Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого с резектабельными отдаленными метастазами

Рак легкого занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости как в России, так и большинстве индустриально развитых странах мира. В России ежегодно рак легкого диагностируют примерно у 56 000 человек, из них у 25,0% выявляют IV стадию заболевания при первичном обследовании. Частота отдаленного метастазирования немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет 70—80% [1—3]. Наиболее часто рак легкого метастазирует в головной мозг, кости скелета, плевру, надпочечник, реже — в другие органы. У большинства больных отдаленные метастазы локализуются в нескольких органах, и лишь у 7,0% из них метастаз является солитарным.

Основным методом лечения больных НМРЛ с отдаленными метастазами является химиотерапия, при этом медиана выживаемости не превышает 6 мес [2, 3].

При НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге, надпочечнике, противоположном легком или ограниченной диссеминацией по плевре в последнее время рассматривают целесообразность хирургического лечения, учитывая невысокую эффективность лекарственной терапии. Результаты хирургического лечения больных НМРЛ с метастазом в головном мозге, плевре, надпочечнике, противоположном легком, по данным зарубежных авторов, различны. Так, после резекции легкого с удалением солитарного метастаза НМРЛ в соседней доле, 5-летняя выживаемость составляет 15,0% [4, 5]. По данным Y. Ohta и соавт. [6], резекция легкого с плеврэктомией и интраоперационной фотодинамической терапией (ФДТ) при ограниченной диссеминации по плевре позволила добиться 5-летней выживаемости у 17,2% больных. В то же время результаты лечения больных НМРЛ с метастазом в надпочечнике, по данным большинства исследователей, неудовлетворительные. Однако имеются публикации, свидетельствующие об эффективности хирургического лечения данной категории больных. По данным M. Olaf и соавт. [7], резекция легкого с одномоментной или последовательной адреналэктомией позволила добиться 5-летней выживаемости у 23,3% больных. Наиболее благоприятные, по данным литературы, отдаленные результаты хирургического лечения больных НМРЛ с метастазом в головном мозге: 5-летняя выживаемость достигает 24,2% [8, 9].

Использование хирургического метода в лечении больных НМРЛ с резектабельными отдаленными метастазами не является стандартом. При этом имеющиеся в литературе сведения показывают достаточно высокую эффективность хирургического лечения данной категории больных при соблюдении критериев отбора [3, 9]. Так, IASLC (Международная ассоциация по изучению рака легкого), основываясь на изучении отдаленных результатов лечения более 100 000 больных раком легкого, пришла к выводу, что группа больных с изолированными отдаленными метастазами имеет более благоприятный прогноз. Предложения IASLC по изменению классификации TNM были приняты международным противораковым союзом, и в 2009 г. вышла в свет редакция классификации TNM, по которой IV стадия заболевания разделена на 2: IVА — интраторакальные метастазы (противоположное легкое, плевра) и IVВ — экстраторакальные метастазы (надпочечник, головной мозг, кости и т. д.).

Имеющиеся в настоящее время публикации посвящены анализу результатов лечения малочисленных групп больных с какой-либо одной локализацией отдаленных метастазов, что не позволяет разработать четкие критерии отбора больных для данного вида лечения, а также выделить факторы благоприятного или неблагоприятного прогноза. Актуальной задачей является разработка стройного алгоритма диагностики и выбора метода лечения больных НМРЛ с отдаленными метастазами в зависимости от различных прогностических факторов (синхронное или метахронное выявление метастаза, наличие или отсутствие метастазов в лимфатических узлах средостения, гистологическая структура первичной опухоли).

В исследование были включены 139 больных НМРЛ с резектабельными изолированными отдаленными метастазами, которые проходили лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2011 г. Всем больным по поводу первичной опухоли и метастаза проведено хирургическое лечение. Больные были включены в ретроспективное исследование по следующим критериям: морфологическая верификация первичной опухоли легкого и метастаза; первичная опухоль и метастаз должны быть удалены; отсутствие метастазов в других органах; достаточные функциональные резервы сердечно-сосудистой и дыхательной систем; отсутствие других синхронных и метахронных злокачественных опухолей.

