Спорные вопросы неоадъювантной гормонотерапии раннего люминального HER2-негативного рака молочной железы у пациенток в постменопаузе

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин. Каждый год в мире примерно у 2 млн женщин диагностируется рак молочной железы [1, 2]. Частота РМЖ в женской популяции составляет 47,39 случая на 100 тыс. населения [3]. С учетом высокой частоты встречаемости гормонозависимых (люминальных) типов РМЖ изучается эффективность лечения РМЖ в двух больших группах, это пациентки, находящиеся в репродуктивном возрасте и постменопаузе.

С позиции неоадъювантной терапии привлекает внимание люминальный A и люминальный B Her2-негативный подтипы, поскольку такие опухоли с положительными гормональными рецепторами оказались наименее чувствительными к химиотерапии и для них нет стандартной таргетной терапии [4, 5].

С учетом эпителиально-стромальных взаимоотношений разрабатываются новые классификации молекулярных подтипов РМЖ, которые основаны на особенностях состава клеток стромы. Так, например, Ke Yu и соавт. [6] предложили новые молекулярные варианты РМЖ, учитывающие разновидности клеток воспаления в строме с разными соматическими мутациями 6 основных генов. По предварительным данным авторов, их классификация может быть использована для более точного подбора противоопухолевых лекарственных препаратов. Указанная работа поможет установить патогенетические связи между воспалительным компонентом микроокружения и ответом опухоли на гормонотерапию, поскольку хорошо известно, что в очаге воспаления происходит интенсификация синтеза ароматазы, отсюда и гипотетическая зависимость строения стромы РМЖ и процессов конверсии в эстрогены.

По мнению большинства авторов [7], в целом гормональные препараты обладают равноценным противоопухолевым эффектом. Тамоксифен, как известно, может приводить к тромбоэмболическим осложнениям и в редких случаях к возникновению ятрогенного рака эндометрия [8, 9]. При лечении тамоксифеном нередко возникает гормонорезистентность и сейчас ведутся интенсивные работы по ее преодолению. В настоящее время у пациенток с люминальным РМЖ в постменопаузе средством выбора являются ингибиторы ароматазы. Все три препарата из этой группы обладают примерно равноценным эффектом, хотя в исследовании [10] при РМЖ с положительными рецепторами к эстрогенам летрозол показал значительно более высокий уровень объективного ответа и возможности проведения органосохраняющей операции [11]. Интересны исследования, касающиеся сравнения эффективности разных гормональных препаратов. В частности, в отчете CoopERA Breast Cancer изучался эффект блокатора рецепторов эстрогенов перорального SERD (selective estrogen receptor degraders) гиредестранта в сравнении с анастрозолом. Все пациентки с ранним ЭР+ Her2-РМЖ, включенные в изучаемую группу, были в постменопаузе. Больные имели I–III стадию. Исключались пациентки с IV стадией, двусторонним РМЖ и воспалительным раком. Анализ материала проводился в 59 лечебных учреждениях. Гиредестрант давали больным ежедневно перорально в дозе 30 мг, а анастрозол — в дозе 1 мг. Были сформированы группы как с применением только гормональной терапии, так и в сочетании с палбоциклибом. Через 2 нед после начала терапии больным делали повторную биопсию и сравнивали уровень экспрессии Ki-67 с показателями, установленными до начала лечения. После этого стартовала 16-недельная неоадъювантная фаза: палбоциклиб в дозе 125 мг ежедневно. Уровень экспрессии Ki-67 снижался до 2—7% одновременно с развитием полного лечебного патоморфоза. Лучшие результаты наблюдали в группе больных с гиредестрантом [12].

При лечении РМЖ в результате неоадъювантной гормонотерапии размеры опухоли могут изменяться и соответствовать более ранней или продвинутой стадии, эти феномены носят специальные названия — downstaging и upstaging. Как правило, соответствие более продвинутой стадии upstaging развивается чаще у больных с дольковым РМЖ [13].

Наряду с традиционными патоморфологическими параметрами гормонотерапия может вызывать трансформацию структуры опухоли. Например, после успешной гормонотерапии люминальный B подтип может трансформироваться в люминальный A подтип. По данным некоторых авторов [14, 15], подобный переход достигается у 82% пациенток. Однозначной трактовки обоих этих явлений (downstaging и upstaging и трансформация в другой подтип) авторы не приводят, однако в качестве наиболее вероятной причины упоминается чередование экспрессии разных клонов в динамике процесса, а также изменение пролиферативной активности опухолевых клеток (снижение Ki-67). Такой феномен рассматривается в литературе [16] как возможный дополнительный фактор оценки эффективности гормонотерапии с использованием традиционных параметров изучения лечебного патоморфоза.

