфатической и венозной инвазии; при низкодифференцированной и муцинозной аденокарциноме, недифференцированном и железисто-плоскоклеточном раке; диффузно-инфильтративном и инфильтративно-язвенном раке желудка [6, 7].

Следует отметить, что при отсутствии отдаленных метастазов решающее значение для прогноза имеет поражение регионарных лимфатических узлов. Значение имеет не только наличие метастазов, но и количество пораженных лимфатических узлов, их локализация [8—11]. Риск лимфогенного метастазирования повышается с увеличением размера и глубины инвазии опухоли [8, 9, 12, 13] при диффузном типе рака желудка, низкодифференцированных и недифференцированных опухолях [14, 15], при наличии лимфатической и венозной инвазии [8, 9, 13, 16].

Ухудшение отдаленных результатов лечения отмечено при локализации опухоли в проксимальной трети желудка [7, 17, 18] и у лиц молодого возраста [19, 20]. Ухудшение выживаемости у молодых пациентов связывают с преобладанием у них диффузных и недифференцированных опухолей (68% против 25% у пожилых), более частой проксимальной локализацией опухоли и более распространенными стадиями заболевания.

Среди факторов прогноза рака желудка наиболее перспективным направлением является идентификация молекулярных маркеров, определяющих биологическую агрессивность опухолевых клеток и ответ на проводимую терапию. Комплексное исследование указанных маркеров дает наиболее точную оценку прогноза заболевания [21, 22].

1. Маркеры пролиферации и апоптоза опухолевых клеток. Для исследования пролиферативной активности наиболее часто используются маркеры клеточной пролиферации Ki-67 и PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen). При раке желудка более высокий уровень пролиферативной активности опухолевых клеток (>45%) наблюдался у пациентов пожилого возраста, при локализации опухоли в области кардии, при тотальном поражении желудка и при анапластических опухолях [14, 15]. Снижение пролиферативной активности от центра к периферии опухоли и ее повышение при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах было отмечено в исследовании М.В. Завьяловой и соавт. [23]. Важно учитывать, что процессы клеточной пролиферации и апоптоза тесно связаны между собой. В ряде исследований отмечено ухудшение показателей 5-летней выживаемости больных раком желудка при более высоких значениях р53 [22, 24, 25].

2. Маркеры клеточной адгезии. Молекулы клеточной адгезии селектины и интегрины являются белками клеточных мембран, осуществляющих прием и преобразование информации из внешней среды и принимающих непосредственное участие в процессах инвазии и метастазирования при злокачественных новообразованиях [26—28]. Установлено, что мутации Е-кадхерина (CDH1) в экзонах 8 или 9 вызывают рассеянный рост опухоли, снижение количества межклеточных связей и повышают подвижность опухолевых клеток при диффузном типе рака желудка. Мутации CDH1 были выявлены в 40—83% спорадических случаев рака желудка диффузного типа, но отсутствовали или были редки при карциномах кишечного типа [29]. Снижение экспрессии Е-кадхерина было связано с низкой дифференцировкой опухоли, более глубокой инвазией и снижением общей выживаемости больных раком желудка [30, 31].

3. Матричные металлопротеиназы (ММР). Это большая группа клеточных протеаз, играющих ключевую роль в деградации клеточного матрикса, и ассоциированных с воспалительными и неопластическими процессами, ангиогенезом, опухолевой инвазией и метастазированием. При раке желудка отмечено достоверное снижение показателей 5-летней выживаемости при выраженной экспрессии VEGF и MMP-9, нежели при отсутствии или слабой экспрессии этих маркеров [31—34].

