За последние десятки лет проведены исследования, позволившие по-новому взглянуть на вопросы этиологии и патогенеза неоплазий вульвы. Если до 80-х годов ХХ столетия считали, что при раке вульвы прослеживается тесная ассоциация с постменопаузой и инволютивно-атрофическими процессами этого периода жизни женщины, то в течение последних десяти лет отмечен рост заболеваемости среди женщин молодого возраста [1, 2].

Несмотря на то что дистрофические процессы вульвы известны еще с середины ХХ столетия, до последнего времени нет четкого и полного представления об их этиологии и патогенезе.

Часто встречающиеся в клинической практике неопухолевые эпителиальные поражения кожи и слизистой оболочки вульвы были ранее охарактеризованы как дистрофические процессы. В 1987 г. на съезде Международного общества по изучению болезней вульвы (ISSVD) была предложена новая классификация этих поражений. Прежний термин «дистрофии» был заменен на «неопухолевые эпителиальные поражения кожи и слизистой оболочки вульвы». Появились новые определения: плоскоклеточная гиперплазия, склеротический лишай и другие дерматозы [3].

В связи с большой вариабельностью и разночтениями между клиническими и гистологическими диагнозами в 1993 г. Международным обществом по изучению болезней вульвы и влагалища (ISSVD) и Международным обществом по гинекологической патологии (ISGP) была разработана и принята новая классификация заболеваний вульвы, в основе которой лежат патоморфологические изменения тканей наружных женских половых органов [4].

I. Доброкачественные поражения вульвы

Склеротический лишай

Плоскоклеточная гиперплазия

Другие дерматозы

II. Вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN)

1. Плоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия:

VINI —легкая дисплазия вульвы

VINII — умеренно выраженная дисплазия вульвы

VINIII — тяжелая дисплазия и рак in situ

2. Неплоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия:

Болезнь Педжета

Меланома in situ

III. Инвазивный рак

Наряду с этой классификацией, получившей достаточно широкое распространение, используются и другие.

В 2003 г. ВОЗ выделяет два типа VIN — кондиломатозный/базалиомный и простой.

В 2004 г. ISSVD приняло решение об отказе использования термина VINI, так как клинико-морфологические характеристики данного поражения не подтверждают его роли в развитии рака вульвы. ISSVD классифицирует VIN на обычный и дифференцированный типы.

Частота заболевания обычного типа VIN составляет 5 на 100 000 женщин ежегодно, встречается преимущественно у женщин в возрасте 30—40 лет. Фактором риска в данной группе больных является курение (наблюдается в 60—80% случаев). В 90% обычный тип ассоциирован с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, преимущественно типов 16 и 18.

Дифференцированный тип VIN наблюдается у женщин в постменопаузе (средний возраст 67 лет) и ассоциирован со склеротическим лишаем. В отличие от обычного типа имеет высокий потенциал к малигнизации.

В 2005 г. Medeiros и соавт. предложили, подобно цитологической классификации шейки матки Bethesda, разделение на низкодифференцированные вульварные интраэпителиальные поражения (High-grade VILs) и высокодифференцированные вульварные интраэпителиальные поражения (Low-grade VILs) [18].

Таким образом, на современном этапе по-прежнему отсутствует единая классификация заболеваний наружных половых органов. Для разработки клинико-морфологической классификации, охватывающей многообразные процессы, необходимо дальнейшее накопление материала. В связи с этим целесообразно придерживаться последних классификаций ISSVD и ISGP (1993 г.).

Классификации вульварной интраэпителиальной неоплазии

1. Классификация ВОЗ (2003)

VINI, II, III (кондиломатозный/базалиомный тип)

VINI, II, III (простой тип)

2. Классификация ISSVD (2004)

VINII, обычный тип

кондиломатозный тип

базалиомный тип

смешанный тип

VINIII, дифференцированный тип

3. Классификация Medeiros и соавт. (2005)

Высокодифференцированные вульварные интраэпителиальные поражения (Low-grade VILs)

Низкодифференцированные вульварные интраэпителиальные поражения (High-grade VILs)

Гистологические формы рака вульвы многообразны. Согласно данным литературы, около 90% злокачественных эпителиальных опухолей вульвы имеют строение плоскоклеточного рака различной степени зрелости [5].

