Клиническое наблюдение длительного применения таргетной терапии афинитором при метастатическом почечно-клеточном раке

Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) в мире возрастает. В 2012 г. зарегистрировано более 337 000 первичных больных ПКР и 143 369 пациентов погибли от этого заболевания. В России в 2013 г. выявлено 20 892 больных со злокачественными новообразованиями почки и 8459 человек умерли от ПКР. По темпам прироста онкологической заболеваемости за последние 10 лет ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,4%). В России стандартизованный показатель заболеваемости злокачественными опухолями почки в 2013 г. составил 9,39 на 100 000 населения, с 2012 г. впервые за последнее время отмечено снижение прироста показателя смертности с 2003 по 2013 г. на 4,25% [1, 2].

Первым и основным этапом лечения ПКР начальных стадий остается хирургическое вмешательство, которое излечивает большинство больных. При первичном обращении у 50—60% пациентов диагностируют локализованный ПКР, однако впоследствии у 20—40% из них будут выявлены метастазы. Возможности хирургического лечения метастатического ПКР (мПКР) крайне ограничены. Наиболее эффективным методом лечения метастатического ПКР является таргетная терапия, появившаяся после открытия патогенетического пути, ассоциированного с геном von Hippel—Lindau (VHL) [3].

При дефекте или мутации гена VHL происходит аккумулирование фактора, индуцированного гипоксией (Hypoxia-inducible factor — HIF-α) и активизация транскрипции генов, индуцированных гипоксией, что приводит к гиперэкспрессии различных факторов роста, в первую очередь — сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF (VEGF — Vascular Endothelial Growth Factor), тромбоцитарного PDGF (PDGF — Platelet-Derived Growth Factor) и трансформирующих TGF-α и TGF-β факторов роста (TGF — Transforming Growth Factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети.

Одним из альтернативных патогенетических путей является путь mTOR, который вовлечен в патогенез многих злокачественных новообразований, в том числе и мПКР. Сигнальный путь mTOR представлен как в клетках опухоли, так и в клетках эндотелия сосудов. Этот путь активизирует ангиогенез, усиливая трансляцию различных факторов (HIF, VEGF, PDGF-β, TGF-α, и др.), что приводит к росту и пролиферации клеток [3—7].

С 2005 г. по настоящее время в США, Европе и РФ для лечения метастатического ПКР зарегистрировали и разрешили к применению 7 таргетных препаратов: сорафениб (Нексавар); сунитиниб (Сутент); бевацизумаб (Авастин) в комбинации с ИФН-альфа; пазопаниб (Вотриент); темсиролимус (Торизел); акситиниб (Инлита); эверолимус (Афинитор). Таргетные препараты, блокирующие активность VEGF и его рецепторов, такие как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб и пазопаниб, продемонстрировали свою эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. Клинические исследования продолжаются, ожидается появление новых препаратов и схем лечения. Опыт применения таргетных препаратов продемонстрировал обнадеживающие результаты в исследованиях II и III фазы: увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных метастатическим ПКР при умеренно выраженной токсичности [8—24].

Эверолимус (афинитор) — пероральный препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Эверолимус — аналог рапамицина, выделенного из бактерий Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуносупрессивной, противомикробной и противоопухолевой активностью. Мишень рапамицина у млекопитающих, mTOR, представляет собой серинтреониновую киназу, исследование которой проводили, изучая рапамицин [25, 26].

Препарат эверолимус был зарегистрирован для лечения мПКР после завершения международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily). В исследование включили 410 больных мПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Пациентов случайным образом рандомизировали в соотношении 2:1 на группы лечения эверолимусом в дозе 10 мг перорально ежедневно (272 больных) или плацебо (138 пациентов). В обеих группах лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемых побочных эффектов, смерти или прекращения терапии по другим причинам [27].

По данным заключительного анализа, предоставленным R. Motzer и соавт. [28—30], после завершения двойного слепого анализа (416 больных), медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо (p<0,0001). Частичный ответ зарегистрировали у 5 (2%) больных и стабилизацию заболевания — у 185 (67%) пациентов из группы, принимавших эверолимус, а в группе плацебо — ни у одного и у 45 (32%) пациентов соответственно.

Статистически значимого различия между группами по показателям общей выживаемости не выявлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес и в группе плацебо  — 14,39 мес (p=0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 пациентов после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса [28—30].

Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и профиль токсичности. Среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести наиболее часто встречали стоматит (у 36% больных, принимавших эверолимус, против 7% пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% против 5%), усталость (23% против 17%) или астению (22% против 10%) и диарею (21% против 4%). На фоне лечения эверолимусом встречали случаи инфекций (13% против 2%) и неинфекционного пневмонита (14% против 0%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25% против 4%), гиперхолестеринемию (18% против 2%), гипертриглицеридемию (15% против 2%) и гипергликемию (8% против 1%) [28—30].

Результаты, полученные в этом клиническом исследовании, показали важность ингибиторов mTOR в лечении ПКР и расширили диапазон больных, подходящих для лечения данной группой препаратов. В настоящее время эверолимус входит в перечень основных рекомендаций по лечению мПКР: европейской ассоциации урологов EAU (European Association of Urology) [14]; европейского общества медицинских онкологов ESMO (European Society for Medical Oncology) [31]; европейской организации по изучению и лечению рака EORTC-GU (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group) [32] и американской национальной противораковой сети NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [15] как препарат второй и третьей линии для лечения мПКР при резистентности к другим таргетным препаратам. Рекомендуемая дозировка для лечения диссеминированного ПКР составляет 10 мг перорально ежедневно, до тех пор, пока препарат эффективен и больной хорошо переносит его прием [14, 15, 31, 32].

Представляем клиническое наблюдение больного, получившего 3 линии таргетной терапии в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена.

Пациент К., 1952 года рождения, с жалобами на тянущие боли в спине обратился в поликлинику по месту жительства, где ему диагностировали опухоль левой почки. Для дальнейшего обследования и лечения был направлен в МНИОИ им. П.А. Герцена. При комплексном обследовании по данным компьютерной томографии (КТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства у больного выявлено опухолевое образование левой почки размером до 16 см с признаками инвазии в паранефральную клетчатку. 12.02.2003 больному выполнена нефрэктомия слева с парааортальной лимфаденэктомией. При гистологическом исследовании: почечно-клеточный светлоклеточный рак с прорастанием в капсулу почки и окружающую клетчатку ворот почки, обширными очагами некроза, в лимфатическом узле, расположенном в клетчатке ворот почки  — метастаз светлоклеточного рака, имеется прорастание опухоли в расширенные кровеносные сосуды, в 10 парааортальных лимфатических узлах синус-гистиоцитоз. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больной выписан с диагнозом рак левой почки III стадии (pT3аN1M0), состояние после хирургического лечения (нефрэктомия слева с парааортальной лимфаденэктомией) 12.02.2003.

В связи с высоким риском прогрессирования и при отсутствии данных рандомизированных исследований по эффективности адъювантной терапии в послеоперационном периоде больному проведена иммунотерапия интерфероном 3 млн МЕ подкожно через день с марта по май 2003 г. На фоне проводимой терапии у больного были зарегистрированы лихорадка и гриппоподобный синдром. Далее больной находился под динамическим наблюдением.

В мае 2006 г. при обследовании выявлено прогрессирование опухолевого процесса с появлением метастазов в легких и печени, по поводу чего проведено 4 курса иммунотерапии препаратом интерферон 6 млн МЕ подкожно через день с июня по август 2006 г. На фоне проводимой терапии у больного были зарегистрированы лихорадка, слабость, утомляемость, гриппоподобный синдром.

При контрольном обследовании в августе 2006 г. выявлено прогрессирование опухолевого процесса с появлением новых метастазов в легких, в связи с чем пациенту проводили иммунотерапию препаратом пролейкин с сентября 2006 г. по март 2007 г. На фоне проводимого лечения у больного зарегистрировали частичный ответ с исчезновением очагов в печени и уменьшением количества очагов в легких. Из побочных эффектов у больного диагностировали лихорадку, слабость, утомляемость, гриппоподобный синдром.

При плановом обследовании в марте 2007 г. выявлено прогрессирование опухолевого процесса с увеличением очагов в легких. В связи с отсутствием других вариантов лечения для проведения хирургического лечения обратился в отделение торакальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена, где 16.04.2007 выполнена нижняя билобэктомия справа, медиастинальная лимфаденэктомия. Гистологическое исследование: в нижней и средней долях правого легкого (в нижней доле субплеврально узел плотноэластичной консистенции 4,5×3,5×3,5 см серого цвета с очагами некроза, в средней доле субплеврально узел аналогичного строения 5×2,5×3,5 см) метастазы почечно-клеточного светлоклеточного рака почки аналогичного по строению с первичной опухолью. В исследованных бифуркационных и корневых лимфатических узлах пролиферация гистиоцитов в краевых синусах, метастазов нет.

