Отдаленные последствия химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков

Прогресс в разработке методик комплексного лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ), начиная от первых отечественных работ по радикальной программе лучевой терапии и до начала 3-го тысячелетия, позволяет достигать стойкой ремиссии почти у 90% заболевших [1—3]. В то же время накопленный клинический опыт показывает, что эти пациенты, ставшие взрослыми, страдают от отдаленных последствий противоопухолевой терапии, которые ухудшают качество жизни, требуют дополнительного лечения и даже являются фатальными. Анализ поздних осложнений позволит совершенствовать методы терапии и обеспечить должное качество жизни за счет минимизации отдаленных последствий.

Цель исследования — провести анализ частоты отдаленных осложнений после химиолучевого лечения ЛХ у детей и подростков.

За 1983—2010 гг. в детском отделении РНЦРР получили лучевое или химиолучевое лечение более 700 детей и подростков с ЛХ. До 1991 г. применялись «экстенсивные» методики лечения, заключавшиеся в проведении 2—6 циклов (в зависимости от стадии заболевания) индукционной полихимиотерапии монотонными схемами, состоящими из циклофосфана + натулана + винкристина (или винбластина) и преднизолона, последующей лучевой терапии с выбором зон облучения в зависимости от распространенности опухоли. При I—II стадии и наддиафрагмальной локализации облучали все группы наддиафрагмальных коллекторов. При III—IV стадии и инфрадиафрагмальной локализации облучение проводили по «радикальной» программе с поэтапным облучением всех лимфатических коллекторов. Суммарные очаговые дозы (СОД) лучевой терапии составляли от 35 до 45 Гр. После окончания лучевой терапии больным проводили консолидирующую полихимиотерапию от 2 до 6 циклов по тем же схемам.

Начиная с 1991 г. в отделении использовали разработанные немецкими учеными программы DAL-HD-90 и DAL-HD-95, при которых был исключен третий этап лечения (консолидирующая химиотерапия), а в схему индукционной химиотерапии включали противоопухолевые антибиотики и лучевую терапию проводили только на зоны поражения и смежные группы лимфатических узлов в СОД от 25 до 35 Гр. Модификация программ, по сравнению с авторскими, заключалась в использовании СОД, на 5—10 Гр превышающих оригинальные рекомендации. Это было связано с использованием в качестве источников облучения не линейных ускорителей электронов, а гамма-установок, дающих менее гомогенное распределение дозы в облучаемом объеме. Анализ отдаленных последствий лечения нами проведен на основании результатов регулярных обследований 297 больных, прослеженных в сроки от 3 до 29 лет.

К концу лечения у 83% больных в группе «экстенсивных» методик и у 91% больных в группе леченных по программам DAL-HD констатировали клиническую ремиссию.

Анализ показателей выживаемости и безрецидивного течения показал, что использование модифицированных программ DAL-HD дало достоверно лучшие результаты по сравнению с «экстенсивными».

В то же время у длительно живущих больных мы наблюдали поздние осложнения лечения, в части случаев имеющие инвалидизирующий и даже фатальный характер. Наиболее тяжелыми были случаи развития вторых опухолей (табл. 1).

Всего в процессе динамического наблюдения в течение более 3 лет из 297 больных выявлено 19 (6,4%) случаев развития второй злокачественной опухоли. Сроки их выявления относительно лечения ЛХ колебались от 3 до 29 лет. Чаще всего выявляли рак щитовидной железы. На втором по частоте месте стояли различные варианты острого лейкоза, диагностированного у 3 больных после тотального облучения всех лимфатических коллекторов и проведения до 9 циклов полихимиотерапии.

Лица обоего пола поражались с одинаковой частотой. Частота выявления вторых злокачественных опухолей достоверно не зависела от возраста ребенка в момент лечения.

У 10 больных солидные опухоли развились в пределах облученного ранее объема тканей, у 6 — у края облучаемого объема. Данный факт можно расценивать как свидетельство о ведущей роли ионизирующего излучения в патогенезе вторых опухолей у лиц, находящихся в многолетней ремиссии ЛХ.

Щитовидная железа оказалась наиболее чувствительной к действию ионизирующей радиации, не только в плане канцерогенеза, но и в других повреждениях (табл. 2).

Нами не выявлено достоверной связи риска развития гипотиреоза с возрастом, в котором было проведено лечение ЛХ.