Несмотря на то что дистрофические заболевания вульвы хорошо известны клиницистам еще с конца прошлого столетия, до последнего времени нет четкого и полного представления об их этиологии и патогенезе. Наиболее хорошо изучены и обоснованы гормональная, вирусно-инфекционная (роль ВПЧ) и нейроэндокринная теории.

Огромную роль для понимания патогенетических механизмов развития предрака и рака вульвы стало открытие такого этиологического фактора, как вирусная инфекция. Еще в 1972 г.

E. Franklin и F. Rutledge предположили роль вирусной инфекции в развитии неоплазий вульвы на основании высокой частоты сопутствующих опухолевых поражений аногенитальной сферы, особенно шейки матки [5].

В 80-х годах появляются работы, указывающие на несомненную роль вирусной инфекции в развитии предрака и рака вульвы. В одной из первых публикаций авторы отметили возможность вирусной природы неоплазий вульвы на основании частого (10—20%) сочетания последних и рака шейки матки и влагалища. В зарубежных исследованиях [3, 4] выявленная частота поражения ВПЧ типов 16, 18 при VINIII и раке вульвы колеблется в зависимости от применяемой тест-системы от 50 до 70% случаев.

Многочисленные исследования показали, что у женщин с наличием ДНК ВПЧ (даже при нормальном цитологическом исследовании) в 15—28% в течение нескольких лет может развиться интраэпителиальная карцинома, а у женщин с отсутствием ДНК ВПЧ неоплазия развивается лишь в 1—3% наблюдений. Однако временны`е рамки канцерогенного действия на фоне вирусного поражения в настоящее время достоверно не определены [6].

По данным некоторых исследователей [5 ,7] вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60—67%, а частота инфицирования прямо пропорциональна числу половых партнеров. Кроме того, установлена связь между раком вульвы и возникновением остроконечных кондилом, вызываемых этим вирусом. В них значительно чаще, чем это считалось ранее, находят очаги тяжелой дисплазии, преинвазивного рака (Shafeek и соавт., 1979). Это дало основание zur Hauzen (1985) рассматривать ВПЧ как наиболее вероятный коканцероген, ответственный за возникновение плоскоклеточного рака шейки матки, вульвы и влагалища.

В публикациях, посвященных патогенетическим гипотезам развития дистрофических заболеваний вульвы, большое внимание уделяется эндокринно-обменным нарушениям. Так, в исследованиях Л.И. Декстер (1965) было показано, что для таких больных характерен укороченный репродуктивный период как за счет позднего менархе, так и раннего наступления менопаузы. Гормональные исследования указывают на гипоэстрогению, которая может стать причиной атрофических и дистрофических изменений вульвы.

По мнению Г.А. Паллади, первичным патогенетическим звеном в развитии хронических дистрофических поражений вульвы является нарушение в функционировании центральной нервной системы [5].

По данным М.И. Штемберга, при дистрофии вульвы часто снижена функция коры надпочечников. Немаловажное значение в развитии дистрофических изменений вульвы многие исследователи отводят состоянию нервной системы [4].

Таким образом, патогенез рака вульвы затрагивает все звенья нейроэндокринной системы. Однако накопленная к настоящему времени информация о развитии неоплазий вульвы, в основном у женщин репродуктивного возраста, свидетельствует о том, что данный процесс может быть управляемым.

Последние 10—15 лет основной причиной развития диспластических изменений покровного эпителия вульвы в молодом возрасте считается локальная вирусная инфекция, вызванная ВПЧ. При этом с наибольшей частотой отмечено присутствие вирусов высокого онкогенного риска типов 16 и 18 и реже 55, 59 и 83.

Исходя из вышеизложенного, становится понятно, что инфицирование эпителиальных клеток вульвы ВПЧ является важным, но недостаточным фактором для их малигнизации. Сама по себе папилломавирусная инфекция является не единственным фактором в злокачественной трансформации. Возможно, дополнительное значение имеет состояние локального иммунодефицита, который может присутствовать при хронической вульварной дистрофии. Следовательно, предрасполагающими факторами могут быть папилломавирусная инфекция, курение, иммуносупрессия [8].