Вопрос продолжительности неоадъювантной гормонотерапии, изучаемой в основном в группе больных с местно-распространенным РМЖ, неоднозначен. Считается, что эффективность лечения надо оценивать после 3—4 мес [17] и учитывать, что гормонотерапия имеет отсроченный эффект и сроки лечения часто удлиняются с 4 до 8 мес. Причем ряд авторов [18—22] добились двукратного повышения количества больных, которым стали возможны экономные хирургические оперативные вмешательства после 8—12 мес гормонотерапии. Однако M. Sirico и соавт. [21] первые признаки регресса обычно наблюдали в виде уменьшения опухоли на 70% уже через 3—4 мес от начала гормонотерапии. Этого иногда достаточно для перевода половины пациенток с изначально запланированной мастэктомией на резекцию молочной железы [19]. По результатам Pariser и соавт. [23], после 12 мес гормонотерапии летрозолом у менее 10% больных выявлено прогрессирование опухолевого процесса. Поэтому оптимальные сроки лечения до достижения максимального объективного ответа составляют 4—6 мес [20].

В последние время всеобщее внимание привлекает возможность комбинирования неоадъювантной гормонотерапии с ингибиторами циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) [24—27]. Рибоциклиб обладает иммуномодуляторным эффектом и индуцирует состояние покоя в опухолевых клетках [27—30]. С первого взгляда при знакомстве с цитируемыми работами возникает противоречие — сочетание способности ингибиторов CDK4/6 задерживать опухолевые клетки в фазе G0-G1 с противоопухолевым воздействием этих же веществ. Однако работы последних лет показали, что именно эта задержка в фазе покоя определяет противоопухолевую активность ингибиторов CDK4/6, поскольку на этой стадии возникают нарушение процессов репарации ДНК и другие метаболические сдвиги по пути RB-E2F, помогающие указанным ингибиторам реализовывать свое воздействие на опухолевые клетки. Детальный разбор этих механизмов выходит за рамки нашей статьи и мы предлагаем читателю ознакомиться с двумя работами, разбирающими связь разных фаз цикла с активностью ингибиторов CDK4/6 [31, 32]. Эффективность ингибиторов CDK4/6 вызвала расширение их использования при местно-распространенном люминальном РМЖ.

Кроме CDK4/6-ингибиторов представляется перспективным добавление к ингибиторам ароматазы ингибиторов PI3CA (алпелисиб и таселимиб) или mTOR (эверолимус) [33] в неоадъювантном режиме.

Спектр применяемых препаратов для гормонотерапии расширяется не только за счет подавления стероидных половых гормонов, но и интродукции веществ, взаимодействующих с другими метаболическими путями. Изучено влияние мелатонина и метформина на эффективность неоадъювантной гормонотерапии торемифеном у 54 больных местно-распространенным люминальным РМЖ. Показано, что такое сочетание способно индуцировать противоопухолевый ответ. Полный патоморфологический ответ у больных не был зарегистрирован, но снижение показателя Ki-67 было очевидным [34].

Одним из важнейших аспектов применения неоадъювантной лекарственной терапии является возможность оценить лечебный патоморфоз опухоли. В случае использования неоадъювантной химиотерапии установление pCR (полный лечебный патоморфоз) не вызывает особых проблем, а вот при оценке pCR после неоадъювантной гормонотерапии возникают определенные методологические и методические сложности. Дело в том, что в ряде случаев гормонотерапия не приводит к внешне заметным структурными изменениям в опухоли и поэтому критерии лечебного патоморфоза оказались плохо очерченными. Если химиотерапия приводит к более выраженному повреждению опухоли, то изменения под влиянием гормонотерапии очень часто могут лишь незначительно сказываться на микроскопической характеристике опухоли. Поэтому существуют разночтения в оценке степени лечебного патоморфоза, вызванного гормонотерапией. W. Miller и соавт. [35] проанализировали лечебный патоморфоз в двух группах больных: в одной группе получали тамоксифен, в другой — летрозол и нашли разницу в микроскопической структуре после лечения в обеих группах. Общепринятый в настоящее время критерий оценки патоморфоза pCR сравнительно редко достигается при лечении эндокринными препаратами [35, 36].

