Введение

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место среди неинфекционной патологии по уровню летальности в Российской Федерации и во всем мире [1—3]. По данным Росстата за 2023 г., смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы составила 545,66 случая на 100 тыс. населения, при этом основной вклад вносит группа заболеваний атеросклеротического генеза [4]. Дислипидемия давно известна как основная причина атеросклероза, являющегося крайне важным патогенетическим звеном ССЗ [5, 6]. Установлено, что снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХсЛПНП) на каждые 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) приводит к уменьшению заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистой патологией (примерно на 22—23%) [7]. Поэтому вопрос интенсификации гиполипидемической терапии (ГЛТ) является актуальным для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (ССР). По данным литературы, в России дислипидемия встречается чаще и характеризуется более высоким уровнем атерогенных фракций липидов, чем в других европейских странах [8]. Кроме того, по данным регистра ОКС РЕГИОН-ИМ, только 23% пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), достигли целевых значений уровня ХсЛПНП (<1,4 ммоль/л) через 6 мес после индексного события. Именно поэтому вопрос оптимизации терапевтических подходов, включая ГЛТ, актуален для пациентов с ССЗ [9].

Согласно клиническим рекомендациям различных профессиональных сообществ, гиполипидемическими препаратами первой линии являются статины, и это соответствует реальной клинической практике, препарат второй линии — эзетимиб [10, 11]. Следует отметить, что комбинация статинов в максимальной индивидуально переносимой дозе с эзетимибом позволяет достичь целевого значения ХсЛПНП у значительного числа пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [12, 13]. Несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достижение целевого уровня ХсЛПНП <1,4 ммоль/л, у многих больных развиваются повторные сердечно-сосудистые события (ССС) в течение 2 лет, что привело к выделению новой категории пациентов — «экстремального ССР». Согласно клиническим рекомендациям (РКО 2023 г.) «Нарушения липидного обмена» от 2023 г., экстремальный ССР диагностируется при наличии двух сердечно-сосудистых событий и более в течение 2 лет, несмотря на оптимальную ГЛТ и/или достигнутый уровень ХсЛПНП <1,4 ммоль/л. При этом целевое значение ХсЛПНП для категории экстремального ССР должно быть <1,0 ммоль/л, что существенно ниже по сравнению с предыдущими версиями рекомендаций. По мнениям экспертов АНО «Национальное общество по изучению атеросклероза», причины принципиального изменения определения экстремального риска заключаются в том, что, во-первых, пациенты с наличием двух ССС и более в течение 2 лет являются самой уязвимой группой больных; во-вторых, эти пациенты обычно болеют сахарным диабетом (СД); наконец, именно больные этой группы получают максимальный эффект от применения ГЛТ [14].

Целевое значение уровня ХсЛПНП для этих пациентов составляет 1 ммоль/л и ниже [14]. Для достижения этого значения к комбинированной схеме ГЛТ часто требуется дополнительное назначение препаратов таргетной терапии — ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) [14, 15]. Ввиду недавнего выделения новой категории риска — «экстремальный ССР» и установленного для нее «жесткого» целевого значения ХсЛПНП, результаты применения ингибиторов PCSK9 у пациентов этой группы в Российской Федерации изучены мало.

Цель исследования — изучить частоту возникновения повторных острых сосудистых событий у пациентов высокого ССР, проживающих в Санкт-Петербурге, влияние ранней инициации интенсивной ГЛТ с использованием ингибиторов PCSK9 на выживаемость и частоту госпитализаций у больных экстремального ССР.

Материалы и методы

Для проведения первого этапа исследования — ретроспективной части — проанализированы деперсонифицированные формализованные данные из электронных медицинских карт, введенные в базу данных Государственной информационной системы Санкт-Петербурга «Региональный фрагмент единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения» за период с 2021 по 2023 г.

В анализ включали пациентов в возрасте от 18 лет, у которых случилось как минимум два ССС за исследуемый год по следующим кодам МКБ-10: I21 Острый инфаркт миокарда, I20 Стенокардия, I22 Повторный инфаркт миокарда, I23 Некоторые текущие осложнения острого инфаркта миокарда, I24 Другие формы острой ишемической болезни сердца, G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы, I63 Инфаркт мозга. Период наблюдения составил от 24 до 45 мес (в зависимости от года наблюдения), за который регистрировались повторные ССС или летальный исход. Дополнительно проведен анализ летальности среди отобранных пациентов, а также оценены частота и время наступления третьего события по указанным кодам МКБ-10.

