Ежегодно в нашей стране, как и во всем мире, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком толстой и прямой кишки (колоректальный рак — КРР) — одним из наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований с высоким риском метастазирования и летального исхода. Более 90% пациентов — люди старше 50 лет, но в последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости у более молодых пациентов. В 2024 г. рак ободочной кишки в России впервые был диагностирован у 49 442 пациентов, рак прямой кишки и ректосигмоидного соединения — у 33 460. Приблизительно у 25% КРР впервые выявляют на метастатической (IV) стадии [1].

В связи с этим особое значение приобретает появление результатов клинических исследований новых режимов и перспективных комбинаций лекарственных препаратов, имеющих значительный потенциал в увеличении выживаемости пациентов при этом заболевании. 19 февраля 2026 г. в рамках XII Конференции RUSSCO «Опухоли желудочно-кишечного тракта» состоялся сателлитный симпозиум «Путь к инновациям: терапия метастатического колоректального рака (мКРР) сегодня и завтра», в рамках которого широко обсуждались новые перспективные методы лекарственного лечения метастатического колоректального рака.

Первым выступил с докладом о перспективах системного лечения мКРР д.м.н. Михаил Юрьевич Федянин, руководитель химиотерапевтической службы ММКЦ Коммунарка, научный консультант НМХЦ им. Н.И. Пирогова, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Он начал с проблемы гиперселекции при выборе 1-й линии таргетной терапии мКРР. Результаты рандомизированного исследования III фазы PARADIGM, представленные в 2022 г. на ASCO, показали, что комбинация mFOLFOX6 + панитумумаб у пациентов с RASwt мКРР обеспечивает статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с mFOLFOX6 + бевацизумаб у пациентов с левосторонней локализацией опухоли (медиана ОВ (мОВ) 37,9 мес против 34,3 мес; ОР 0,82 [95,798% ДИ: 0,68—0,99]; p=0,031). Анализ биомаркеров в рамках этого исследования (2024 г., n=733) выявил связь между изменениями генов, связанных с устойчивостью к ингибированию EGFR в циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), и эффективностью лечения. При отсутствии изменений в цоДНК независимо от локализации опухоли ОВ была выше при применении mFOLFOX6 + панитумумаб по сравнению с mFOLFOX6 + бевацизумаб (мОВ 40,7 мес против 34,4 месяца; ОР 0,76; 95% ДИ: 0,62—0,92) и ниже у пациентов с такими изменениями (19,2 мес против 22,2 мес; ОР 1,13; 95% ДИ: 0,83—1,53) [2].

Отрицательный гиперселективный анализ с использованием цоДНК может помочь в выборе оптимального метода лечения. Однако требуется проспективное сравнение различных подходов к селекции при мКРР. Для более точного определения wtRAS можно применять NGS — эта опция реализуется в рамках Национальной программы RUSSCO.

Переходя к новинкам в системной терапии MSI мКРР, докладчик отметил, что оптимальный выбор иммунотерапии (ИТ) в 1-й линии у пациентов с MSI/dMMR мКРР после публикации результатов CheckMate 8HW [3] не вызывает вопросов, но 2-я линия терапии у этой подгруппы на сегодняшний день пока еще остается дискутабельной.

Исследование реальной клинической практики INFLATE показало эффективность повторного использования ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) у 85% пациентов, если лечение ИКТИ прекратили не по причине прогрессирования заболевания. При рецидиве на фоне блокады PD1/PD-L1 продолжение терапии анти-PD1/PD-L1 в сочетании с другими препаратами дало лучшие результаты, чем традиционная химиотерапия (медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) составляет 3 мес против 6,9 мес; p=0,001; ОР 0,34, p=0,002) [4].

Изучая тезис о возможном повышении эффективности ИКТИ антиангиогенной терапией, в рандомизированном исследовании III фазы COMMIT 102 пациента с мКРР и dMMR/MSI распределили в 3 группы: монотерапия атезолизумабом, FOLFOX/бевацизумаб + атезолизумаб и группу контроля FOLFOX+бевацизумаб (закрыта в 2020 г.). ВБП в группе FOLFOX/бевацизумаб + атезолизумаб была выше, чем при монотерапии атезолизумабом (ОР 0,439; 95% ДИ: 0,23—0,84; p=0,0103; ВБП 30,0 мес против 4,3 мес). Косвенно, данные по ВБП и частоте объективных ответов (ЧОО) в этой группе превышали показатели для пембролизумаба в исследовании KEYNOTE-177, причем эффект комбинации не зависел от мутационного статуса опухоли (влияние mRAS не оценивалось). Это подтверждает возможность применения комбинации анти-PD(L1)-антител с химиотерапией и, возможно, с бевацизумабом при MSI-ассоциированном мКРР [5].