При контрольном обследовании в феврале 2008 г. выявлено прогрессирование опухолевого процесса с появлением метастазов в левом легком. При К.Т. органов грудной полости состояние после нижней билобэктомии справа. В легочной ткани левого легкого визуализируются два очага (в S3 — 0,5 см; в S4 — 1,6 см). В других отделах легочной ткани свежие очаговые и узловые образования не определяются. Трахея и бронхи (1—3-го порядка) проходимы, не деформированы. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Средостение структурно. Внутригрудные лимфатические узлы не изменены. Мягкие ткани и костные структуры грудной клетки не изменены. При К.Т. органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза признаков опухолевой патологии нет. Выполнена оценка основных факторов прогноза ПКР согласно модели MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Соматический статус больного по шкале Карновского 90% (>80%), повышения уровня ЛДГ в 1,5 раза выше нормы не выявлено, концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови в пределах нормы (<10 мг/дл), уровень гемоглобина в пределах нормы, время от выполнения оперативного вмешательства (нефрэктомии) до появления метастазов более 12 мес. Таким образом, у пациента нет ни одного неблагоприятного фактора прогноза, больной относится к группе пациентов с благоприятным прогнозом по шкале MSKCC. Учитывая благоприятный прогноз по шкале MSKCC, в рамках международного клинического исследования больному начата таргетная терапия ингибитором тирозинкиназ тивозанибом.

С февраля 2008 г. по апрель 2009 г. больному проводили таргетную терапию препаратом тивозаниб. Наилучший ответ при оценке по шкале RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors) соответствовал стабилизации опухолевого процесса в виде уменьшения очагов в левом легком на 12,5%. При контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено прогрессирование опухолевого процесса с появлением метастазов в легких, печени и VI ребре справа. При К.Т. органов грудной полости в легочной ткани левого легкого в S4 очаг до 3,1×2,8 см, в S3 — 1,3 см. В остальных отделах легочной паренхимы без патологии. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Средостение структурно. Внутригрудные лимфатические узлы не изменены. В VI ребре справа очаг деструкции до 2,1 см. При К.Т. органов брюшной полости в паренхиме печени, в 4-м сегменте очаг до 1,9 см. Селезенка не увеличена, контуры ровные и четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. Поджелудочная железа обычного размера, типично расположена, контуры ровные и четкие, плотность и структура паренхимы не изменены. В теле правого надпочечника аденома до 1,2 см. В правой почке киста до 1,1 см. В ложе левой почки без патологии. По органам малого таза признаков опухолевой патологии нет (рис. 1).

С мая 2009 г. больному назначили таргетную терапию ингибитором mTOR афинитором (эверолимусом) в дозе 10 мг 1 раз в день. Через 3 мес при плановом КТ органов грудной полости в легочной ткани левого легкого в S4 очаг распался на два очага до 2,1×1,8 см и 0,7 см, второй очаг в S3 уменьшился до 0,7 см. В остальных отделах легочной паренхимы без патологии. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Средостение структурно. Внутригрудные лимфатические узлы не изменены. В VI ребре справа очаг деструкции до 2,1 см. При К.Т. органов брюшной полости в паренхиме печени, в 4-м сегменте очаг уменьшился до 1,2 см. Селезенка не увеличена, контуры ровные и четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. Поджелудочная железа обычного размера, типично расположена, контуры ровные и четкие, плотность и структура паренхимы не изменены. В теле правого надпочечника образование до 1,2 см. В правой почке киста до 1,1 см. В ложе левой почки без патологии. По органам малого таза признаков опухолевой патологии нет (рис. 2). При оценке по шкале RECIST зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса в виде уменьшения очагов в левом легком и печени на 20%.

С мая 2009 г. по январь 2012 г. больному проводили таргетную терапию препаратом афинитор. При контрольном обследовании в январе 2012 г. выявлено прогрессирование опухолевого процесса с увеличением прежних очагов и появлением новых метастатических очагов.