Необходимо отметить, что до настоящего времени не разработана концепция патогенеза данного заболевания, можно найти много спорных моментов в трактовке фоновых и предраковых состояний.

Многие исследователи (Bloss и соавт., 1991; Crum, 1992; Hording и соавт., 1997; R. de Bie и соавт., 2010; U. Yutaka и соавт., 2011) предполагают два патогенетических варианта развития рака вульвы. Первый (базалиомный/кондиломатозный) превалирует у женщин молодого возраста (35—55 лет) на стадии VIN, ВПЧ — позитивный. Пациентки с ВПЧ-позитивными опухолями вульвы имеют те же факторы риска, как для рака шейки матки (промискуитетная группа: частая смена сексуальных партнеров, раннее начало половой жизни, низкий социально-экономический статус, курение).

Второй вариант (кератозный) выявляется в основном у женщин пожилого и старческого возраста (55—85 лет). Он ассоциирован с дистрофическими процессами (склеротический лишай) или хронической инфекцией (но не ВПЧ), редко VIN, чаще инвазивный плоскоклеточный рак, монофокальный, с высоким содержанием кератина (см. таблицу).

В случаях диагностики внутриэпителиального рака вульвы инфицированность ВПЧ, по данным ряда авторов [9], достигает 80—90%, для инвазивного рака вульвы — только 2—23%.

В литературе очень мало внимания уделяется фоновым процессам и связанным с ними особенностями клинического течения неоплазии вульвы.

Плоскоклеточная гиперплазия в большинстве случаев встречается у женщин как репродуктивного, так и постменопаузального возраста. Этиология и патогенез заболевания неизвестны. Главный симптом — зуд. Визуализируется плоскоклеточная гиперплазия вульвы как белый утолщенный эпителий с неровной поверхностью без процессов сморщивания и склероза. В процесс чаще всего вовлечены большие и малые половые губы с распространением на их наружные поверхности и выше, промежутки между ними и клитор. Часто очаги плоскоклеточной гиперплазии локальные, хорошо отграничены, возвышаются над поверхностью, но могут быть обширными, а иногда и плохо ограниченными. Утолщения, трещины и экскориации требуют тщательного обследования, так как под маской этих проявлений может скрываться предрак и рак вульвы [3, 4, 10].

В течение многих лет использовались различные термины и описания заболевания, которое сейчас известно как склеротический лишай. В 1982 г. Darier впервые описал гистологические особенности данного поражения вульвы.

Склеротический лишай (СЛ) встречается у большинства женщин в постменопаузе, в 5—15% — у детей. Основываясь на эпидемиологических данных, предложено большое число механизмов, объясняющих причины развития СЛ. К началу 80-х годов появилось много теорий, пытавшихся объяснить причину возникновения СЛ — аутоиммунная, гормональная, генетическая, вирусно-инфекционная. Учитывая низкий физиологический уровень эстрогенов в данной группе больных, было высказано мнение о гормональных факторах развития заболевания [4, 11].

E. Friedrich, P. Kalra (1984) показали очевидные отклонения в метаболизме андрогенов (дефект 5-аминоредуктазы). Однако ни эстрогены, ни тестостерон не оказались эффективными в профилактике и лечении СЛ.

R. Thomas, C. Ridley и соавт. (1988) отметили наличие аутоиммунных нарушений у 21—34% больных с СЛ.

Отечественная школа предложила нейроэндокринно-обменную теорию. Сторонниками ее являются М.И. Штемберг (1980), Л.К. Малышев (1984) и др. Авторы считают, что важное значение в этиологии и патогенезе имеют нарушения функций щитовидной железы, коры надпочечников, поджелудочной железы, стрессовая ситуация.

Склеротический лишай сопровождается зудом, вызывающим расчесывание, которое ведет к появлению экхимозов и изъязвлений. Кожа вульвы выглядит складчатой («папиросная бумага») или напоминает пергамент. Процесс часто распространяется на перианальную область [5].

