Адренокортикальный рак (АКР) — редкое заболевание, для которого характерно агрессивное клиническое течение и неблагоприятный прогноз. АКР может быть гормонально-активным, являясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко—Кушинга (СИК), и/или вирильного синдрома, или случайно выявленной гормонально-неактивной опухоли надпочечника. Доля АКР в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,04—0,2% при ежегодной заболеваемости 0,5—5,0 случаев на 100 000 населения [1].

Описано несколько наследственных синдромов, компонентом которых часто является АКР, таких как синдром Ли—Фраумени, синдром Гарднера, синдром МЭН-1 [2]. При генетическом анализе ДНК опухолей надпочечников при спорадическом АКР выявлена структурная делеция в 17p и структурная перестановка 11p15, которые были облигатно связаны со злокачественной структурой опухоли [3].

Опухоль надпочечника чаще является случайной находкой при радиологическом исследовании. По данным компьютерной томографии (КТ) случайные образования надпочечника выявляются приблизительно у 4% обследованных пациентов [4]. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7%. По данным сводной аутопсийной статистики, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6%.

Для случайно выявленных при радиологическом исследовании опухолей надпочечников диаметром более 1 см независимо от их гистологической структуры принят собирательный термин «инциденталома» [5].

Представления о частоте выявления АКР при инциденталомах пересмотрены в связи с расширением клинической базы исследований и требованиями к характеру и дизайну эпидемиологических исследований. Так, по данным W. Young и соавт. [6], частоту АКР оценивали чуть более 4%. Позднее межклинический анализ [7] большого числа пациентов продемонстрировал распространенность АКР среди инциденталом не более 1,9%.

В связи с увеличивающейся распространенностью и доступностью методов топической диагностики, начиная с двух последних декад прошлого века отмечается увеличение количества инциденталом надпочечника. Это привело к увеличению удельного веса клинически немых феохромоцитом с 10 до 40—45%. При случайно выявленных опухолях частота встречаемости феохромоцитом составляет 5—6%, при этом клинически немые формы составляют подавляющее большинство. Достаточно часто выявляется феномен субклинического гиперкортицизма — 8—12% наблюдений среди инциденталом [8].

Иногда встречается обратная ситуация, когда яркая клиническая картина гиперпродукции определенного гормона нацеливает врача на очевидный диагноз, который не требует тщательной гормональной диагностики. Зачастую морфологически опухоль имеет иную природу, отличную от очевидного диагноза. Так, в литературе неоднократно описаны феохромоцитомы, проявляющиеся не только гиперкатехоламинемией, но и эктопированной продукцией кортикотропина, проявляющегося явными признаками гиперкортицизма [9—11].

Описаны феохромоцитомы, протекающие с классическими гипертензивными кризами, которые оказываются гормонально-неактивными аденомами коры надпочечника или АКР [12].

Необходимость оценки гиперкортицизма связана с высоким риском развития надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде. Существующие международные клинические рекомендации в отношении диагностики гиперкортицизма имеют достаточную доказательную базу [13]. Возникновение послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности является основной причиной, по которой диагностика субклинического гиперкортицизма является строго обязательной. Клинические проявления его в послеоперационном периоде неспецифичны и часто маскируют другие осложнения (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда и т. д.): отсутствие аппетита, слабость, тошнота, умеренная гипотония, вздутие живота, вечерние гектические подъемы температуры. Несвоевременно распознанные и некупированные, эти клинические проявления могут привести к фатальному исходу [14].

Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контралатерального надпочечника. Если при манифестном СИК можно оценить продолжительность гиперкортизолизма по давности клинических проявлений, то при субклинических формах длительность гиперкортицизма неизвестна. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры, требующая длительной, если не пожизненной, заместительной терапии [15].

Пациенты с инциденталомой надпочечника редко имеют развернутую клиническую картину гиперкортицизма, однако биохимические признаки гиперкортицизма отмечаются примерно у 10% больных.

У здоровых лиц назначение супрафизиологической дозы глюкокортикоидов проявляется подавлением адренокортикотропного гормона (АКТГ) и синтеза кортизола. При назначении низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона при синдроме эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит [16]. Ночной тест достаточно прост и выполним в амбулаторных условиях: 1 мг дексаметазона принимается между 23 и 24 часами, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 часами. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста [17].

