Прогностические факторы эффективности неоадъювантной гормонотерапии

В настоящее время актуальным в онкологии является понимание механизмов чувствительности или резистентности к первичному лечению. В ряде предыдущих публикаций сообщается о более высоком уровне полного патоморфологического регресса (pCR) в ходе неоадъювантной химиотерапии при опухолях с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) по сравнению с рецептор-положительной группой больных [1, 2]. Несмотря на значительно более высокую частоту рCR в группе гормононечувствительных опухолей, достигаемую в ходе проведения неоадъювантной химиотерапии, безрецидивная выживаемость была значительно хуже в данной группе по сравнению с ER-положительными опухолями, что было продемонстрировано в ряде работ [3].

В наших онкологических центрах проведено как минимум три рандомизированных исследования неоадъювантной гормонотерапии. Материалы этих работ опубликованы [4, 5].

Чувствительность к гормонотерапии, определяемая как экспрессия ER и/или PR в течение длительного времени была единственным проводимым и доказательным предиктором для принятия решения о гормонотерапии.

В настоящее время рак молочной железы трактуется как спектр заболеваний, характеризующихся своими собственными молекулярными характеристиками, факторами агрессивности и отличающихся по чувствительности к проводимому лечению.

Перекрестные взаимодействия между рецептором человеческого эпидермального фактора роста и путями, опосредованными гормональными рецепторами, могут вызывать гормонорезистентность при РМЖ [6].

В последнее время сверхэкспрессия онкогена HER2 и циклина D1 была расценена как необходимая опция для определения чувствительности к гормонотерапии.

Перекрестные взаимодействия между сигнальными путями ER и фосфоинозитол-3-киназы (PI3K) маммарной мишени рапамицина (mTOR) являются механизмом резистентности к гормонотерапии, а блокада обоих путей усиливает антиопухолевую активность на преклинических моделях [7].

В данное ретроспективное исследование были включены 440 больных в постменопаузе с положительными рецепторами ER и/или PR (T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0), которые ранее (2001—2011 гг.) получали неоадъювантную гормонотерапию ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан; n=211) или тамоксифеном (n=229).

Производился пересмотр архивного патоморфологического материала. Иммуногистохимически проведена оценка уровней ER/PR, HER2 и циклина D1 (Histocore-Labvision) перед неоадъювантной терапией (материал трепанобиопсии) и после хирургического лечения (послеоперационные препараты).

57 женщин с HR-положительным, HER2-положительным местно-распространенным РМЖ были рандомизированы к получению летрозола (2,5 мг ежедневно) в комбинации с лапатинибом (1500 мг ежедневно) или только гормонотерапии летрозолом.

34 больных с резектабельным ER-положительным РМЖ были рандомизированы к получению в течение 4 мес неоадъювантной гормонотерапии летрозолом (2,5 мг ежедневно) в комбинации с эверолимусом (10 мг ежедневно) либо только гормонотерапии летрозолом.

Для проспективной оценки эффективности анастразола у пациенток с высоким уровнем экспрессии циклина D1 на базе ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» Санкт-Петербурга была сформирована группа из 50 больных, получавших в адъювантном режиме веро-анастразол в течение 27 мес.

Включенные в исследование пациентки получали зарегистрированные в РФ препараты: летрозол — Фемара («Новартис», Швейцария), Экстраза («Верофарм», Россия), анастрозол — Веро-Анастрозол («Верофарм», Россия), эксеместан — Аромазин («Пфайзер», США); препараты тамоксифена — Тамоксифен Эбеве («Эбеве», Австрия), Веро-тамоксифен («Верофарм», Россия), а также лапатиниб — Тайверб, («ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) и эверолимус — Афинитор («Новартис», Швейцария).

Наблюдался высокий уровень объективного ответа в обеих группах при высоком уровне ER (Allred ≥6) (53% в группе тамоксифена против 70% в группе ингибиторов ароматазы) (рис. 1).

Коэкспрессия гормональных рецепторов (HR) и HER2 наблюдалась у 17% пациенток (n=440). Наши данные подтверждают предыдущие результаты, что неоадъювантная гормонотерапия тамоксифеном менее эффективна, чем гормонотерапия ингибиторами ароматазы при наличии коэкспрессии (ER+/HER2+) (общий объективный ответ 23% в группе тамоксифена против 47,7% в группе ингибиторов ароматазы, р=0,052) (рис. 2).

Сверхэкспрессия циклина D1 связана с более агрессивным ростом, а также развитием резистентности к гормонотерапии.

Низкий уровень экспрессии циклина D1 (менее 30%) выявлен у 79 (55,6%) из 142 больных, средний уровень (от 30 до 70%) — у 37 больных, высокий уровень (более 70%) — у 26 (18,3%) больных. Более 60% больных с низким уровнем экспрессии циклина D1 отвечали на гормонотерапию (общий объективный ответ 65% в группе тамоксифена против 76% в группе ингибиторов ароматазы, p=0,072).

В группе больных с высоким уровнем экспрессии циклина D1 (более 70%) наблюдался ответ на гормонотерапию ингибиторами ароматазы (46,6%), но не на гормонотерапию тамоксифеном. В группе ингибиторов ароматазы зафиксирован факт снижения уровня экспрессии циклина D1 и PR.

При медиане наблюдения 60 мес отдаленные метастазы были выявлены у 25,5% больных в группе тамоксифена и у 12% больных в группе ингибиторов ароматазы при среднем и высоком уровне циклина D1 (р=0,054) (рис. 3).

У больных с коэкспрессией ER/HER2 клинический результат (частичный регресс или стабилизация заболевания) был выше в группе лапатиниба—летрозола против летрозола—плацебо (48% против 29% соответственно р=0,072). Побочные эффекты 3-й и 4-й степени были более характерны для больных, получавших лапатиниб—летрозол против летрозола—плацебо (диарея 10% против 1% соответственно).

Клинический ответ в группе больных, получавших эверолимус, был относительно выше, чем при только гормонотерапии. В обеих группах наблюдалось снижение уровней рецепторов прогестерона и циклина D1. В группе больных, получавших эверолимус, наблюдалось значительно большее число побочных эффектов. Побочные эффекты 3-й и 4-й степени отмечены у 22,6% больных из группы эверолимуса и у 3,8% пациенток в группе, получавшей плацебо. При медиане наблюдения 27 мес в обеих группах отдаленные метастазы отсутствовали.

Гормон-рецептор-положительный РМЖ с коэкспрессией HER2, циклина D1 и низким уровнем ER/PR менее чувствителен к неоадъювантной гормонотерапии, особенно к тамоксифену.

Необходимо продолжить исследование циклина D1 как биомаркера, определяющего выбор между тамоксифеном и ингибитором ароматазы.