Термин «другие дерматозы» относится к ряду кожных заболеваний вульвы, редко встречающихся в гинекологической практике — себорейный дерматит, псориаз, дерматофития, хронический простой лишай, красный плоский лишай. Чаще всего их наблюдают и лечат дерматологи.

На протяжении нескольких десятилетий были получены данные, свидетельствующие о некотором сходстве механизмов развития предраковых состояний вульвы и шейки матки. Поэтому с 1986 г. эти изменения, согласно рекомендациям ISSVD, классифицируются как VIN, которая подразделяется на 3 гистологические категории, включающие спектр поражений возрастающей степени тяжести [12].

35% больных с VIN имеют многоочаговую форму заболевания, при которой чаще всего поражается и шейка матки. По данным V. Wright и W. Chapman (1993), в 35—60% случаев VIN сочетается с аналогичными поражениями эпителия шейки матки. Такое существование явной связи между вульварной и цервикальной карциномой позволяет предположить сходство факторов риска развития этих поражений. Прогрессия VIN в инвазивную форму рака вульвы у женщин репродуктивного возраста отмечается приблизительно в 5% случаев. Сочетание инвазивного плоскоклеточного рака и VIN наблюдается у 2—18% больных [4].

Визуально VIN не всегда различима, кожа в области наружных половых органов может быть не изменена, без специфических признаков, что создает значительные трудности в диагностике. У половины больных она имеет вид отдельных или сливных безболезненных бляшек бело-серого эпителия, слегка возвышающихся над окружающими тканями, с неровными краями или пятен. VIN может иметь вид и пигментированных поражений [3, 4, 13]. При морфологическом исследовании выявляются акантоз, повышенная митотическая активность, нарушение созревания кератиноцитов и полярности клеток, полиморфизм ядер с увеличением ядерно-цитоплазматического индекса, выраженный зернистый слой с пара- и гиперкератозом [11].

За последние несколько лет в России выполнены отдельные исследования, посвященные проблеме ранней диагностики дистрофических заболеваний, предрака и начального рака вульвы [14]. Однако данные исследования не дали желаемого результата.

Казалось бы, визуальная локализация рака вульвы должна служить поводом для своевременной постановки диагноза. Однако каждая вторая пациентка поступает в специализированное лечебное учреждение с диагнозом рак вульвы III—IV стадии.

В свою очередь причиной каждого второго случая распространенного рака является несвоевременная диагностика. Длительное лечение фоновых процессов без морфологической верификации диагноза является основной причиной запоздалой диагностики [1]. Необходимо также отметить, что в клинической практике отсутствует четкий алгоритм обследования женщин с заболеваниями вульвы, основанный на комплексной оценке этиологических и патогенетических факторов.

Предварительный диагноз патологии вульвы основывается в первую очередь на специфических жалобах, данных тщательного осмотра и дополнительных методах исследования (вульвоскопия, цитологическое исследование).

При осмотре оцениваются как измененные, так и неизмененные кожно-слизистые покровы. Обращают внимание на размер больших и малых половых губ, степень оволосения, окраску, влажность, наличие патологических элементов на коже.

Вульвоскопия при дистрофических заболеваниях и раке вульвы в ряде случаев позволяет обнаружить «подозрительные» участки и атипию сосудов; в большинстве же случаев выявляет гиперкератоз, который ограничивает диагностические возможности метода. Чаще всего данный метод диагностики дает возможность лишь уточнить диагноз и выбрать участки для биопсии [3, 5, 15].

По данным Я.В. Бохмана (2002), значение цитологического исследования в дифференциальной диагностике заболеваний вульвы изучено недостаточно. В клинически ясных случаях рака, а также при язвенных формах начальной карциномы и меланомы данное исследование подтверждает диагноз. Вместе с тем VIN и преинвазивный рак, при которых патологические процессы начинаются в глубоких слоях эпидермиса, могут не выявляться. Рак вульвы имеет подтверждение только в 50% случаев, в остальных выявляют дис- и паракератоз.