С целью определения распространенности опухолевого процесса, в комплекс диагностических мероприятий включали фибробронхоскопию, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, забрюшинного пространства и регионарных областей, радионуклидное исследование скелета, магнитно-резонансную томографию (МРТ)/КТ головного мозга.

Опухоль легкого и изолированные отдаленные метастазы выявлены одномоментно у 61 (43,8%) больного, т. е. диагностирована IV стадия опухолевого процесса, у остальных 78 (56,1%) больных — метахронно. Метахронные метастазы выявлены в различные сроки после радикальной операции на легком. Согласно классификации TNM (2009), все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа с интраторакальными метастазами (М1а) — 38 больных, из них у 21 (55,3%) метастазы по плевре и у 17 (44,7%) — в противоположном легком/соседней доле; 2-я группа с экстраторакальными метастазами (М1b) — 101 больной, из них метастаз в головном мозге выявлен у 82 (62,6%) больных, в надпочечнике — у 11 (8,0%), в грудной стенке — у 5 (3,7%), в брыжейке сигмовидной кишки — у 1 (0,7%), в плечевой кости — у 1 (0,7%) и лопатке — у 1 (0,7%)больного. Мужчин было 114 (82,6%), женщин — 25 (17,4%). Возраст больных варьировал от 39 до 77 лет, средний составил 59,6 года. Центральная клинико-анатомическая форма опухоли диагностирована у 51 (37,0%) больного, периферическая — у 88 (63,0%) больных. По гистологической структуре преобладал аденогенный подтип НМРЛ (>64,0%), что отражает общемировую тенденцию увеличения частоты встречаемости аденогенного рака легкого. При плановом гистологическом исследовании метастазы в бронхопульмональных и корневых лимфатических узлах (N1) выявлены у 69 (49,6%), средостенных (N2) — у 34 (24,1%) больных. Метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствовали у 36 (25,9%) больных. Метахронное выявление отдаленного метастаза отмечено у 78 (56,2%) больных, синхронное — у 61 (43,8%) больного, т. е. диагностирована IV стадия опухолевого процесса.

Больным выполнены различные варианты анатомических резекций легкого в зависимости от распространенности опухолевого процесса: лобэктомия — у 98 (70,5%), билобэктомия — у 14 (10,1%) и пневмонэктомия — у 17 (12,3%) больных. Лишь у 10 (7,3%) больных выполнили сублобарную резекцию легкого при низких функциональных резервах кардиореспираторной системы. Все анатомические резекции легкого дополняли стандартной медиастинальной лимфаденэктомией, т. е. удаляли группы лимфатических узлов № 3 (пресосудистые), № 4 (паратрахеальные), № 5 (субаортальные), № 6 (парааортальные), № 7 (бифуркационные), № 9 (узлы легочной связки) и № 8 (параэзофагеальные) (IASLS, 2009).

Удаление метастаза из головного мозга выполнили у 82 (59,4%) больных, плеврэктомию с интраоперационной ФДТ — у 21 (15,2%), атипичную резекцию противоположного легкого или соседней доли — у 17 (12,3%), адреналэктомию — у 11 (8,1%), резекцию грудной стенки — у 7 (5,0%) и резекцию сигмовидной кишки — у 1 (0,7%) больного. Симультанные операции на первичном очаге и удаление метастаза выполнены у 30 (21,6%) больных (табл. 1).

Всех больных с метастазом в головном мозге, за исключением одного, оперировали последовательно. На первом этапе в связи с общемозговой симптоматикой выполняли удаление метастаза из головного мозга, на втором (через 4—6 нед) — резекцию легкого.

Комбинированное лечение больных по поводу первичной опухоли проводили в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов. При поражении бронхопульмональных, корневых (N1) или средостенных (N2) лимфатических узлов 34 больным провели послеоперационную лучевую терапию на средостение в СОД 45 Гр. С 2007 г. при морфологическом подтверждении метастатического поражения средостенных лимфатических узлов на первом этапе проводили химиотерапию (4 курса) на основе препаратов платины с последующей операцией. Подобное лечение выполнено у 18 больных. При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) осуществляли динамическое наблюдение.

