Возможности фотодинамической терапии при лечении рецидивов базально-клеточного рака кожи

В структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации эпителиальные злокачественные новообразования кожи занимают по частоте 2-е место у женщин и 4-е место у мужчин, составляя соответственно 13,6 и 9,6% [1]. В настоящее время сохраняется не только высокая заболеваемость злокачественными опухолями кожи, но и тенденция к постоянному ее росту. В 1999 г. распространенность эпителиальных злокачественных новообразований кожи в России составляла 198,0 на 100 000 населения, а в 2009 г. уже 236,4 на 100 000 [1], и прирост заболеваемости данной патологией с 2003 по 2008 г. составил 12,2% у мужчин и 12,9% у женщин [2].

Наиболее распространенной злокачественной эпителиальной опухолью кожи является базально-клеточный рак (БКРК), доля которого в общей структуре злокачественных новообразований кожи составляет от 75,0 до 96,8% и продолжает увеличиваться [3—8]. БКРК характеризуется редким метастазированием, но частым рецидивированием.

На сегодняшний день для лечения БКРК предложено много методов, таких как близкофокусная рентгенотерапия, криотерапия, хирургическое лечение (включая микрографическую хирургию по Mohs), иммунотерапия, местная химиотерапия, но ни один из методов не дает 100% излечения. Вероятность развития рецидивов в течение 3 лет по окончании лечения составляет от 8,4 до 48% [9—13].

По данным разных авторов [9, 11, 14], хирургическое лечение рака кожи сопровождается развитием рецидивов опухоли в 1—10% при расположении первичного очага на шее, туловище или конечностях, а при локализации на голове частота рецидивов составляет от 8,4 до 42,9%; кроме того, частота развития рецидивов напрямую зависит от исходного размера опухоли. Применение хирургического иссечения при рецидивном раке кожи сопровождается повторным рецидивированием в среднем в 17,4% случаев [6, 7, 14].

Лучевая терапия, как и хирургическое лечение, является радикальным методом лечения рака кожи. При лечении первичных опухолей лучевая терапия сопровождается развитием рецидивов в 1,2—6,9% случаев, а при лечении поверхностно-стелющейся формы рака кожи может достигать 25%. По данным других авторов [9, 15, 16], при использовании близкофокусной рентгенотерапии первичного БКРК рецидивирование отмечается в 1,6—18% случаев. Лечение рецидивных опухолей сопровождается еще более высокой частотой повторного рецидивирования — от 14 до 48%.

В последние годы в зарубежной и отечественной литературе появились многочисленные публикации, в которых приводятся результаты успешного использования фотодинамической терапии (ФДТ) при лечении рака кожи с производными аминолевулиновой кислоты [17—22], производными фталоцианинов (фотосенс) [22—25], производным гематопорфирина IX (фотогем) [26—28], производными хлорина Е₆ (радахлорин, фотодитазин, фотолон) [22, 29—31]. Частота рецидивов после ФДТ составляет 15,8—29,4% в зависимости от используемого фотосенсибилизатора, дозы лазерного излучения, локализации и распространенности процесса.

Высокая частота рецидивирования БКРК связана с биологическими особенностями опухоли, заключающимися в том, что реальные границы опухоли превышают видимые. Кроме того, развитию рецидивов способствуют большой размер опухоли и инфильтративно-язвенный тип роста с глубокой инвазией, так называемая «неудобная» локализация новообразований (нос, носогубные складки, параорбитальная область, ушные раковины) [13, 32, 33].

Таким образом, несмотря на сравнительно доброкачественное течение и редкое метастазирование БКРК, остается актуальной проблемой высокий уровень заболеваемости и частое появление рецидивов независимо от применяемого метода лечения.

Цель исследования — разработка и оценка возможности ФДТ при лечении рецидивов БКРК с производным хлорина Е₆ фотосенсибилизатором фотолон.

Клинические исследования с использованием отечественного фотосенсибилизатора фотолон проведены у 127 больных с рецидивами БКРК, которые находились на стационарном лечении в отделении лазерной и фотодинамической терапии.

Группа пациентов состояла из 69 (54,3%) мужчин и 58 (45,7%) женщин, средний возраст больных составил 73,6 года.

У пациентов были диагностированы рецидивы после следующих видов лечения: лучевой терапии — у 39 пациентов, хирургического лечения — у 13, крио-, электро-, лазеродеструкции — у 21, ФДТ — у 16 и комбинированного лечения (последовательного или неоднократного использования различных методов лечения) — у 38 пациентов.

У 86 (68,8%) пациентов был впервые возникший рецидив заболевания, а у 41 (31,2%) больного уже проводилось неоднократное лечение рецидива одним или несколькими методами.

Все новообразования имели морфологическую верификацию, распространенность процесса была следующей: до 2 см — у 32 (25,2%) больных, от 2 до 5 см — у 74 (58,3%), от 5 до 10 см — у 13 (10,2%) и более 10 см — у 8 (6,3%).

Чаще рецидивы были диагностированы на коже областей со сложным анатомическим рельефом и наличием жизненно важных органов (параорбитальная область, область носа и носогубных складок, заушная область, ушные раковины и наружный слуховой проход) (табл. 1).

Всем пациентам ФДТ проводили после предварительного введения фотосенсибилизатора фотолон. Препарат фотолон представляет собой комплекс натриевой соли хлорина Е₆ и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона, разработан АО «Белмедпрепараты», регистрационное удостоверение МЗ РФ П №015948/01 от 02.12.09.