В работе L. van den Einden и соавт. (2011) показали, что цитологическое исследование вульвы с использованием новой щеточки (Rovers Medical Devices BV, Oss, The Netherlands) является возможным шагом для улучшения цитологической диагностики дисплазии и предрака вульвы (чувствительность метода — 97%). Авторы считают, что использование менее агрессивного метода диагностики, преимущественно у больных с хронической патологией, может использоваться для обнаружения злокачественных поражений вульвы. Одновременно исследователи отмечают, что данная методика может быть улучшена только при дальнейших исследованиях.

Диагноз предрака или начального рака, которые развились на фоне дистрофических поражений вульвы, поставить трудно. На основании вышеизложенного существующие методы диагностики не являются достаточно эффективными, необходимо учитывать факторы риска (вирусная инфекция, биологическая агрессивность опухоли), позволяющие отобрать контингент больных с патологией наружных половых органов. При этом грамотное планирование диагностики и высококвалифицированная ее реализация играют решающую роль для лечения больной.

Одной из особенностей развития неоплазий вульвы является характерное развитие нескольких очагов малигнизации, которые возникают синхронно или метахронно. Мультифокальность опухоли является важным неблагоприятным прогностическим фактором течения предрака и рака вульвы, что нередко приводит к ошибкам в диагностике [16]. Эти обстоятельства диктуют необходимость поиска средств и методов, позволяющих выявлять не только очаги клинических проявлений болезни, но и скрытые участки опухолевого поражения.

В этой связи представляется актуальным совершенствовать имеющиеся методы диагностики заболеваний наружных половых органов. Таким методом для онкологов в настоящее время стала флюоресцентная диагностика (ФД).

Для ФД используются экзогенные и эндогенные опухолетропные фотосенсибилизаторы (фотогем, фотосенс, 5-АЛК), которые позволяют визуально наблюдать очаги флюоресценции в зоне предопухолевого и опухолевого процесса. На данный момент большие перспективы специалисты связывают с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК, препарат аласенс, «НИОПИК», Россия). Во-первых, она представлена практически во всех клетках человека как промежуточный продукт синтеза гема. Во-вторых, 5-АЛК является не фотосенсибилизатором, а метаболическим стимулятором синтеза эндогенного протопорфирина IX [17, 18].

Введение экзогенной 5-АЛК вызывает повышенное селективное накопление протопорфирина IX в опухолевой ткани.

В результате возникает флюоресцентный контраст между очагами опухоли и окружающей неизмененной кожей — патологический участок выглядит как флюоресцирующий очаг красного цвета на фоне не флюоресцирующих здоровых тканей. Это позволяет визуально определять границы новообразования, количество участков поражения и выполнять прицельную биопсию [15, 19].

Публикации в отечественной и зарубежной литературе, посвященные ФД при фоновых заболеваниях, предраке и начальном раке вульвы, немногочисленны и ограничены небольшим числом клинических наблюдений. Большинство работ посвящено диагностике злокачественных опухолей мочевого пузыря, бронхов, пищеварительного тракта.

До сих пор нет оценки эффективности флюоресцентной диагностики, включающей комбинированную методику визуального определения флюоресцентного изображения и локальной флюоресцентной спектроскопии у больных предраком и начальным раком вульвы. ФД осуществляется методом спектрального анализа биологических тканей. Основным достоинством этого метода является его неинвазивность, что позволяет получать информацию о состоянии тканей без воздействия на динамику различных биологических процессов с возможностью моментальной обработки данных [20].

Применение ФД в клинической практике помогает определить локализацию и истинную величину первичного очага, распространенность опухолевого процесса, мультифокальность поражения наружных половых органов, что позволяет повысить эффективность диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы [18, 21, 22].

Одновременно с этим требуется дальнейшее совершенствование методов диагностики, выявление новых прогностических факторов с учетом клинико-морфологических критериев, что позволит улучшить результаты выживаемости и качества жизни пациенток с неопластическими заболеваниями вульвы.

Последние годы усилия морфологов и онкологов направлены на выявление дополнительных прогностических признаков, которые позволят выяснить причины различного течения опухолей при одинаковой клинической стадии и степени дифференцировки [23].