После удаления метастаза из головного мозга 21 больному проведено облучение всего головного мозга (ОВГМ) в СОД 30 Гр, из них у 11 после ОВГМ отмечали побочные эффекты в виде головной боли, тошноты, сонливости. При рецидиве метастаза/метастазов в головном мозге у 16 больных проведено стереотаксическое радиохирургическое лечение, а у 4 выполнено повторное удаление метастаза из головного мозга. После адреналэктомии всем больным назначали полихимиотерапию с включением препаратов платины. После резекции легкого и плеврэктомии все больные получали лекарственное лечение, из них 18 — по стандартным схемам, а 3 больных с наличием мутации гена EGFR — таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы. В группе больных с метастазом в противоположном легком или соседней доле химиотерапию после операции не проводили.

Отдаленные результаты прослежены у 132 (94,9%) больных. Срок наблюдения составил в среднем 44 мес (от 12 до 88 мес).

Контрольное обследование проводили каждые 3 мес после окончания лечения. Общую выживаемость определяли как период с даты проведения второго этапа хирургического лечения (операция на легком или метастазэктомия) до даты смерти или даты последнего обследования. Безрецидивную выживаемость определяли как временной интервал с момента удаления метастаза до появления признаков прогрессирования. Выживаемость больных рассчитывали по методу Каплана—Мейера. Различия в общей и безрецидивной выживаемости как между группами, так и внутри групп в зависимости от различных факторов оценивали с помощью критерия log-rank. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Многофакторный анализ значимости различных прогностических факторов проводили с помощью регрессионной модели относительного риска (Cox proportional hazards ratio).

Послеоперационные осложнения констатированы у 10 (7,2%) больных. Летальность составила 2,2% (умерли 3 больных). Пневмония диагностирована у 2, внутриплевральное кровотечение — у 2, мезентериальный тромбоз  — у 1, пневмоторакс — у 1, тромбоэмболия легочной артерии — у 1, острый респираторный дистресс-синдром  — у 1, фибрилляция предсердий — у 1 и панкреатит — у 1 больного.

Степень тяжести послеоперационных осложнений оценивали по классификации Dindo (2004): осложнения I степени отмечены у 2 (14,2%), II — у 4 (28,4%), IIIa — у 2 (14,2%), IIIb — у 2 (14,2%), IVa — у 1 (7,1%) и V степени тяжести — у 3 (21,3%) больных (табл. 2).

Наибольшее количество осложнений встречалось в группах больных с метастазами в головном мозге и надпочечнике, что могло быть обусловлено объемом и характером оперативного вмешательства на двух анатомических зонах.

В структуре послеоперационных осложнений преобладали «нехирургические». Хирургические осложнения отмечены у 3 (30%) больных. У 7 (70,0%) больных осложнения ликвидированы консервативными методами. У 3 (30,0%) осложнения привели к летальному исходу. Примерно у каждого третьего больного, перенесшего пневмонэктомию, зафиксированы осложнения в послеоперационном периоде, что существенно превышает таковой показатель после лобэктомии. Частота осложнений после последовательных и симультанных оперативных вмешательств достоверно не различались (7,5 и 8,9% соответственно).

Общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после удаления метастаза из головного мозга составила 52,0, 29,0 и 25,6% соответственно, медиана выживаемости — 23,8 мес (рис. 1).

При изучении выживаемости больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге в зависимости от индекса рN оказалось, что при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (рN0) 5-летняя выживаемость составила 34,8%, при поражении бронхопульмональных или корневых лимфатических узлов (рN1) — 7,5%, а при наличии метастазов в средостенных лимфатических узлах (рN2) ни один больной не пережил 18 мес. Медиана выживаемости в указанных группах составила 19,8, 16,2 и 8,0 мес соответственно (р=0,006, log-rank) (рис. 2).

Таким образом, состояние регионарных лимфатических узлов является важным прогностическим фактором, который необходимо учитывать при планировании хирургического этапа лечения у больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге.

В группе больных НМРЛ, у которых метастаз в головном мозге выявлен одновременно с первичной опухолью, 5-летняя выживаемость оказалась достоверно ниже по сравнению с метахронным выявлением: 10,0% против 19,8%, медиана выживаемости в этих группах составила 18,6 и 25,8 мес соответственно (p=0,02, log-rank).