К традиционным патоморфологическим параметрам прогноза можно добавить также профили экспрессии генов. В последнее время выпущены наборы для их определения, рекомендованные Американским обществом клинической онкологии ASCO, St. Gallen и Европейским обществом медицинской онкологии ESMO. С недавних пор имеются общедоступные клинические рекомендации для неоадъювантной терапии люминального РМЖ [37, 38]. Одним из информативных параметров, предлагаемых авторами рекомендаций, является балл рецидива RS (Recurrence Score) [38]. Риск 10-летнего отдаленного рецидива РМЖ (RS) при менее 18 баллов равняется 6,8%, в то время как у больных с RS более 31 балла риск повышается до 30,5% [39]. Оказалось, что уровень экспрессии Ki-67 коррелирует с рядом параметров RS. У более 30% больных его высокий показатель обычно сочетается с отрицательными гормональными рецепторами, положительным Her2-neu, нарастанием числа митозов [39]. Недавно было показано, что сложение RS до лечения и после лечения дает более значимый прогноз в плане безрецидивной выживаемости после применения неоадъювантной гормонотерапии [37].

Oncotype DX 21 — это набор, основанный на профиле экспрессии 21 гена со шкалой результатов от 0—100, для предсказания риска рецидива в течение 10 лет у больных с люминальным РМЖ без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Для более точного определения прогноза рецидива после неоадъювантной гормонотерапии эти наборы для определения экспрессии генов не являются специфичными [40]. Для повышения этой специфики M. Inda и соавт. [36] разработали методику, основанную на активности метаболических путей эстрогеновых рецепторов ERPAS, включающую экспрессию 27 таргетных генов данных рецепторов. Опухоли, которые ответили на гормонотерапию, имели высокий ERPAS до лечения [36].

Исследование PO24 помогло сгенерировать модель для предсказания риска рецидива у больных, получающих гормонотерапию, с помощью предоперационного эндокринного прогностического индекса PEPI [41]. Этот индекс составляется по данным, полученным после операции, и включает размер опухоли, состояние лимфатических узлов, уровень Ki-67, балл по Allred-y. В сумме получается 0, 1—3 балла и больше 4 [41], при этом соответствующие риски рецидива 10, 23 и 48%. Гормональная терапия может быть эффективной у больных с люминальным А РМЖ, так как 25% таких больных имеют балл PEPI 0 [41]. Прогностическую силу можно увеличить, добавляя данные о рецепторах прогестерона [42]. Анализ двух мультицентровых рандомизированных клинических исследований II фазы (HORGEN и CARMINA02), в которых сравнивались результаты неоадъювантного лечения анастрозолом и фульвестрантом у больных с HR+/HER2- РМЖ в постменопаузе показал, что PEPI может идентифицировать группу больных с неблагоприятным прогнозом, которым можно было бы продолжить адъювантную гормонотерапию [43]. PEPI может стать предиктором для оценки безрецидивной выживаемости пациенток с РМЖ после неоадъювантной эндокринной терапии [43]. Больные ранним раком с PEPI, равным 0, приобретают минимальный выигрыш от дополнения системной адъювантной гормонотерапии к неоадъювантной [43]. Новый подход к прогнозу и планированию гормонотерапии сформулировали M. Ellis и соавт. [44]. Они предложили ввести в клиническую практику изучение экспрессии ароматазы в опухолевых клетках и в клетках стромы иммуногистохимическим методом. Авторы нашли динамику изменения аутокринного эстрогенного синтеза в люминальных опухолях и рекомендовали этот тест для прогнозирования РМЖ. К сожалению, пока предложенный метод не нашел широкого практического применения.

Таким образом, приведенные данные литературы отражают ряд перспективных направлений в лечении раннего люминального РМЖ. Реализация этих направлений способствовала бы дальнейшей деэскалации хирургического лечения при раннем РМЖ. Неоадъювантная гормонотерапия у больных в постменопаузе с люминальным A и B Her2-neu негативном РМЖ должны основываться на использовании ингибиторов ароматазы и CDK4/6. Для успешного проведения данного лечебного подхода нужна разработка более индивидуализированных методов оценки лечебного патоморфоза и точных параметров стратификации риска рецидивов заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.