Достижения молекулярной биологии в изучении механизмов канцерогенеза должны иметь практическое применение в клинической онкологии для разработки систем ранней неинвазивной диагностики, а применение этих систем использовать в качестве маркеров прогноза течения рака вульвы. Определение молекулярно-генетических маркеров в клетках, а именно пролиферативной активности и апоптоза, позволяет определить биологическую агрессивность первичной опухоли и использовать их в качестве прогностических факторов.

В работах MacLean и соавт. (2006) приведены данные о том, что гиперэкспрессия или мутация гена р53 при дистрофических процессах вульвы обнаруживается за несколько лет до развития рака. Последовательное накопление мутаций обеспечивает опухоли более быстрый и инвазивный рост. Это приводит к фактическому выходу клетки из подчинения целостному организму и приобретению автономии. Вероятно, именно эта роль белка р53 в качестве «охранника генома» может объяснить то обстоятельство, что ген р53 наиболее часто изменен в опухолях человека. Имеются научные сообщения о частом выявлении поломок гена р53 при VIN, ассоциированной с плоскоклеточным раком вульвы.

Экспрессия Кi-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся в активной фазе клеточного цикла на всем его протяжении (G1-, S-, G2- и M-фазы), кроме G0-периода. Его присутствие во всех активных фазах митотического цикла дает возможность использовать данный белок в качестве универсального маркера пролиферации при оценке активности роста злокачественных новообразований [24].

P. Hantschmann и соавт. (2005) в своем исследовании приходят к выводу, что неизмененная ткань вульвы характеризуется низким уровнем белка р53. При этом у 40% больных с плоскоклеточной гиперплазией и склеротическим лишаем зарегистрирована мутация гена р53, доходящая до 90% в случаях, ассоциированных с раком вульвы. При VIN повышенная экспрессия гена зарегистрирована в 67% случаев. Таким образом, авторы показали, что при предраке и начальном раке создаются условия для быстрого накопления генетических изменений, ведущих к дальнейшей утрате элементов негативного контроля над клеточными делениями. Это приводит к фактическому выходу клетки из подчинения целостному организму и приобретению автономии. Однако в данной работе не рассмотрены другие методы диагностики и особенности клинико-морфологического течения патологии вульвы.

N. Mulvany и соавт. (2008) сообщают о том, что определение маркера Ki-67 не может использоваться в дифференциальной диагностике предрака и начального рака вульвы, тогда как идентификация гена р53 благодаря высокой чувствительности помогает выявить инвазивный рост опухолевого процесса, а также проводить отличия между VIN и нормальной тканью вульвы. Однако в данной работе анализируется небольшое число больных, которым проводилось данное исследование.

Таким образом, данные об экспрессии р53 и Ki-67 при дистрофических заболеваниях, предраке и начальном раке вульвы противоречивы. Наряду с сообщениями о возрастании роли данных маркеров, некоторые исследователи отмечают нецелесообразность использования их для проведения дальнейших исследований.

Показано прогностическое значение таких ключевых белков пролиферации и апоптоза, как р53 и Ki-67 при ряде локализаций злокачественных новообразований. Исследование опухолеассоциированных маркеров представляется перспективным для того, чтобы дать возможность клиницистам спрогнозировать распространенность опухолевого процесса, ответ на терапию, ее эффективность, отдаленные результаты лечения и исход заболевания [25, 26]. При патологии вульвы работ, посвященных данной проблеме, очень мало.

Таким образом, значительное число женщин молодого возраста с диагнозом предрак и рак вульвы, с одной стороны, и поздняя диагностика в связи с отсутствием типичных клинических проявлений, с другой стороны, делают актуальным разработку надежных неинвазивных методов диагностики предрака и раннего рака вульвы, а также параметров прогноза, позволяющих выделить группу риска среди больных с фоновыми заболеваниями вульвы.

Все вышеизложенное является поводом для пересмотра существующих данных, касающихся диагностики больных с дистрофическими заболеваниями, предраком и начальным раком вульвы.