В качестве диагностического критерия с высокой отрицательной прогнозирующей ценностью в отношении субклинического гиперкортицизма предложено считать подавление утреннего кортизола менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%).

При инциденталомах надпочечников определение суточного кортизола мочи имеет меньшую чувствительность по сравнению с дексаметазоновым тестом и ночным сывороточным кортизолом [18, 19]. Однако специфичность подавляющего теста при уровне cut-off менее 50 нмоль/л не превышает 80%. Для уменьшения числа ложноположительных результатов в качестве верифицирующего теста рекомендовано определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ подтверждает диагноз СИК у пациентов с опухолями надпочечников [20]. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклинических проявлений гиперкортицизма в этой группе больных.

Оценка наличия катехоламин-секретирующей функции даже в случае наличия бессимптомной опухоли надпочечника необходима для определения риска развития периоперационных осложнений, таких как развитие высокоамплитудных гипертензивных кризов, отека легких, фатальных аритмий, синдрома «неуправляемой гемодинамики» и внезапной сердечной смерти [21].

Длительное бессимптомное течение может быть объяснено внутриопухолевым метилированием активных фракций катехоламинов опухолевым ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой (КОМТ). Однако интраоперационно при механическом давлении на опухоль (при пневмоперитонеуме, манипуляциях) или при фармакологической провокации интраоперационный выброс активных фракций может обусловливать дебютную симптоматику феохромоцитомы. В связи с этим всем пациентам с биохимически подтвержденной феохромоцитомой и параганглиомой необходимо проводить предоперационную подготовку с целью нивелирования воздействия циркулирующих катехоламинов на адренорецепторы [22—24].

Наличие у больного с опухолью надпочечника артериальной гипертензии требует дифференциального диагноза с первичным гиперальдостеронизмом. Изолированная автономная гиперпродукция альдостерона при АКР встречается крайне редко. Альдостеронпродуцирующие опухоли морфологически выглядят как светлоклеточные аденомы небольшого размера [6]. Тестом первичной диагностики является оценка альдостеронренинового соотношения (АРС). При подозрении на первичный гиперальдостеронизм (ПГА) по результатам АРС необходимо проведение одного из подтверждающих методов [25, 26].

Клинические проявления в разных возрастных группах несколько отличаются. Около 40% взрослых с АКР имеют гормонально-неактивную опухоль, обнаруженную случайно или в результате диагностики экстраадреналовых заболеваний. У 60% взрослых опухоли гормонально активны. Синдром смешанной гормональной продукции (гиперкортицизм и вирилизация) отмечается у 30—40%, изолированный СИК — у 25—35% и изолированная гиперпродукция андрогенов — у 20% больных. Изолированные эстроген- и альдостеронпродуцирующие опухоли являются редкостью и составляют менее 2%. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.

У детей гормональная активность АКР выявляется чаще, чем у взрослых, и составляет 87—95%. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (55%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими.

Основным критерием при формировании показаний к операции долгое время являлся размер новообразования, что приводило, с одной стороны, к большому числу необоснованных вмешательств при опухолях более 3—4 см, с другой стороны — к недооценке злокачественного потенциала образований малого размера при метастатических поражениях и АКР. При изучении итальянского регистра [27, 28] лишь 25% опухолей надпочечников более 4 см оказались злокачественными. Одновременно авторы привели данные, что среди больных АКР опухоли менее 6 см составляли около 10%, а среди всех опухолей надпочечника более 6 см в диаметре АКР составил только 20%. В более поздних исследованиях, при введении денситометрических критериев злокачественности опухоли, удалось оптимизировать показания к оперативному лечению не только на основании размера опухоли. В настоящее время основное внимание в диагностике АКР сконцентрировано на количественных показателях трехфазной КТ.