Второй этап нашего исследования представлял открытое проспективное исследование. В Санкт-Петербурге с 2021 г. при поддержке правительства города стартовал региональный проект «Триада», в котором участвует более 700 пациентов экстремального ССР (по данным на июнь 2025 г.). Целью проекта явилось обеспечение пациентов экстремального ССР высокоэффективными гиполипидемическими препаратами из группы ингибиторов PCSK9 для достижения целевых показателей ХсЛПНП. Длительность приема препаратов у участников данного проекта составляет от нескольких месяцев до 3 лет и более.

В исследование включено 204 пациента из Санкт-Петербурга, проходящих наблюдение на клинической базе ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова». Оценивали достижение целевых показателей ХсЛПНП, необходимость интенсификации ГЛТ с помощью PCSK9 и результаты дальнейшего наблюдения. В основную группу второго этапа вошли 98 человек, получавших стандартную ГЛТ статинами и эзетимибом, дополненную ингибиторами PCSK9. В контрольную группу включено 106 пациентов, получавших только стандартную ГЛТ (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика участников исследования

Примечание. ССС — сердечно-сосудистые события; ФВ — фракция выброса; ИМТ — индекс массы тела; ГБ — гипертоническая болезнь; АГ — артериальная гипертензия, ОАСНК — облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей; СД — сахарный диабет; МФА — мультифокальный атеросклероз; ФП — фибрилляция предсердий.

Критерии включения во второй этап исследования: наличие двух ССС и более (ОКС, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, острая ишемия нижних конечностей, ишемическая гангрена нижних конечностей, неотложные хирургические вмешательства в любом сосудистом бассейне) в течение 2 лет в период с 2020 по 2022 г., несмотря на получение оптимальной ГЛТ (статины и/или эзетимиб) и/или достижение уровня ХсЛПНП <1,4 ммоль/л; возраст 18 лет и старше; письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения (в обе группы): уровень триглицеридов (ТГ) >4,5 ммоль/л; цирроз печени; хроническая болезнь почек V стадии; уровень гемоглобина <80 г/л; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса по NYHA; онкологические заболевания в конечных стадиях.

Решение об интенсификации терапии посредством PCSK9 принималось исследователями на основании данных анамнеза, клинико-лабораторных показателей и эффективности стандартной ГЛТ. Пациенты, не получавшие ингибиторы PCSK9, с давностью индексного ССС более 12 мес на момент отбора, включены в контрольную группу (n=106).

Критерии включения в контрольную группу: отказ больного от социального пакета и невозможность обеспечивать его по каналам льготного лекарственного обеспечения.

В основную группу (n=98) включены пациенты, инициировавшие прием ингибиторов PCSK9 (алирокумаб — n=62, эволокумаб — n=36) и планировавшие получать данные препараты в течение 12 мес после последнего ССС. Оба препарата на момент исследования зарегистрированы на территории Российской Федерации и обладали сопоставимой эффективностью [16—18]. В ходе исследования осуществлялось динамическое наблюдение в рамках контрольных визитов, также проводилась регистрация повторных ССС, включая сердечно-сосудистую смерть. Продолжительность наблюдения составляла 36 мес от индексного ССС. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

ИМ — инфаркт миокарда; ИИ — ишемический инсульт; ТИА — транзиторная ишемическая атака; н/к — нижние конечности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ССР — сердечно-сосудистый риск; ССС — сердечно-сосудистые события.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с применением программы прикладного статистического анализа MBI SPSS for Windows (версия 27). Использованы стандартные методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); оценка нормальности распределения признаков проводилась с помощью W-критерия Колмогорова—Смирнова. Для проверки гипотез о равенстве использовали t-критерий Стьюдента при нормальном распределении непрерывной переменной или критерий Манна—Уитни при отсутствии нормальности. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными (%) частотами, количественные показатели описывались средними значениями (m) и стандартными отклонениями (SD). Для сравнения показателей выживаемости участников двух групп, которые включены во вторую часть исследования, использован метод анализа выживаемости Каплана—Мейера с использованием Log-rank теста. Во всех проведенных анализах различие считалось статистически значимым при получении значения p<0,05.