Далее докладчик отметил сдвиг парадигмы в лечении мКРР с мутацией в гене BRAF на основании данных исследования III фазы BREAKWATER. Комбинация энкорафениба и цетуксимаба с mFOLFOX6 у пациентов с ранее не леченным мКРР с мутацией BRAF V600E показала выигрыш в ОВ более чем в 2 раза — с 15,1 мес в группе стандартной терапии до 30,3 мес (ОР 0,49; p<0,001). На основе этих данных комбинация энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 вошла в мировые и российские клинические рекомендации как терапия 1-й линии мКРР с мутацией BRAF V600E [6].

Однако у части пациентов с мКРР с мутацией в гене BRAF прогрессирование развивается в процессе или после адъювантной химиотерапии с оксалиплатином либо имеются противопоказания к применению оксалиплатина. В 3-й когорте того же исследования комбинация энкорафениба, цетуксимаба и FOLFIRI показала статистически значимое увеличение ЧОО (64,4% против 39,2% в контроле; ОР 2,76 [95% ДИ: 1,42—5,35]; p=0,001, n=147 [73 против 74]). Наблюдалась тенденция к улучшению ОВ (ОР 0,49 [95%ДИ: 0,24–1,03]), а серьезные осложнения встречались с равной частотой (39,4% против 36,8%) [7]. Таким образом, ингибиторы BRAF и анти-EGFR-антитела также можно сочетать с режимом FOLFIRI. Эта опция в отличие от других мировых рекомендаций появилась в РФ еще в 2024 г.

На данный момент нет специфически направленных методов лечения 1-й линии для пациентов с мКРР, у которых одновременно присутствуют MSI/dMMR и BRAF V600E. В международном рандомизированном исследовании II фазы SEAMARK, которое проводится в настоящее время, сравнивают эффективность комбинации пембролизумаба с энкорафенибом и цетуксимабом и монотерапии пембролизумабом у таких больных [8].

В заключительной части доклада автор рассказал про новые достижения в лечении mKRAS мКРР. Успехи в борьбе с мутацией KRAS стимулировали разработку препаратов для всех подтипов мутаций в гене KRAS [9]. В исследовании CodeBreaK 300 [10] (NCT05198934) комбинация соторасиба с панитумумабом показала скромные результаты. В среднем, по данным исследований, медиана ОВ при терапии KRAS-ингибитором и анти-EGFR антителом варьирует от 3,9 до 8,1 мес [11]. В когорте 2F исследования CodeBreaK 101 (NCT04185883) [12] добавление FOLFIRI к этой комбинации в качестве 1-й линии продемонстрировало приемлемый профиль безопасности и многообещающую ЧОО — 78% у пациентов с KRAS G12C-мутированным мКРР [13].

Михаил Юрьевич подытожил: «Комбинация химиотерапии с иммунотерапией при MSI, таргетной терапией при mBRAF и, возможно, при mKRAS преодолевает механизмы резистентности мКРР».

Следующим выступил д.м.н. Алексей Александрович Трякин, заместитель директора по научной работе НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, заведующий химиотерапевтическим отделением №2, рассказавший о нововведениях в обновленных клинических рекомендациях по лечению мКРР [14] (рис. 1). Эксперт подчеркнул необходимость адекватного объема молекулярно-генетических исследований в генах KRAS, NRAS и BRAF с указанием конкретной мутации. При отсутствии мутаций по данным ПЦР возможен дальнейший генетический поиск методом секвенирования, что может дополнительно выявить альтерации у 14—17% пациентов. Обязательно должна быть определена микросателлитная нестабильность (MSI) и экспрессия (или амплификация) Her2. Для поиска дополнительных мишеней у пациентов с MSI при метастатическом раке исследуют транслокации генов NTRK, ROS1, ALK и RET, а при отсутствии MSI — соматические мутации в генах POLD1 и POLE.

Рис. 1. Выступление д.м.н. А.А. Трякина.

Эксперт обратил внимание на зафиксированную в рекомендациях Минздрава возможность проводить противоопухолевую лекарственную терапию согласно «Практическим рекомендациям по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии. В частности, допускается уменьшение дозы фолината кальция или его полное исключение при необходимости, снижение дозировок ИТ при ограниченном финансировании или высоком риске осложнений, а также раздельное применение цитостатических препаратов и противоопухолевых моноклональных антител.