Максимальная общая продолжительность жизни после адреналэктомии составила 24,0 мес, медиана — 10,0 мес, что подтверждает крайне агрессивное течение опухолевого процесса в этой группе больных. Полученные данные свидетельствуют о крайне низкой продолжительности жизни больных НМРЛ после адреналэктомии по поводу солитарного метастаза. Это может быть обусловлено основным фактором: у подавляющего числа больных первичная опухоль легкого являлась местно-распространенной с поражением бронхопульмональных и средостенных лимфатических узлов.

1- и 3-летняя выживаемость составила 38,0 и 4,0% соответственно. Пятилетний рубеж не пережил ни один больной. Средняя продолжительность жизни составила 12,8 мес, медиана — 11,0 мес.

При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах или поражении только бронхопульмональных лимфатических узлов 1- и 3-летняя выживаемость составила 28,5 и 4,7% соответственно, в то время как при N2+ ни один больной не пережил 12 мес.

Прогрессирование болезни в виде появления экстраторакальных метастазов выявлено у 14 (70,0%) больных, сочетание местного рецидива и других отдаленных метастазов — у 3 (15,0%) и только рецидив в оперированном гемотораксе диагностирован у 3 (15,0%) больных.

Интересные результаты получены в группе больных с ограниченной диссеминацией по плевре (n=6). Под ограниченной диссеминацией понимают выявленные случайно при торакотомии или торакоскопии отдельные диссеминаты на париетальной или висцеральной плевре, без признаков их слияния. Оказалось, что выживаемость в этой группе больных оказалась существенно выше, чем при массивной диссеминации (рис. 3).

Таким образом, при выявлении ограниченной диссеминации по плевре во время торакотомии или торакоскопии возможно выполнение циторедуктивной операции, особенно при отсутствии метастазов в лимфатических узлах средостения. Вследствие относительно невысокого уровня «рецидива» болезни в оперированном гемитораксе (15,0%), циторедуктивную операцию следует дополнять интраоперационной ФДТ. Следует отметить, что после резекции легкого и плеврэктомии ни у одного больного не отмечено накопления жидкости в плевральной полости.

1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 47,0, 23,5 и 11,7% соответственно, медиана — 12,0 мес. Как и при других локализациях отдаленных метастазов, наиболее важным прогностическим фактором оказалось состояние регионарных лимфатических узлов. При pN0—1 более 5 лет пережили 28,0% больных. При наличии метастазов в средостенных лимфатических узлах (N2+) выживаемость больных достоверно хуже: ни один больной не пережил 2 лет.

При метахронном выявлении метастаза в оперированном или противоположном легком 5-летняя выживаемость составила 33,4%, при синхронном — 5-летней выживаемости не достигнуто. Максимальный срок наблюдения в этой группе составил 40 мес.

Выживаемость больных НМРЛ в зависимости от локализации отдаленных метастазов представлена на рис. 4.

Полученные нами результаты показывают, что наиболее благоприятные отдаленные результаты лечения получены в группе больных после удаления метастаза из головного мозга и противоположном легком/соседней доле: общая 5-летняя выживаемость составила 25,6 и 11,7% соответственно. Хуже результаты лечения больных с диссеминацией по плевре: 5-летней выживаемости в этой группе больных не отмечено, однако 3 года пережили 4,7%, а при ограниченной диссеминации — 16,7% больных. Выживаемость больных НМРЛ после удаления метастаза в надпочечнике оказалась неудовлетворительной. После адреналэктомии ни один больной не пережил более 2 лет, что свидетельствует о крайне агрессивном течении заболевания при этой локализации отдаленного метастаза и диктует необходимость тщательного отбора больных для хирургического лечения.

Проведенный нами многофакторный регрессионный анализ с использованием модели пропорционального риска (Cox regression hazards model) позволил выявить независимые факторы неблагоприятного прогноза: метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов и синхронное выявление метастаза (табл. 3).