Результаты

На первом этапе для оценки частоты выявления пациентов с экстремальным ССР в Санкт-Петербурге проведен ретроспективный анализ, который показал, что в 2021 г. число пациентов, имевших два ССС и более за 1 год, составило 5870 человек. Средний возраст пациентов 70,7±11,5 года (мужчин 54,6%). В 2022 г. число пациентов заметно увеличилось — 9647 человек, средний возраст 70,6±12,2 года (мужчин 52,4%). В 2023 г. также отмечен неуклонный рост числа пациентов с высоким ССР, всего выявлено 11 196 человек, средний возраст 69,6±12,5 года (мужчин 51,8%). Возрастно-половой состав исследуемых групп представлен на рис. 2.

Рис. 2. Возрастно-половой состав пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском за период с 2021 по 2023 г.

Из приведенных данных следует, что к группе наибольшего риска относятся мужчины в возрасте от 45 до 75 лет. При этом у женщин данной возрастной группы частота ССС намного меньше. В возрастной группе от 75 до 89 лет число мужчин резко снижается, что обусловлено более низкой продолжительностью жизни мужчин.

Анализ летальных исходов за период с 2021 по 2024 г. в исследуемых группах показал следующие результаты. В группе пациентов, отобранных в 2021 г., умер 1601 пациент (мужчин 45,8%, средний возраст 71,1±11,1 года), средний возраст которых составил 75,2±10,8 года; в группе 2022 г. умерли 1676 пациентов (мужчин 44,6%, средний возраст 70,8±11,8 года), средний возраст — 75,6±11,6 года; в группе 2023 г. умерли 1740 пациентов (мужчин 48,2%, средний возраст 70,9±10,7 года), средний возраст — 75,7±11,4 года. Отдельно следует отметить, что средний возраст умерших женщин значительно превышал средний возраст умерших мужчин и составлял от 78,6±9,3 до 79,4±9,9 года. Временной промежуток наступления летальных исходов в исследуемых группах представлен на рис. 3. Наибольшее количество летальных исходов происходит в течение 30 сут от момента госпитализации по причине второго ССС. Как видно из кривой выживаемости, за первые 3 мес потеряно столько же пациентов (10%), сколько за следующие 43 мес наблюдения (средневзвешенная длительность наблюдения 32,9 мес).

Рис. 3. Кривая выживаемости пациентов после сердечно-сосудистого события, период наблюдения 2021—2023 гг.

Это отражается и в интервальном риске смерти (рис. 4) — в первые 3 мес после события он превышает 10%, в последующие 3 мес снижается в 7 раз и не превышает 2%, спустя 1 год становится <1% в каждый из 3-месячных интервалов наблюдения. Это подчеркивает «хрупкость» пациента перед повторными событиями в первые дни и недели после события, что приводит нас к актуальности изучения максимально возможной интенсификации не только антиагрегантной терапии, но и ГЛТ в первые дни госпитализации после события.

Рис. 4. Риск смерти в течение каждого 3-месячного интервала после сердечно-сосудистого события в 2021—2023 гг.

Проведенный анализ летальных исходов по годам показал следующие результаты (рис. 5): наибольшее количество случаев смерти зарегистрировано в 2022 г. (n=2524), наименьшее — в 2021 г. (n=603). В 2021 г. большинство пациентов умерли от болезней системы кровообращения (64,5%), вторыми по значимости в структуре летальных исходов стали новообразования (14,7%), по причине новой коронавирусной инфекции скончались 6,9% больных.

Рис. 5. Основные причины смерти в исследуемых группах в 2021—2023 гг.

В 2022 г. показан значительный рост смертности по причине новой коронавирусной инфекции — 12% от всех зарегистрированных летальных исходов, при этом общая структура смертности не изменилась. По-прежнему превалировали болезни системы кровообращения (52,3%), на втором месте были новообразования (8,3%). В 2023 г. отмечался существенный рост смертности по причине болезней системы кровообращения — до 70,1% от всех летальных исходов, второй по значимости оставались новообразования различной локализации (10,8%), на третье место по значимости в структуре смертности вышли болезни органов дыхания (6,1%). Таким образом, болезни системы кровообращения остаются главной причиной смерти у пациентов высокого ССР в Санкт-Петербурге, несмотря на высокий уровень использования высокотехнологичных интервенционных методов лечения.

