На сегодняшний день меланома кожи (МК) сохраняет за собой печальную «славу» опухоли, занимающей лидирующие позиции по приросту заболеваемости во многих странах мира и характеризующейся неблагоприятным прогнозом.

Наиболее высокий уровень заболеваемости МК (10—50 случаев на 100 000 населения) зарегистрирован в странах Западной и Северной Европы, США, Австралии, Новой Зеландии, где ее ежегодный прирост составляет 3—7% [1]. Заболеваемость М.К. в России остается пока не очень высокой (3,97 заболевших на 100 000 населения), хотя мировые тенденции ее роста также прослеживаются [2]. Так, за 10 лет (2002—2012 гг.) прирост заболеваемости достиг 20,7%. Отличительной особенностью эпидемиологии МК в России является сохраняющийся прирост смертности, который за тот же период составил 14,7%. Объясняется этот факт преобладанием в российской популяции пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания на момент установления диагноза и, как следствие, высоким процентом больных с метастатической меланомой.

До недавнего времени эффективность стандартных методов лечения метастатической формы заболевания оставалась неудовлетворительной с медианой продолжительности жизни 6—9 мес [3].

В то же время появление в течение последних нескольких лет новых препаратов кардинально изменило возможности лечения заболевания на этапе отдаленного метастазирования, что уже нашло свое отражение в современных международных рекомендациях (EORTC, NCCN и др.) [4, 5].

Исследования в области иммуноонкологии привели к созданию препаратов, восстанавливающих иммунный контроль над опухолью (ипилимумаб, ниволюмаб, пембролизумаб). Изучение молекулярно-генетических особенностей меланомы позволило выделить несколько ключевых активирующих мутаций (BRAF, NRAS, cKIT), участвующих в развитии опухоли и ставших мишенями для создания молекулярно-нацеленных препаратов. Вемурафениб, ингибитор BRAF, явился первым представителем этого класса препаратов, который в рандомизированном исследовании III фазы показал статистически значимый прирост как беспрогрессивной, так и общей выживаемости по сравнению с дакарбазином у пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших лечение [6]. Повторно выполненный анализ результатов исследования подтвердил эти преимущества при увеличении сроков наблюдения за больными [7] (табл. 1).

Следует отметить, что в конце 2013 г. вемурафениб и дабрафениб, другой представитель этого класса препаратов, получили разрешение Минздрава Р.Ф. на применение у пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой, имеющей мутацию BRAF V600, и уже включены в рекомендации Ассоциации онкологов России и Общества онкологов-химиотерапевтов. Понятно, что предстоит еще большая работа по внедрению этих препаратов в клиническую практику. Одним из направлений такой работы является информационная поддержка, необходимая для формирования знаний и навыков в работе с новыми препаратами. Это особенно актуально для той части практических онкологов, у которых нет пока собственного опыта работы с препаратами.

В настоящей статье представлены современные данные по эффективности вемурафениба у пациентов с МК, имеющих метастатическое поражение головного мозга.

Хорошо известно, что метастатическое поражение головного мозга значительно ухудшает прогноз любого онкологического заболевания. Между тем большинство регистрационных клинических исследований в онкологии, как правило, исключают таких пациентов, тем самым создавая значительный разрыв между пациентами, участвующими в клинических исследованиях, и пациентами из реальной клинической практики. Встает очень важный вопрос: насколько воспроизводимы результаты клинических исследований в этой популяции больных? В этой связи особое значение приобретают результаты программ с расширенными критериями включения и исследований эффективности и безопасности лечения у отдельных категорий больных, включая пациентов с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг.

Меланома занимает 3-е место после рака легкого и рака молочной железы по частоте метастазирования в головной мозг. По данным разных авторов, церебральные метастазы определяются примерно у 20% больных с меланомой при появлении первых отдаленных метастазов, в то время как частота их выявления при дальнейшем прогрессировании заболевания достигает 50—60% [8]. По данным литературы, метастатическое поражение головного мозга является непосредственной причиной смерти 20—54% больных с диссеминированной меланомой, в то время как среди пациентов, имеющих метастазы в головной мозг, эта цифра достигает 95% [9].

До недавнего времени прогноз пациентов с диссеминированной меланомой, имеющих метастатическое поражение головного мозга, оставался крайне неблагоприятным с медианой продолжительности жизни, не превышающей 2—4 мес [9, 10]. Следует отметить, что недостаточное количество результатов рандомизированных исследований, обусловленное сложностями набора однородных групп больных, не позволяет говорить об общепринятых стандартах лечения. Роль каждого из используемых сегодня методов лечения (хирургии, лучевой терапии и лекарственного лечения) и оптимальную последовательность их применения еще предстоит оценить. Очевидно, что эта категория пациентов, как никакая другая, требует мультидисциплинарного подхода для выбора оптимальной лечебной тактики в каждом конкретном случае.