В настоящее время выявление у больных НМРЛ изолированных отдаленных метастазов является основанием для углубленного обследования и рассмотрения вопроса о целесообразности хирургического лечения. Естественно, что у этой категории больных хирургический метод — лишь этап многокомпонентной терапии, позволяющей существенно продлить жизнь даже при IV стадии заболевания. К сожалению, ретроспективное исследование не позволяет выделить однородные группы больных, оценить вклад каждого конкретного вида лечения в увеличение медианы общей и безрецидивной выживаемости. Вследствие относительной редкости диагностики изолированного метастатического поражения у больных НМРЛ и связанной с этим разнородности больных по клиническим и морфологическим признакам, а также определенный консерватизм относительно лечебной тактики, проведение ретроспективных рандомизированных исследований с целью изучения эффективности лечения у этого контингента больных в ближайшее время невозможно.

Полученные нами данные подтверждают высокую эффективность хирургического метода в плане комплексного воздействия у больных НМРЛ с изолированными отдаленными метастазами при соблюдении критериев отбора. По данным литературы, медиана выживаемости у больных НМРЛ с отдаленными метастазами после лекарственного лечения не превышает 6 мес, а сведения о 5-летней выживаемости являются казуистикой [3, 9]. По нашим данным, 5-летняя выживаемость в общей группе больных НМРЛ после удаления отдаленных метастазов составила 15,2%, медиана выживаемости — 14,0 мес, что существенно превосходит таковые показатели при использовании только консервативных методов лечения. По нашим данным, медиана выживаемости после удаления метастаза из головного мозга составила 23,8 мес, в то время как после лучевой терапии, по данным большинства авторов, медиана продолжительности жизни не превышает 7,0 мес [8, 10], что свидетельствует о преимуществе хирургического метода в лечении этой категории больных. В группе больных с метастазом в надпочечнике после хирургического лечения медиана выживаемости составила 10,0 мес, а у больных, перенесших химиолучевое лечение — 9 мес [11, 12]. Принимая во внимание собственный опыт лечения больных с метастазом в надпочечнике и опыт зарубежных исследователей, очевидно, что целесообразность хирургического лечения данного контингента больных требует дополнительного изучения для получения достоверных результатов. Медиана выживаемости больных после хирургического лечения с диссеминацией по плевре составила 11 мес, а после только лекарственного лечения — не превышает 6,0 мес [13—15]. В группе больных с метастазом в соседней доле или противоположном легком 5-летняя выживаемость составила 11,7%, медиана — 12,0 мес, что позволяет рассматривать локальные методы воздействия (хирургический, лучевой) как основные в лечении этой категории больных.

При выработке плана хирургического лечения больных НМРЛ с отдаленными метастазами важно знать прогностические факторы, которые будут предопределять отдаленные результаты лечения. Основными прогностическими факторами, по нашему мнению, являются синхронное или метахронное выявление метастаза, состояние внутригрудных лимфатических узлов, гистогенез и размер первичной опухоли, локализация отдаленных метастазов. Поскольку наличие метастазов в средостенных лимфатических узлах является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, то всем больным с синхронным выявлением метастаза необходимо тщательное стадирование по индексу N с использованием медиастиноскопии или трансбронхиальной/чреспищеводной биопсии лимфатических узлов средостения.

1. Хирургический метод в лечении больных НМРЛ с резектабельными отдаленными метастазами оправдан у больных с солитарным метастазом в головном мозге и противоположном легком. При диссеминации по плевре (за исключением ограниченной диссеминации) и метастазе в надпочечнике использование хирургического метода не приводит к значимому увеличению продолжительности жизни.

2. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза при хирургическом лечении больных НМРЛ с отдаленными метастазами на основании многофакторного анализа являются метастатическое поражение средостенных лимфатических узлов и синхронное выявление метастаза.

3. При синхронном выявлении метастаза и морфологического подтверждения метастатического поражения лимфатических узлов средостения (N2) операция на первичном очаге нецелесообразна.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.В.П., К.И.К., А.М.З.

Сбор и обработка материала: В.А.Г., Д.А.В., А.С.К.

Статистическая обработка: А.М.А., А.С.К.

Написание текста: О.В.П., А.С.К.

Редактирование: А.Х.Т., О.В.П., А.М.З.

Конфликт интересов отсутствует.