4. Факторы ангиогенеза. Ангиогенез является одним из ключевых факторов опухолевой прогрессии [35]. Его активация связана с рядом факторов, среди которых особая роль принадлежит фактору роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF экспрессируется опухолевыми и стромальными клетками и влияет на развитие новых и выживание незрелых кровеносных сосудов, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором VEGF-1 и рецептором VEGF-2) и активируя их [36, 37]. Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов. К ним относятся: эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин-1b и другие [36, 38]. При раке желудка высокая экспрессия VEGF способствовала привлечению в строму опухоли моноцитов и макрофагов, активации ММР и молекул клеточной адгезии, деградации межклеточного матрикса и инициации процессов инвазии, метастазирования и ангиогенеза [32—34]. Полагают, что эти процессы тесно связаны с уровнем тканевой гипоксии и экспрессией HIF-1α (hypoxia-inducible transcription factor-1α) [33]. При раке желудка уровень экспрессии HIF-1α был связан с VEGF, пролиферативной активностью опухолевых клеток, гистологической структурой опухоли, метастазами в регионарных лимфатических узлах и 5-летней выживаемостью [39—41].

В клинической практике большое значение имеет оценка активности ангиогенеза в опухоли. При раке желудка высокая плотность микрососудов в опухоли и наличие экспрессии VEGF чаще наблюдались при распространенном опухолевом процессе, наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах и коррелировали с плохим прогнозом заболевания [42—45]. Отмечены корреляции плотности микрососудов в опухоли с пролиферативной активностью опухолевых и эндотелиальных клеток и риском лимфогенного метастазирования [46, 47].

5. Воспалительные изменения в строме опухоли и прилежащей слизистой оболочке желудка. Клинические исследования последних лет свидетельствуют о том, что воспалительная инфильтрация стромы опухоли и окружающих тканей может иметь важное прогностическое значение. Большинство работ свидетельствуют о том, что выраженная воспалительная инфильтрация стромы опухоли является фактором, способствующим прогрессии злокачественных новообразований [48, 49]. Полагают, что влияние воспалительной инфильтрации стромы опухоли и окружающих тканей на опухолевую прогрессию может быть связано с активацией ангиогенеза [50—52], повышением экспрессии селектинов и интегринов [27, 53], разрушением соединительнотканного матрикса и базальных мембран эпителиев протеолитическими ферментами [51, 54].

Анализ данных литературы показал, что в состав воспалительного инфильтрата стромы опухоли у больных раком желудка входят различные клеточные субпопуляции, наиболее информативными из которых являются CD4 и CD8 Т-лимфоциты, регуляторные Т-лимфоциты (CD4CD25Foxр3⁺), CD20 В-лимфоциты и CD68 макрофаги [50, 51, 55—59].

CD4⁺ T-лимфоциты — Т-хелперы. Известно два подкласса Т-хелперов (Th1 и Th2), которые обладают разнонаправленным действием. Так, Th1-лимфоциты активируют макрофаги и вырабатывают такие цитокины, как IFN-γ и IL-2, обладающие противоопухолевой активностью. А Th2-лимфоциты индуцируют продукцию антител B-лимфоцитами и секрецию цитокинов IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, подавляющих действие цитостатических Т-клеток [60, 61]. Особое место в этой подгруппе занимают так называемые T-регуляторные лимфоциты (T-reg). T-reg идентифицированы как небольшая популяция CD4 клеток, экспрессирующих на своей поверхности CD25 (рецептор к IL-2), фактор некроза опухоли, CD45 и другие. Одним из самых надежных маркеров Т-reg лимфоцитов является Foxp3 транскрипционный фактор, что позволило определить T-reg как CD4⁺Cd25⁺Foxp3⁺ Т-лимфоциты. Секретируемый опухолью TGF-β может преобразовать CD4⁺CD25^– T-клетки в CD4⁺CD25⁺ T-клетки, которые приводят к уклонению опухолевых клеток от иммунных реакций [62, 63]. Высокий уровень T-reg лимфоцитов обычно ассоциируется с ухудшением прогноза при злокачественных новообразованиях [59, 64].

CD8⁺ T-лимфоциты обладают цитотоксической активностью по отношению к опухоли. Большинство исследований свидетельствует, что высокое содержание CD8 T-лимфоцитов и высокое отношение CD8/CD4 в строме опухоли связано с лучшим прогнозом при злокачественных новообразованиях [64—66].