При контрольном КТ органов грудной полости сохраняются ранее определяемые единичные очаги в S3 слева до 0,7 см с признаками фиброзирования и по междолевой плевре на уровне S8 слева сливающиеся между собой очаги увеличились до 2,6 см и 1,0 см. Свежие очаговые и инфильтративные изменения в легочной ткани не выявлены. Трахея и бронхи (1—3-го порядка) проходимы. Средостение структурно. Внутригрудные лимфатические узлы не изменены. В задних отрезках V и VI правых ребер сохраняются очаги с признаками консолидации.

При контрольном КТ органов брюшной полости отмечается отрицательная динамика в виде появления измененных верхнеабдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов: на уровне чревного ствола и его ветвей, а также в воротах печени, на уровне верхних брыжеечных сосудов лимфатические узлы до 2,0—2,4 см, в ретрокруральном пространстве до 1,7 см. В паренхиме печени появились новые очаги, наибольший из них размером 6,5×5,3 см, в прилежащей паренхиме также визуализируются очаги, аналогичные по васкуляризации, размером до 1,0 см, наибольший — до 2,8 см. Внутри- и внепеченочные протоки не расширены. В теле правого надпочечника аденома размером до 1,4 см. Селезенка не увеличена, контуры ровные и четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. Поджелудочная железа обычного размера, типично расположена, контуры четкие и ровные, в паренхиме дополнительные образования не выявлены. Правая почка обычно расположена, в паренхиме верхнего полюса сохраняется киста до 1,5 см, ЧЛC не расширен. Паранефральная клетчатка без особенностей (рис. 3).

На фоне длительного приема препарата афинитора у больного зарегистрировали стоматит 1-й степени, усталость 1-й степени, сухой кашель 1-й степени, диарею 1-й степени, пневмонит 2-й степени, гиперхолестеринемию 2-й степени, гипертриглицеридемию 2-й степени. Для лечения стоматита рекомендовали использование неспиртовых растворов для полоскания рта, зубной пасты без пероксида и хлоргексидина, полоскание полости рта несколько раз в день раствором без алкоголя с половиной чайной ложки пищевой соды на 1 стакан теплой воды. Рекомендована диета с отказом от пряных и кислых пищевых продуктов, очень горячих или холодных пищевых продуктов и алкогольных напитков. Для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии рекомендовали диету с ограничением жирного и сладкого. При сухом кашле пациенту рекомендовали противокашлевое средство периферического действия (либексин). Среди специфических (при применении ингибиторов mTOR) побочных эффектов у больного выявили неспецифический пневмонит. Диагноз был установлен на основании клинической картины и данных КТ органов грудной клетки (рис. 4). Для лечения пневмонита больному проводили терапию дексаметазоном 8 мг/сут в течение 2 нед. Для купирования диареи пациенту рекомендовали ограничение употребления пряной, жирной пищи, кофеина и приема пищи с высоким содержанием клетчатки, прием достаточного количества жидкости (дробно, в небольших количествах) и ограничение приема жидкости одновременно с приемом пищи и в течение 1 ч после приема пищи. Препарат афинитор в течение всего периода лечения не отменяли и дозировку не снижали [33].

С апреля 2012 г. по март 2013 г. больному проводили таргетную терапию препаратом сунитиниб. При оценке по шкале RECIST зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса в виде уменьшения измеряемых очагов. 04.03.2013 родственники больного сообщили о смерти больного от инсульта.

Прогресс в молекулярной биологии способствовал открытию молекулярных путей и разработке новой группы таргетных препаратов для лечения мПКР. По данным клинических исследований, эти препараты продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость при улучшении показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у больных мПКР. В настоящее время существует целый арсенал зарегистрированных препаратов, применяемых как в первой, так и во второй линии таргетной терапии, эффективных в различных прогностических группах мПКР.

Результаты приведенного клинического наблюдения позволяют сделать вывод в пользу целесообразности и оправданности последовательного применения таргетных препаратов. Наиболее продолжительную стабилизацию опухолевого процесса в нашем клиническом наблюдении больного, получившего 3 линии таргетной терапии, зарегистрировали при применении препарата афинитор. К положительным характеристикам большинства таргетных препаратов относятся возможность амбулаторного приема, удовлетворительная толерантность и низкая частота нежелательных явлений, легко контролируемых и купируемых подбором дозы или перерывом в приеме препарата. Несмотря на незначительное уменьшение метастатических очагов, у большинства больных удается добиться длительного контроля заболевания, у пациентов наблюдается стабилизация опухолевого процесса и улучшение показателей выживаемости.

Конфликт интересов отсутствует.