Тот факт, что метастатическое поражение головного мозга при меланоме редко бывает изолированным и в большинстве случаев сочетается с наличием висцеральных метастазов, делает лекарственную терапию основным компонентом лечения. Хорошо известно, что традиционная химиотерапия с использованием классических препаратов, таких как темозоломид, фотемустин, обладающих способностью проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), не давала обнадеживающих результатов при меланоме. Эффективность химиотерапии в чистом виде и ее комбинаций с лучевой терапией (ЛТ) не превышала 7—10% без существенного влияния на общую выживаемость (табл. 2) [11—14]. Среди возможных причин, объясняющих низкую эффективность лечения, приводятся: недостаточная степень проникновения через ГЭБ, активное выведение препарата при помощи эффлюксных насосов (drug efflux pumps), химиорезистентность, защита астроцитов от апоптоза, вызываемого химиопрепаратами с помощью паракринной регуляции и др.

Таким образом, остро стоял вопрос о поиске новых более эффективных лекарственных препаратов для лечения метастатической меланомы в целом и метастатического поражения головного мозга в частности.

Результаты исследований ингибиторов BRAF, показавшие их высокую эффективность при метастатической меланоме и благоприятный профиль безопасности, позволяли рассчитывать на преимущества этих препаратов над стандартной химиотерапией и при метастазах меланомы в головной мозг.

На сегодняшний день опубликованы данные нескольких исследований, подтверждающих эффективность вемурафениба при метастазах меланомы, имеющей активирующую мутацию BRAF V600, в головной мозг.

Результаты мультицентрового исследования 2-й фазы по оценке эффективности вемурафениба при метастазах меланомы в головной мозг были представлены R. Kefford и соавт. на 10-й Международной конференции Общества по изучению меланомы (Society for Melanoma Research) в 2013 г. [15]. В это исследование были включены 146 пациентов, имеющих метастатическое поражение головного мозга. Допускалось участие пациентов независимо от наличия или отсутствия неврологических симптомов заболевания, предшествующего системного или локального лечения. Эффективность вемурафениба при метастазах меланомы в головной мозг изучалась в 2 группах больных. 1-я группа включала 90 пациентов, не подвергавшихся ранее хирургическому или лучевому лечению по поводу метастатического поражения головного мозга, во 2-й группе локальное лечение разрешалось (56 больных). Однако обязательным условием включения в исследование было прогрессирование заболевания в головном мозге. В обеих группах допускалась предшествующая системная терапия. Лечение вемурафенибом в обеих группах пациенты получали по стандартной схеме: 960 мг внутрь 2 раза в день без перерывов.

Анализ результатов показал, что все основные показатели эффективности лечения практически не различалась в двух группах больных (табл. 3). Не было отмечено также существенных различий по частоте и степени выраженности основных побочных эффектов. К наиболее частым нежелательным явлениям, выявленным более чем у 20% больных, отнесены: кожная сыпь, артралгия, гиперкератоз, увеличение интервала QT, слабость, тошнота, повышенная фоточувствительность кожи. Плоскоклеточный рак кожи зарегистрирован у 11% больных. Авторами сделано заключение, что вемурафениб оказывает клинически значимую активность при метастазах меланомы в головной мозг, причем эффективность и переносимость лечения не зависят от ранее проведенного локального лечения.

В 2014 г. R. Dummer и соавт. [16] опубликовали окончательные результаты применения вемурафениба у 24 пациентов, имеющих симптомные метастазы меланомы в головной мозг, не подлежащие хирургическому удалению. Основной задачей исследования было изучение безопасности и переносимости лечения у этой крайне тяжелой категории пациентов. Оценивались также частота объективного ответа, его длительность, беспрогрессивная и общая выживаемость. Особая практическая значимость этого исследования состоит в том, что включенная в исследование группа пациентов является наиболее приближенной к реальной практической ситуации. Все больные на момент включения в исследование кроме метастазов в головной мозг имели экстракраниальное поражение, получали предшествующее лечение по поводу церебральных метастазов (хирургическое и/или лучевую терапию) и кортикостероиды, и более половины пациентов (58%) нуждались для обезболивания в наркотических анальгетиках.

Первые результаты исследования показали, что профиль безопасности вемурафениба у пациентов с симптомными метастазами меланомы в головной мозг не отличается от ранее описанного для пациентов без метастатического поражения головного мозга. Случаи плоскоклеточной карциномы кожи выявлены у 17% больных. Степень выраженности остальных нежелательных явлений (артралгии, диареи, кожной сыпи, головокружения и др.) не превышала 2 по критериям CTC AE. Полученные данные показывают, что вемурафениб может использоваться в этой тяжелой группе больных без риска получения неожиданных осложнений лечения.