Дальнейший анализ количества случаев госпитализации в исследуемых группах показал, что время наступления третьего ССС составляло от 2 до 3 мес. В группе пациентов, отобранных в 2021 г., третье событие наступало в течение 78,7±62,8 дня и зарегистрировано у 748 (12,7%)человек. В группе 2022 г. третье событие наступало в течение 75,4±61,9 дня и зарегистрировано у 2524 (26,1%) пациентов. В группе 2023 г. третье событие наступало в течение 77,2±66,9 дня и зарегистрировано у 3295 (29,4%) пациентов. Таким образом, несмотря на то, что смертность в группах пациентов 2022—2023 гг. имела тенденцию к снижению, количество случаев госпитализации по причине ССС увеличивалось. На основе результатов ретроспективного анализа можно сделать вывод, что в Санкт-Петербурге оказывается эффективная высокотехнологичная помощь в лечении ОКС, позволяющая спасти жизнь пациенту, с последующей малоэффективной сопроводительной терапией для вторичной профилактики. В итоге это приводит к ежегодному увеличению числа пациентов, переносящих повторные ишемические события, и пополнению когорты экстремально высокого риска.

Целью второго этапа исследования явилась оценка влияния препаратов ингибиторов PCSK9 на выживаемость пациентов экстремального ССР. На момент включения в исследование все участники принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ангиотензиновых рецепторов неприлизин ингибитора (АРНИ), антиагреганты (ААГ) и бета-адреноблокаторы (ББ). Все пациенты с СД 2 типа получали пероральные гипогликемические препараты. Статины назначались в максимально переносимой дозе. Всем пациентам к статинам добавлен эзетимиб в дозе 10 мг/сут. В итоге 191 участник исследования принимал комбинацию статина в высокоинтенсивном режиме и эзетимиба.

Медиана времени начала терапии ингибиторами PCSK9 у пациентов основной группы составила 3 мес после индексного ССС. В начале исследования участники основной группы получали алирокумаб в дозе 150 мг каждые 2 нед (81 человек) или эволокумаб в дозе 140 мг каждые 2 нед (17 человек) в дополнение к стандартной ГЛТ, без изменения доз ранее назначенных препаратов.

Общая характеристика исходной липидограммы участников исследования представлена на рис. 6.

Рис. 6. Общая характеристика исходной липидограммы участников исследования.

ОХС — общий холестерин; ХсЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХсЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ — триглицериды.

Через 1 мес после начала терапии ингибиторами PCSK9 у пациентов основной группы отмечена статистически значимая динамика всех показателей липидограммы. Наиболее значительное изменение наблюдалось для показателя уровня ХсЛПНП, который снижался в среднем на 66,5% от исходного уровня. Медиана ХсЛПНП через 1 мес после начала терапии составила 0,82 ммоль/л. Уровень общего холестерина (ОХС) также снизился в среднем на 36,7%. Уровень ТГ снизился статистически значимо, но незначительно (Me 4,1%, p<0,001). В то же время уровень Хс липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) увеличился на 12,7%. Результаты сравнительного анализа липидограммы пациентов основной группы при 1-м и 2-м визитах представлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика показателей липидограммы пациентов основной группы на фоне терапии препаратами ингибиторов PCSK9

Примечание. ОХС — общий холестерин; ХсЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХсЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ — триглицериды.

За период наблюдения на фоне получения комбинации ингибиторов PCSK9 с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов основной группы зафиксировано значительное снижение уровня ОХС в среднем на 35,2%, ТГ на 10,8% и ХсЛПНП на 63,8%. При этом отмечено статистически значимое повышение уровня ХсЛПВП с медианой повышения 8,9%. Целевого значения ХсЛПНП <1 ммоль/л достигли 76,5 и 78,6% пациентов основной группы через 1 мес после начала приема ингибиторов PCSK9 и в конце исследования соответственно.

До того, как произошло индексное ССС, большинство пациентов контрольной группы уже получали ГЛТ, включавшую комбинацию статинов (аторвастатин и розувастатин в дозах 40—80 и 20—40 мг/сут соответственно) и эзетимиб в дозе 10 мг/сут. При 1-м визите средние значения ОХС и ХсЛПНП у пациентов контрольной группы составляли 4,24 и 2,38 ммоль/л соответственно. В конце исследования только 1 (0,9%) пациент достиг целевого уровня ХсЛПНП <1 ммоль/л.

За период наблюдения скончались 15 (7,4%) пациентов: 3 — из основной группы, 12 — из контрольной. Кумулятивная выживаемость пациентов основной и контрольной групп составила 96,6 и 86,1% соответственно. Уровень достоверности p (Log-rank test)=0,02. Все случаи смерти вызваны острыми ССС: декомпенсацией ХСН и фатальным повторным инфарктом миокарда. В ходе исследования с медианой времени наблюдения 34 мес после индексного события кумулятивная частота повторных нефатальных ССС в контрольной группе была статистически значимо больше по сравнению с основной группой и составила 34,6 и 18% соответственно, p (Log-rank тест)=0,016.