Докладчик отметил, что в 2025 г. в «Практические рекомендации» были внесены дополнения о возможности неоадъювантной ИТ при резектабельном местнораспространенном раке ободочной кишки III стадии в случае наличия MSI/dMMR и отсутствия противопоказаний к хирургическому лечению. Также предусмотрена ИТ в 1-й линии при метастатическом MSI (или mPOLD1 и POLE) КРР. Особое внимание уделено комбинации режима FOLFOX/XELOX с анти-PDL1-антителом: ее рекомендуют из-за риска раннего прогрессирования при монотерапии КРР анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения.

Алексей Александрович также отметил изменения в подходах к лечению BRAF-мутированного мКРР. При сочетании мутации в гене BRAF и MSI предпочтение отдают ИКТИ. В 1-й линии терапии приоритетно назначение химиотерапии по схеме mFOLFOX6 в комбинации с BRAF-ингибитором и анти-EGFR-антителом. Во 2-й линии оптимально использовать FOLFIRI с анти-VEGF-антителом либо комбинацию анти-EGFR, анти-BRAF-антител и МЕК-ингибитора.

При выборе анти-VEGF-препарата во 2-й линии эксперт рекомендовал отдавать предпочтение бевацизумабу, поскольку непрямое сравнение трех антиангиогенных моноклональных антител свидетельствует об их схожей эффективности.

Регорафениб не рекомендуется назначать при длительности метастатической болезни менее 18 мес, поражении более двух органов метастазами, метастатическом поражении печени, повышенном уровне ЛДГ или функциональном статусе по шкале ECOG 2—4 из-за низкой вероятности достижения длительной ремиссии.

Последним вопросом стала рекомендация повторного назначения ранее эффективных режимов химиотерапии в 3-й и последующих линиях системного лечения. При этом повторное применение бевацизумаба в поздних линиях не имеет достаточной доказательной базы.

Если выявляют редкие транслокации в генах ALK, RET, NTRK1–3 или гиперэкспрессию Her-2/neu, назначение соответствующих ингибиторов возможно по результатам врачебной комиссии.

Третьим на сессии выступил д.м.н. Илья Анатольевич Покатаев, руководитель Центра клинических исследований, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологического центра №1 ГКБ им. С.С. Юдина с докладом о проведении 2-й линии анти-BRAF-терапии в контексте реальной клинической практики.

Он напомнил, что наивысший уровень доказательности в медицине обеспечивают метаанализы, систематические обзоры и рандомизированные клинические исследования (РКИ). При этом исследования реальной клинической практики (РКП) решают другую задачу: они позволяют оценить эффективность и безопасность терапии не в «идеальных» условиях РКИ, а в реальной популяции пациентов, а также выявить редкие нежелательные явления. Такие данные помогают принимать более обоснованные клинические и регуляторные решения.

По словам эксперта, в РКП при изучении применения комбинации энкорафениба и цетуксимаба во 2-й линии терапии BRAF-мутированного КРР [15—18], установлены результаты, сопоставимые с таковыми при регистрационном исследовании BEACON как в отношении ВБП и ОВ, так и профиля безопасности [19].

Далее докладчик представил результаты метаанализа 2025 г. по оценке эффективности и безопасности комбинации энкорафениба с цетуксимабом у пациентов с мКРР и мутацией BRAF V600E. В анализ включили данные 1063 пациентов из 9 исследований: 3 РКИ, 1 интервенционное и 5 когортных РКП [20].

Полученные данные подтвердили эффективность и относительно благоприятный профиль безопасности этой комбинации во 2-й и более поздних линиях лечения. Результаты метаанализа оказались близки к данным, полученным в регистрационном исследовании: ЧОО 25% (в метаанализе) против 19,5% (в исследовании III фазы BEACON [19]); мВБП 3,7 мес против 4,3 мес; мОВ 8,7 мес против 9,3 мес; нежелательные явления 3—4-й степени 30% против 57,4% [20] (рис. 2).

Рис. 2. Кривые совокупной ВПБ и совокупной ОВ по данным систематического обзора и метаанализа M. Ansab и соавт., 2025 [20].

Особого внимания заслуживает тот факт, что в метаанализ вошло популяционное исследование из Нидерландов. В нем 36% пациентов не соответствовали критериям отбора исследования BEACON: у них отсутствовала мутация BRAF V600E, отмечался сниженный статус ECOG (2 и выше), имелись симптомные метастазы в головном мозге либо было проведено более двух линий химиотерапии. Иными словами, у этой группы изначально прогнозировали менее благоприятный исход [21].

Докладчик сделал акцент на том, что одним из факторов риска, который ухудшает выживаемость у пациентов с мКРР и мутацией BRAF V600E, является назначение комбинированной таргетной терапии позже, чем во 2-й линии лечения. В обоснование своих слов Илья Анатольевич привел данные ретроспективного анализа из 21 центра Италии [22], где рассматривали пациентов с прогрессированием на анти-BRAF-терапии. Выяснилось, что более половины из них не получили следующую линию лечения. Полученные результаты наглядно демонстрируют тот факт, что при наличии мутации BRAF вероятность продолжения терапии последующих линий снижается вследствие агрессивного течения заболевания, поэтому максимально эффективное лечение следует назначать уже в 1—2-й линии.