Препарат применяли в дозе 1,1—1,6 мг/кг массы тела больного. Рассчитанную дозу фотолона растворяли в 100—200 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводили внутривенно капельно в течение 30—50 мин. После введения фотолона пациенты соблюдали световой режим в течение 2—3 сут. Случаев проявлений кожной фототоксичности зарегистрировано не было.

Сеанс локального облучения опухолевых очагов проводили через 3 ч после введения фотосенсибилизатора на лазерном аппарате Латус-2 (662 нм) с плотностью мощности 200—400 мВт/см² с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов и световодов с линзой.

К опухолям подводилась световая энергия от 100 до 600 Дж/см² в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей, в зависимости от клинической и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса, но наиболее используемыми дозами были 200—300 Дж/см². Более низкие дозы лазерного излучения (100—200 Дж/см²) были использованы у 28 пациентов с поверхностно-стелющимися новообразованиями, а более высокие (400—600 Дж/см²) — у 7 пациентов с экзофитными формами опухолей или при выраженной инфильтрации подлежащих тканей. Число сеансов ФДТ варьировало от 1 до 3—4 в зависимости от распространенности процесса. Непосредственные результаты лечения больных раком кожи оценивали через 2 мес после окончания лечения по критериям ВОЗ. Длительность наблюдения за больными составила от 6 мес до 5 лет.

В сроки от 6 мес до 5 лет без рецидива наблюдаются 87 (68,5%) пациентов, повторные рецидивы заболевания диагностированы у 40 (31,5%) из 127 человек. Данные об эффективности ФДТ с применением фотосенсибилизатора фотолон рецидивов БКРК в зависимости от размера новообразования приведены в табл. 2.

Таким образом, проведение ФДТ рецидивных новообразований небольшого размера (до 2 см) только в 9,4% случаев сопровождалось развитием повторных рецидивов заболевания, а при лечении более обширных образований частота повторных рецидивов возрастала от 29,7% (при лечении образований от 2 до 5 см) до 71,4% (при лечении образований более 5 см). Полученные результаты, по всей видимости, можно объяснить неравномерным накоплением фотосенсибилизатора в тканях, а также сложностью адекватного распределения плотности лазерного света на большой и, как правило, неоднородной площади поражения опухолевым процессом.

Анализ зависимости результатов ФДТ от предшествующего вида лечения показал следующее: наиболее низкая частота повторных рецидивов отмечена после ранее проводимого лучевого лечения или ФДТ (20,5 и 25,0% соответственно); после крио-, электро-, лазеркоагуляции и хирургического лечения частота повторных рецидивов возросла до 28,6—30,8%, а после предшествующего комбинированного лечения в 47,2% диагностировали повторные рецидивы.

Повторные рецидивы чаще регистрировали у пациентов в период от 3 до 12 мес (у 24 из 40), и продолжительность безрецидивного периода составила 11,0±1,5 мес.

Однако повторные рецидивы после ФДТ были, как правило, краевые и небольшого размера (до 2 см). Проведение последующих сеансов ФДТ, хирургического лечения или лучевой терапии позволило достичь полной регрессии у 19 (47,5%) из 40 больных, стабилизации процесса у 16 (40,0%), и у 5 (12,5%) больных отмечалось дальнейшее прогрессирование заболевания.

Следует отметить, что прогрессирование заболевания возникало у пациентов с местно-распространенными и часторецидивирующими формами БКРК и имеющих в анамнезе тяжелые сопутствующие заболевания, такие как хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, распространенный псориаз, сахарный диабет в стадии декомпенсации.

Клинический пример, демонстрирующий результаты лечения рецидива БКРК методом ФДТ, представлен на рисунке.

Проведение ФДТ технически достаточно просто, не требует анестезиологического пособия, может применяться у пожилых пациентов и соматически отягощенных больных. Сеанс ФДТ длится максимально до 2 ч, в стационаре больные находятся в течение 7—10 дней, соблюдая в течение 2—3 сут световой режим. Хорошая переносимость ФДТ позволяет использовать данный метод лечения у пожилых пациентов и больных с тяжелой сопутствующей патологией, у которых применение традиционного лечения сопровождается высоким риском развития осложнений. При ФДТ с использованием фотосенсибилизатора фотолон не было отмечено значимых изменений в гемограммах и в биохимическом составе крови, а регистрируемые колебания некоторых показателей были в пределах физиологической нормы, что не отражалось на общем состоянии организма и не требовало медикаментозной терапии. Это характеризует ФДТ как нетоксический метод, который можно применять неоднократно и с незначительными интервалами между курсами.

ФДТ — эффективный органосохраняющий метод лечения рецидивов БКРК (68,5% пациентов наблюдается без рецидива после одного курса ФДТ более 5 лет); полная резорбция опухоли может быть достигнута при однократном или поэтапном воздействии без развития побочных эффектов, с максимальным сохранением жизнеспособности окружающих здоровых тканей.

По данным, полученным в нашем исследовании, риск развития повторного рецидива после проведения ФДТ зависит от размера новообразования и от предшествующего вида лечения, т.е. повторные рецидивы чаще развивались в тех случаях, когда размер опухоли был более 2 см, и у тех пациентов, которым ранее проводили неоднократное лечение.

Таким образом, на сегодняшний день ФДТ расширила возможности оказания паллиативной медицинской помощи больным с рецидивирующим течением БКРК, особенно при неблагоприятной локализации новообразования и когда возможности таких методов, как хирургическое и/или лучевое лечение, ограничены или исчерпаны. ФДТ, обладая таким преимуществом, как возможность повторного и многократного проведения без риска развития местных и системных осложнений, может быть альтернативным, а в некоторых ситуациях и единственно возможным методом лечения больных с неблагоприятным (часторецидивирующим) течением заболевания.