КТ-семиотика инциденталом надпочечника оценивается в результате определения плотности жировых и нежировых структур в неконтрастную фазу (жировые структуры имеют пониженную плотность). Богатые липидами ткани характерны для доброкачественных аденом коры надпочечника. Однако около 25% доброкачественных аденом могут не иметь низкой (неконтрастной) плотности. При исследовании КТ-плотности на разных фазах выведения контраста получены данные, что аденомы коры надпочечника быстро снижают показатели плотности (через 10 мин после введения контраста, так называемый показатель «wash-out», более чем на 50%), в то время как другие образования надпочечников имеют тенденцию к задержке контрастного вещества. Измерение этого показателя имеет близкую к абсолютным значениям диагностическую ценность при дифференциальном диагнозе аденом, с одной стороны, от феохромоцитомы, АКР и метастатической карциномы, с другой.

Низкая (менее 10—15 HU) нативная плотность тканевого компонента при КТ или быстрое снижение интенсивности сигнала после внутривенного контрастирования абсолютно нехарактерны для АКР, метастазов и феохромоцитомы. Дифференциальный диагноз с феохромоцитомой осуществляется на основании биохимического исследования (нор)метанефрина.

МРТ и УЗИ обладают высокой чувствительностью в выявлении опухолей надпочечников, однако специфичность методов значительно ниже в связи с отсутствием четких количественных денситометрических показателей. Дополнительным существенным преимуществом КТ является возможность оценки критерия плотности опухоли в фазу вымывания (wash-out).

Метастатическое поражение должно быть исключено/подтверждено в первую очередь у больных с анамнезом онкологического заболевания. Вероятность метастатического поражения рассматривается при двустороннем поражении надпочечников, особенно при отсутствии явлений гормональной активности, при наличии КТ-признаков, характерных для метастазов. Пациенты с подобными поражениями должны проходить онкологическое обследование для исключения распространенного опухолевого процесса (в первую очередь рака легкого, желудка, колоректального рака).

В случае подозрения на АКР или метастазы при КТ-плотных образованиях малого размера (например, до 4 см) рекомендовано проведение ПЭТ с 18 ФДГ, так как метод позволяет определить не только насыщенность опухолевых липидов, но и метаболическую активность образования. Если определяемый при ПЭТ 18 ФДГ накопительный критерий SUV (standart iseduptake value) более 3, то вероятность злокачественного поражения приближается к абсолютным значениям [29—33].

Известный онкологический принцип необходимости морфологической предоперационной верификации опухоли в варианте с надпочечниковыми опухолями был поставлен под сомнение рядом исследований [34, 35].

Тотальное выполнение пункционной биопсии опухолей надпочечников не продемонстрировало улучшения результатов дифференциальной диагностики инциденталом, напротив, привело к росту осложнений, ложноположительным и ложноотрицательным заключениям. В настоящее время пункция целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечников, где чувствительность цитологического исследования составляет 80—86%, а также пункционная биопсия показана при подозрении на неходжкинскую лимфому с изолированным поражением надпочечников. Заболевание встречается крайне редко, характеризуется двусторонним инфильтративным поражением надпочечников, быстрым темпом роста опухоли, а также косвенными признаками, позволяющими подозревать лимфому, такими как выраженные явления общей интоксикации, повышение лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и др. При других вариантах надпочечниковых опухолей диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна (чувствительность не превышает 65%) [36].

Попытки верификации диагноза феохромоцитомы с помощью цитологического исследования датируются периодом, когда отсутствовала возможность качественной диагностики опухолевой гиперкатехоламинемии [37, 38]. В настоящий момент пункционная биопсия для диагностики феохромоцитомы не рекомендована [39].

При метастатическом поражении чувствительность пункционной биопсии уступает ПЭТ 18 ФДГ, однако с экономической точки зрения цитологический метод более доступен.

Крайне интересна работа W. Saeger и соавт. [40], в которой оценивается диагностическая ценность трепанобиопсии, произведенной ex vivo удаленных опухолей надпочечников. Произведено 220 биопсий, кроме морфологической балльной оценки проводилось иммуногистохимическое исследование. Важнейшим результатом является отсутствие ложноотрицательных заключений при злокачественных опухолях (22 АКР и 15 метастатических поражений). Однако целесообразность, безопасность и воспроизводимость трепанобиопсии при инциденталомах надпочечника in vivo должна быть оценена в рамках дальнейших мультицентровых исследований.