Опухолеассоциированные макрофаги. Макрофаги являются производными моноцитов, активируются хемокинами, секретируемыми многими опухолевыми клетками [67]. Хемокины индуцируют продукцию макрофагами ангиогенных факторов, VEGF и ММР, разрушающих клеточный матрикс и способствующих миграции опухолевых и лимфоидных клеток [50, 54, 68, 69]. Различают М1 макрофаги, ассоциированные с острым воспалением и противоопухолевой активностью, и М2 макрофаги, связанные с опухолевой прогрессией [50, 64, 67, 69, 70].

Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF). Секретируется лимфоцитами, эозинофилами, эндотелиальными клетками, макрофагами. Отмечена его способность ингибировать процессы апоптоза, потенцировать процессы ангиогенеза и способствовать метастазированию злокачественных новообразований [71, 72].

Результаты оценки плотности иммунных клеток, инфильтрирующих строму опухоли и прилежащих тканей, и их роль в прогрессии рака желудка довольно противоречивы. В ряде исследований было отмечено, что высокий уровень CD8 Т-лимфоцитов сочетается с лучшим прогнозом заболевания, чем низкий [73, 74]. Однако другие исследователи отметили, что более высокая плотность CD8⁺Foxp3⁺ Т-лимфоцитов или CD8⁺ Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин-17, чаще наблюдается у пациентов с метастазами в лимфатических узлах и связана с ухудшением выживаемости больных раком желудка [75, 76]. Z. Shen и соавт. [59] не обнаружили связи плотности CD4 и CD8 Т-лимфоцитов с выживаемостью больных раком желудка, но отметили, что высокая плотность CD4⁺Foxp3⁺ Т-лимфоцитов и высокое отношение CD4/CD8 являются независимыми факторами, связанными с ухудшением 3-летней выживаемости пациентов раком желудка. Аналогичные результаты были получены G. Perrone и соавт. [77], отметившими ухудшение отдаленных результатов лечения при высокой плотности Foxp3⁺ регуляторных Т-лимфоцитов. В ряде исследований высокая плотность Foxp3⁺ T-reg лимфоцитов была, напротив, связана с улучшением выживаемости пациентов с раком желудка [58, 78, 79].

Ряд авторов отметили, что высокая плотность опухолеинфильтрирующих макрофагов является фактором, улучшающим прогноз при раке желудка [79]. Однако большинство исследований свидетельствует о том, что высокая плотность макрофагов связана с факторами неблагоприятного прогноза и ухудшением отдаленных результатов лечения больных раком желудка [33, 80, 81].

Наименее изученной представляется роль В-лимфоцитов в прогрессии рака желудка. Отдельные авторы связывают плотность CD20 В-лимфоцитов в слизистой оболочке желудка и строме опухоли с наличием хеликобактерной инфекции [56]. При этом они отмечают, что CD20 В-лимфоциты встречаются преимущественно при кишечном типе рака желудка. Выраженность инфильтрации слизистой оболочки желудка CD20 В-лимфоцитами коррелирует с активностью гастрита и уменьшается по мере прогрессии опухоли. В то же время K. Huang и соавт. [82] отметили увеличение количества В-лимфоцитов у пациентов с диффузным типом рака желудка и при наличии метастазов в лимфатических узлах. В ряде исследований показано, что В-лимфоциты могут играть важную роль в активации факторов ангиогенеза [83] и способствовать поляризации макрофагов в М2 фенотип, связанный с опухолевой прогрессией [84, 85].

Таким образом, несмотря на активно проводимые исследования по изучению факторов прогрессии рака желудка, эту проблему нельзя считать окончательно решенной. Полученные результаты касаются в основном отдельных факторов, ассоциированных с опухолевой прогрессией, и нередко носят противоречивый характер. Полагаем, что только комплексный подход к данной проблеме может привести к значимым результатам в познании основных механизмов прогрессии рака желудка. При этом, решение поставленных задач может иметь не только теоретическое, но и прикладное значение в связи возможностью влиять на патогенетические механизмы, ассоциированные с процессами лимфогенного и гематогенного метастазирования рака желудка.

Конфликт интересов отсутствует.