Из 60 больных, которым в процессе контрольных обследований проводилась остеоденситометрия с исследованием поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, у 59 (98%) выявлено снижение минеральной плотности костной ткани. Отсутствие достоверной разницы в плотности костей позвоночника у больных, получавших облучение парааортальных лимфатических узлов и не получавших, позволяет снять подозрение на влияние лучевой терапии на развитие остеопении и остеопороза, и связать их причину с применявшейся гормоно- и химиотерапией.

Более заметно влияние лучевой терапии на развитие деформации роста костей скелета и атрофии мышц (табл. 3).

Из представленной табл. 3 следует, что такие существенные осложнения, как деформация грудной клетки и атрофия мышц шеи достоверно чаще встречались после лучевой терапии в СОД свыше 35 Гр, чем после облучения в более низких дозах.

Частота поздних осложнений химиолучевого лечения со стороны сердца представлены в табл. 4.

Согласно представленным в таблице данным, с увеличением дозы облучения лимфатических узлов средостения достоверно повышалась частота развития кальциноза митрального клапана и нарушение диастолической функции желудочков.

Выявленные органические изменения в сердце были более выражены у детей, получавших лечение ЛХ в раннем возрасте, и коррелировали со степенью постлучевой деформации грудной клетки.

Проблема отдаленных последствий и качества жизни больных с ЛХ, излеченных в детском и подростковом возрасте, в последние годы привлекает внимание многих исследователей. Наибольшее число публикаций посвящено анализу частоты развития вторых злокачественных опухолей, повреждениям щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы и мягких тканей.

K. Behringer и соавт. [4] на 5637 больных с ЛХ, пролеченных по протоколам DAL-HD, в процессе динамического наблюдения выявили 127 случаев развития вторых опухолей, и уже спустя 2 года после лечения относительный риск (ОР) второго заболевания составил 2,4.

S. Bhatia и соавт. [5] на основании изучения анамнеза 1380 больных с ЛХ установили, что ОР заболевания вторым раком у них в 18,5 раз выше, чем в прочей популяции населения, и кумулятивная частота развития второй опухоли через 20 и 30 лет после лечения составила соответственно 10,6 и 26,3%.

Наибольшим числом наблюдений располагают D.M. Green и соавт. [6], по данным которых для лиц, получавших лечение по поводу ЛХ в возрасте до 20 лет, стандартизованное отношение частоты вторых раков составляет 9,4 для лиц мужского пола и 10,2 для лиц женского пола при разбросе сроков развития опухоли от 2,7 до 30 лет (медиана 14,9±8,1 года).

Существенный рост риска заболевания раком щитовидной и молочной желез, легкого, кожи, гемобластозами и другими солидными опухолями у лиц, получавших химиолучевое лечение в детском и подростковом возрасте, отмечен и другими авторами [7—15]. P. Hoskin и соавт. [8] показали, что частота развития вторых опухолей не зависела от объема облучения.

Наиболее чувствительным органом к проводимому противоопухолевому лечению, по данным литературы, оказалась щитовидная железа. Кроме часто встречающихся случаев развития папиллярного рака, почти все авторы отмечают высокую частоту развития гипотиреоза и образования узлов [16—20]. При этом имеется выраженная положительная корреляция между дозой лучевой терапии на щитовидную железу и частотой развития функциональных и органических изменений в ней. Обращает на себя внимание факт, выявленный W. Bethge и соавт. [18], что у больных с ЛХ, получавших только химиотерапию, нарушения функции щитовидной железы не наблюдалось, в то время как после химиолучевого лечения нарушение функции отмечено у половины больных.

Для больных, получавших химиолучевое лечение по поводу ЛХ в детском и подростковом возрасте, имеет определенное значение развитие клинически значимых посттерапевтических повреждений сердца. Так, по данным A. Friedlander и соавт. и G. Schellong и соавт. [21, 22], после облучения средостения у многих больных развивается кальциноз митрального и аортального клапанов, осложняющийся их недостаточностью, кардиопатии, в том числе и дилятационные. Частота этих осложнений достоверно увеличивается с повышением дозы лучевой терапии.

Приведенный анализ свидетельствует о наиболее значимой роли лучевой терапии в развитии тяжелых и даже фатальных последствий комплексного лечения ЛХ в детском и подростковом возрасте. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости сокращения сферы применения лучевой терапии в лечении данной категории больных. Наиболее доступным представляется выделение прогностически благоприятных групп, в которых достаточно только химиотерапии. Реальным вариантом представляется также использование возможностей современной радиотерапевтической аппаратуры, позволяющей проводить прецизионное облучение с максимальным щажением критических органов. Наиболее перспективным является разработка новых методов лечения, основанных на принципах таргетной терапии.