Было показано также, что препарат вызывает сокращение размера метастазов независимо от их локализации: частичный ответ со стороны церебральных метастазов зарегистрирован у 16% больных, со стороны метастазов экстрацеребральной локализации — у 62% (рис. 1, 2). В целом частота объективного ответа составила 42%, стабилизация заболевания отмечена у 38% больных. Таким образом, контроль над заболеванием был достигнут у большинства пациентов (80%). Медианы беспрогрессивной и общей выживаемости составили 3,9 и 5,3 мес соответственно.

Опыт использования вемурафениба у 283 больных с метастазами меланомы в головной мозг был представлен G. Gibney и соавт. [17] на конференции ASCO в 2014 г. Больные, включенные в этот анализ, получали вемурафениб вне рамок клинических исследований, поэтому представляют реальную популяцию пациентов, с которой встречаются онкологи в своей практике. По поводу церебральных метастазов 109 (38,5%) пациентов ранее уже получали локальное лечение, 23 (8,1%) пациента — системное лечение. Таким образом, 82% больных получали вемурафениб в качестве первой линии терапии после выявления у них метастатического поражения головного мозга.

Частота объективного ответа со стороны интракраниальных и экстракраниальных метастазов составила 48,1 и 45,6% соответственно, причем полные ответы были достигнуты у 14,1 и 11,3% больных соответственно. Впрочем, к такой высокой частоте объективных ответов со стороны интракраниальных метастазов следует относиться с осторожностью, поскольку она значительно превосходит данные других исследователей. Одним из возможных объяснений этого феномена является то, что примерно у 20% больных интерпретацию результатов радиологических исследований проводили не радиологи, а клинические онкологи. Кроме того, для оценки эффективности использовались критерии как RECIST, так и ВОЗ. На момент анализа данных медиана общей выживаемости не была достигнута, а 6-месячная общая выживаемость составила 85,6%.

Проведенный авторами анализ показал, что неблагоприятными статистически значимыми прогностическими факторами для пациентов с метастатическим поражением головного мозга, повышающими риск смерти, являются: прогрессирование экстракраниальных метастазов, 5 и более метастазов в головной мозг, 2 и более локализации экстракраниальных метастазов до начала лечения вемурафенибом.

Несмотря на определенные ограничения, полученные результаты также подтверждают целесообразность применения вемурафениба у пациентов с диссеминированной меланомой, имеющих метастатическое поражение головного мозга.

Самый большой на сегодняшний день опыт использования вемурафениба при метастазах меланомы в головной мозг получен в ходе проведения международной программы расширенного доступа, в которой участвовали 3226 пациентов с метастатической меланомой из 44 стран мира [18]. Основной задачей программы была оценка безопасности лечения у широкого круга пациентов из реальной клинической практики. Критерии отбора не ограничивали включение пациентов с такими факторами неблагоприятного прогноза, как метастазы в головной мозг, высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), низкий соматический статус (ECOG ≥2), возраст старше 75 лет. У 750 больных этой выборки на момент начала лечения вемурафенибом было выявлено метастатическое поражение головного мозга. Для всей выборки больных, участвующих в программе, медианы беспрогрессивной и общей выживаемости составили 5,6 и 12,0 мес соответственно, что сопоставимо с результатами регистрационного исследования [7]. Показано, что перечисленные выше факторы действительно негативно сказываются на выживаемости пациентов. В то же время из приведенных в табл. 4 данных эффективности лечения видно, что пациенты с факторами неблагоприятного прогноза, в том числе с метастатическим поражением головного мозга, имеют возможность достижения контроля над заболеванием (ПО+ЧО+СЗ), не уступающую прогностически более благоприятной популяции. Важно отметить, что наличие у пациентов метастатического поражения головного мозга и повышенного уровня ЛДГ, по данным этого исследования, не сопровождались ухудшением переносимости лечения и увеличением частоты нежелательных явлений.

Таким образом, появление нового класса препаратов — ингибиторов BRAF значительно расширило возможности лечения метастатической меланомы кожи, имеющей мутацию гена BRAF. Результаты рандомизированных исследований подтвердили, что в данной популяции больных вемурафениб значительно превосходит по эффективности традиционную химиотерапию. Пациенты, имеющие метастазы меланомы в головной мозг, представляют прогностически наиболее неблагоприятную категорию больных. Несмотря на совершенствование методов локального контроля (хирургического, лучевого), лекарственная терапия остается основным компонентом лечения этих пациентов. Представленные данные свидетельствуют о том, что назначение вемурафениба при метастатическом поражении головного мозга обеспечивает контроль над болезнью у большинства больных и обладает существенным преимуществом по сравнению со стандартной химиотерапией. Это позволяет говорить о вемурафенибе как о препарате выбора для лечения этой прогностически неблагоприятной группы больных меланомой кожи.