Таким образом, в дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника пункционная биопсия не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью и высокой вероятностью осложнений. Пункционная биопсия при опухоли надпочечника может выполняться при подозрении на его метастатическое поражение.

Морфологическое исследование опухоли надпочечника должно включать одну из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли и иммуногистохимическое исследование для оценки ее органной принадлежности. При констатации злокачественного потенциала опухоли принципиально важна оценка пролиферативного индекса Ki-67 для прогноза агрессивности заболевания.

В настоящее время наиболее распространена панель по критериям световой микроскопии Weiss [41, 42].

Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл: высокий ядерный индекс, митотический индекс более 5% в 500 полях зрения, атипические митозы, более 75% эозинофильных клеток в опухоли, неструктурированность более 1/3 опухоли, некрозы, опухолевая венозная инвазия, опухолевая синусоидальная инвазия, инвазия в капсулу.

При наборе 3 балла и более по шкале Weiss выставляется диагноз АКР.

Существует альтернативная по подсчету баллов, однако схожая по набору параметров световой микроскопии система Н. van Slooten и соавт. [43] для дифференцировки доброкачественных и злокачественных адренокортикальных опухолей. Панель включает в себя оценку следующих параметров: обширные регрессивные изменения (некроз, кровоизлияния, фиброз, кальцификация) — 5,7 балла, потеря нормальной структуры — 1,6 балла, ядерная атипия — 2,1 балла, ядерная гиперхромия — 2,6 балла, неправильные ядрышки — 4,1 балла, митотическая активность (≥2 в 10 полях зрения при большом увеличении) — 9,0 баллов, сосудистая или капсульная инвазия 3,3 балла.

Гистологический индекс более 8 по шкале van Slooten констатирует высокий злокачественный потенциал опухоли надпочечника.

Сравнительное изучение диагностической ценности балльной оценки перечисленных систем несколько отличается у разных исследователей, однако доказана несомненная польза их применения [44, 45]. Чувствительность шкал в отношении АКР и метастазов составляет около 92% и значительно возрастает при использовании консилиума патологов.

При сомнительной органной принадлежности или неопределенном злокачественном потенциале опухоли ведущее значение приобретает иммуногистохимическое исследование. Наиболее часто с этой целью используют оценку интенсивности экспрессии белка p53, Ki-67, кальретинина, цитокератинов 8 и 18, виментина, ингибина альфа, мелана А, стероидного рецептора коактиватор-1 (SRC-1), протеина S100, Pax8, хромогранина А, нейроспецифической энолазы, синаптофизина.

Предметом дискуссии являлось прогностическое значение количества Weiss- или van Slooten-баллов, однако балльная система параметров световой микроскопии в качестве прогностического критерия уступает пролиферативному индексу Ki-67. При повышении индекса Ki-67 более 10% вероятность рецидива АКР после Rо-резекции составляет не менее 80%. Прогностическое значение других маркеров ИГХ в отношении АКР в настоящий момент находится в стадии исследования и накопления анализируемого материала.

Редкость АКР обусловливает объективные трудности из-за отсутствия адекватных проспективных исследований и достаточного опыта лечения вне специализированных учреждений, концентрирующих этих больных. Однако за рубежом в течение последних 30—40 лет проведены достаточно большие как проспективные, так и ретроспективные исследования, часть из которых включают в себя до 500 пациентов. Европейское общество онкологов в 2012 г. приняло клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных поражений надпочечника [46].

Диагностика АКР должна включать в себя комплексный мультидисциплинарный подход с участием онкологов, хирургов, эндокринологов, специалистов лучевой диагностики и патоморфологов. Точная оценка гормонального статуса опухоли и ее топики на предоперационном этапе и тщательное изучение морфологической структуры опухоли после ее удаления позволяют адекватно оценить распространенность заболевания, свести к минимуму риск возникновения осложнений как на этапе предоперационной подготовки, так и во время операции и в послеоперационном периоде, а также выбрать оптимальную схему лечения данного заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.