Кроме того, анализ показал преимущество комбинации химиотерапии с анти-VEGF-препаратами после анти-BRAF-терапии: медиана выживаемости составила 3,0 мес, что выше, чем при применении TAS-102 или регорафениба (2,0 мес; p=0,07).

Докладчик также отметил, что при сочетании мутации в гене BRAF и гиперэкспрессии Her2/neu перспективы альтернативной таргетной терапии крайне ограничены [23].

В завершение Илья Анатольевич коснулся вопроса повторного назначения анти-BRAF-терапии у пациентов с мКРР. На данный момент этот подход остается дискутабельным [24].

Заключительный доклад, посвященный нерешенным проблемам в поздних линиях лечения мКРР, представила к.м.н. Олеся Алексеевна Кузнецова, врач-онколог, младший научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России. В начале своего доклада эксперт отметила, что менее 30% пациентов с первоначально диагностированным мКРР получают 3-ю линию терапии [25]. При этом в случае химиорефрактерного заболевания основное внимание должно быть уделено увеличению ОВ при минимизации снижения качества жизни.

В большинстве случаев для больных с метастатическим заболеванием существует выбор терапевтических опций с ожидаемой ВБП от 2 до 5,5 мес. Наиболее высокие показатели выживаемости в данном случае были продемонстрированы для комбинации TAS-102 с бевацизумабом [26—30].

Метаанализ эффективности препаратов 3-й линии терапии при химиорефрактерном КРР, включивший данные 3456 пациентов, также показал преимущество комбинации TAS-102 и бевацизумаба над регорафенибом, фруквитинибом и монотерапией как по ВБП, так и по ОВ [31].

Для группы пациентов с диким типом генов RAS и BRAF дополнительно существует возможность повторного назначения анти-EGFR в монотерапии или в комбинации с химиотерапией [32]. В большинстве работ, посвященных повторному назначению анти-EGFR, учтены данные пациентов, получивших клиническую пользу от назначения анти-EGFR-препаратов в 1-й линии и прогрессировавших в течение 4 нед от последнего цикла анти-EGFR — это рассматривается как маркер приобретенной резистентности. Кроме того, в исследованиях зафиксирована медиана интервала до повторного назначения в 6—13 мес.

Согласно данным исследований, клиническая польза от повторного применения анти-EGFR была наиболее выражена у пациентов с объективным ответом или длительной стабилизацией на фоне ранее проводимой анти-EGFR-терапии [33] и напрямую зависела от длительности интервала без анти-EGFR [34]. Также отбор больных на повторную анти-EGFR-терапию может осуществляться на основании мониторирования дикого типа RAS/BRAF/EGFR по циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), в том числе на момент окончания 1-й линии терапии [35].

По данным систематического обзора и метаанализа 2025 г., повторное назначение анти-EGFR показало медиану ВБП 3,83 мес, медиану ОВ 10,43 мес и ЧОО 15%. При этом была выявлена корреляция глубины ЧОО с длительностью перерыва, составлявшего более чем 4 мес: 18,77% против 6,60% [36].

В заключение Олеся Алексеевна представила результаты собственного метаанализа [37] трех рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности повторного назначения анти-EGFR-препаратов при определенном в цоДНК диком типе RAS и BRAF. В анализ были включены данные исследований CITRIC [38], PARERE [39] и VELO [40], суммарно 319 пациентов.

По результатам метаанализа повторное назначение анти-EGFR при отборе пациентов по цоДНК (RASwt, BRAFwt) статистически значимо повышало частоту контроля заболевания (ОР 3,385; p<0,0001), ЧОО (ОР 5,126; p<0,0001) и ВБП (ОР 0,674; p<0,0097). Разница в ОВ не была достигнута (ОР 0,89; p=0,26) скорее всего по причине высокого кроссовера в данных работах: в VELO он составил 41,2%, в CITRIC –75%, а в PARERE был заложен в дизайн исследования.

В заключение эксперт сделала акцент на том, что успех в лечении мКРР сегодня невозможен без тесного взаимодействия научного сообщества, клиницистов и молекулярных генетиков. От выбора оптимальной 1-й линии терапии (с учетом локализации и молекулярного статуса опухоли) до стратегий поздних линий — каждый этап лечения требует комплексного подхода. Совместные усилия уже приносят плоды, а их продолжение — залог дальнейшего прогресса в борьбе с мКРР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.