Применение фирмагона в комбинации с сочетанной лучевой терапией у больных раком предстательной железы

В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является одной из серьезных проблем мужского населения старшего возраста. Количество впервые выявленных случаев этой опухоли увеличивается с каждым годом. В США ежегодно диагностируют более 300 тыс. случаев РПЖ, что составляет чуть менее 10% общей онкологической заболеваемости мужчин. В структуре онкологических заболеваний во многих развитых странах РПЖ стабильно занимает 1—3-е место [1].

В России в 2009 г. зарегистрировано 96 613 новых случаев РПЖ, причем заболеваемость составила 68,1 на 100 000 мужского населения. На долю РПЖ приходится 6,9% всех злокачественных новообразований у мужчин; он занимает 4-е место после рака легкого, желудка и немеланомных образований кожи. По величине прироста показателя заболеваемости РПЖ в России за период 1999—2009 гг. занял 1-е место (в 2,8 раз). Смертность от РПЖ составила 10,4 на 100 000 мужского населения. Широкое распространение РПЖ ставит это заболевание в ряд наиболее важных социальных проблем современности.

В 2009 г. в нашей стране локализованная форма РПЖ выявлена в 44,8% случаев, местно-распространенная форма — в 34,9%, метастатический рак — в 18,5% [2]. Таким образом, за последние 10 лет отмечается четкая тенденция к увеличению количества выявленных локализованных форм РПЖ (табл. 1).

Больные группы умеренного или высокого риска прогрессирования, с локализованным либо с местно-распространенным РПЖ наиболее многочисленны. Данная когорта пациентов имеет достаточно высокий риск метастазирования и неблагоприятного исхода. Таким пациентам могут быть проведены различные лечебные пособия: радикальная простатэктомия, дистанционная или сочетанная лучевая терапия. Обычно выбор метода лечения вызывает немало дискуссий и в каждом случае принимается индивидуально. По нашему мнению, сочетанная лучевая терапия (низкомощностная брахитерапия + дистанционная лучевая терапия) в комбинации с андрогенной депривацией наиболее целесообразна у данной популяции пациентов [4].

Ряд контрольных клинических исследований показал, что сочетание гормонального лечения и дистанционной лучевой терапии имеет преимущество по сравнению с только дистанционной лучевой терапией [5]. Европейская ассоциация по лечению и исследованию рака (EORTC) также изучала сочетание лучевой терапии с длительной комбинированной блокадой андрогенов. Средний период наблюдения за больными составил 45 мес. При комбинированном лечении 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 85% по сравнению с 48% (р<0,001), а наблюдаемая — 79 и 62% соответственно [6]. В настоящее время исследования по сочетанному применению лучевой и гормональной терапии продолжаются, так как полученных данных пока недостаточно для окончательных выводов об эффективности этой комбинации. До настоящего времени не уточнена оптимальная последовательность этих двух методов и оптимальная длительность гормональной терапии до и после лучевой терапии. Схема и режим гормонотерапии могут быть различными, главным условием ее является кастрационный уровень тестостерона и стойкое снижение уровня общего простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови ниже 1 нг/мл [7].

В настоящем исследовании мы использовали антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) фирмагон (дегареликс) компании «Ферринг Фармасетикалз». Препарат, разрешенный и одобренный к применению при гормонально-зависимом раке простаты. Его рекомендовано вводить под кожу живота в начальной дозе 240 мг и ежемесячно в поддерживающей дозе 80 мг [8, 9]. В рандомизированном исследовании III фазы дегареликс продемонстрировал преимущество в отношении скорости снижения тестостерона до кастрационного уровня, темпа уменьшения уровня ПСА, супрессии лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулинстимулирующего гормонов (ФСГ), а также отсутствия инициального повышения и колебаний концентрации андрогенов в процессе лечения по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином [11, 12]. Риск ПСА-рецидива и смерти достоверно выше при использовании лейпрорелина по сравнению с дегареликсом. Перевод больных, получавших лейпрорелин, на терапию дегареликсом достоверно снижает риск ПСА-рецидива. Частота нежелательных явлений и отмены лечения на фоне терапии дегареликсом не отличались от данных показателей в группе лейпрорелина [10]. Переносимость дегареликса была на хорошем уровне, серьезных осложнений и системных аллергических реакций не отмечено [13].

В Российском научном центре рентгенорадиологии с 2006 г. применяют сочетанную лучевую терапию (СЛТ) при раке простаты у пациентов с промежуточным и высоким риском прогрессирования. На первом этапе используется низкомощностная брахитерапия под контролем ТРУЗИ источниками ¹²⁵I до СОД 110 Гр. На втором этапе — дистанционная лучевая терапия РОД 2 Гр до СОД 44—46 Гр. С сентября 2011 г. по июль 2012 г. выборочной группе пациентов, которым была назначена СЛТ, параллельно проводилась андрогенная депривация антагонистом ГнРГ фирмагоном в монорежиме по принятой схеме. Так как исследование было краткосрочное (для каждого пациента в среднем 3 мес), мы не отслеживали длительность безрецидивного периода и общую выживаемость. Перед нами стояли две задачи: оценить степень ответа по лабораторным показателям сыворотки крови (общий ПСА, тестостерон, ЛГ, ФСГ, щелочная фосфатаза, кальций и фосфор), а также побочные реакции и профиль токсичности.

В исследование были включены 30 больных РПЖ Т1—3N0M0, средний возраст которых составил 63,4 года. Самому молодому пациенту было 55 лет, самому старшему — 82 года (табл. 2).

Все пациенты на момент включения в исследование ранее получали гормонотерапию (ГТ) фирмагоном в качестве неоадъювантной терапии, а в последующем — одновременно с курсовой СЛТ до момента первичной оценки результатов лечения. Режим и длительность неоадъювантного режима зависел от уровня инициального ПСА, времени ответа на лечение, объема предстательной железы, уродинамических показателей, возраста и сопутствующих заболеваний. Основными задачами курсового комбинированного лечения были: снижение уровня сывороточного тестостерона до кастрационного уровня, уменьшение объема опухоли и предстательной железы, а также улучшение качества мочеиспускания. Распределение больных по длительности неоадъювантной ГТ представлено в табл. 6.

Как показали результаты клинического наблюдения, у всех 30 пациентов уровень сывороточного ПСА на протяжении всего периода наблюдения был менее 1 нг/мл, показатели тестостерона, ЛГ и ФСГ соответствовали кастрационным значениям, а биохимические показатели крови (щелочная фосфатаза, кальций, фосфор) были в пределах нормы, что свидетельствовало о высокой эффективности лечения.

Наше исследование также показало безопасность применения фирмагона. Не было выявлено серьезных нежелательных явлений и побочных реакций. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения местных реакций при подкожном введении препарата. Полученные нами результаты существенно не отличаются от приведенных в литературе и представлены в табл. 7.

Несмотря на 3-месячный период наблюдения и отсутствие отдаленных результатов, применение фирмагона в неоадьювантном режиме и в комбинации с СЛТ продемонстрировало низкую токсичность.

Таким образом, для больных локализованным раком простаты, имеющих факторы промежуточного и неблагоприятного прогноза, а также для пациентов с местно-распространенным заболеванием может быть рекомендовано проведение гормонотерапии антагонистом ГнРГ фирмагоном (дегареликс) одновременно с СЛТ. Использование препарата в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения требует дальнейшего изучения.