Обсуждение

Анализ заболеваемости и смертности за период с 2021 по 2023 г. в Санкт-Петербурге показал, что заболевания сердечно-сосудистой системы остаются ведущей причиной смертности населения среди неинфекционных болезней. Отмечается неуклонный рост числа больных с повторными ССС, которые приводят к снижению продолжительности жизни, увеличению инвалидизации и возрастанию нагрузки на систему здравоохранения. Поэтому в кардиологической практике наблюдается непрерывная оптимизация подходов к профилактике, диагностике и лечению ССЗ с тенденцией к интенсификации мероприятий по коррекции факторов риска, включая дислипидемию. Тем не менее одной из нерешенных задач современной кардиологии является первичная профилактика острых коронарных событий. Хорошо известно, что в большинстве случаев ишемическая болезнь сердца манифестирует ОКС без предшествующей стенокардии. Анализ лечения ОКС в Санкт-Петербурге по годам демонстрирует впечатляющие результаты, проявляющиеся в значительном снижении смертности от ОКС. Однако немаловажными для клинической практики показателями эффективности лечения являются также частота случаев повторной госпитализации по причине заболевания, увеличение продолжительности и качества жизни.

Полученные нами результаты ретроспективного анализа продемонстрировали крайне низкую эффективность вторичной профилактики повторных коронарных событий. И именно на решение этой задачи направлен наш проект — обеспечить пациентов высокого ССР высокоэффективными гиполипидемическими препаратами за счет средств регионального бюджета с целью достижения целевых значений, установленных в соответствии с клиническими рекомендациями 2023 г.

Согласно клиническим рекомендациям, у пациентов с экстремальным ССР желательно снижение уровня ХсЛПНП <1 ммоль/л, что возможно только с помощью таргетной терапии, направленной на PCSK9.

Безусловно, есть ограничения нашего исследования, которые в основном касаются первого (ретроспективного) этапа работы. К пациентам экстремального ССР должны быть отнесены лица, у которых, несмотря на оптимальную ГЛТ и/или достигнутый уровень ХсЛПНП <1,4 ммоль/л, происходят два ССС и более в течение 2 лет. Мы анализировали данные пациентов с повторными событиями в течение 1 года. С учетом дизайна первой части исследования (ретроспективный анализ) достоверно оценить приверженность пациентов ГЛТ не представлялось возможным, и на основании реального клинического опыта можно говорить о том, что некоторые пациенты могли не соблюдать рекомендованный режим ГЛТ. Однако у всех этих пациентов произошли два ССС и более в течение 2 лет.

Результаты наблюдательных исследований и международных реестров демонстрируют значительное расхождение в уровнях краткосрочной и отдаленной смертности пациентов с ОКС как между различными странами, так и внутри каждой из них. Однако общепризнано, что наибольшая смертность наблюдается в течение 1-го года после ОКС, затем годовой показатель смертности снижается. Так, в отдельных исследованиях каждый 3-й (34,4%) пациент не доживал до 1-го месяца после ОКС [19]. Анализ частоты повторных событий после ОКС показал, что в 1-й год происходит больше повторных событий, чем в последующие 2 года [20]. Наконец, особо следует отметить, что ²/₃ повторных событий происходят в течение 1-го месяца после ОКС [21]. Таким образом, необычайная «хрупкость» пациента в отношении повторных событий сразу после индексного ССС означает необходимость и целесообразность интенсификации ГЛТ непосредственно в период госпитализации по поводу индексного ССС. В отсутствие такой возможности это необходимо сделать при первом удобном случае амбулаторно. В проспективной фазе нашего исследования, несмотря на ограниченную выборку (n=98/106), при медиане назначения ингибиторов PCSK9 3 мес после индексного ССС и медиане наблюдения 34 мес как смертность, так и частота нефатальных ССС в группе ингибиторов PCSK9 оказались ниже по сравнению с контрольной группой. Смертность в группе ингибиторов PCSK9 составила 3%, в контрольной группе — 11,3%, что соответствует абсолютному снижению риска на 7,3%. Сопоставление этих данных с данными ODYSSEY, в которых соответствующий показатель составил 1,6%, представляется закономерным, поскольку в нашем исследовании пациенты имели экстремальный ССР и назначение PCSK9 ингибиторов могло происходить в течение 12 мес после ОКС [22].

Опираясь на результаты второго этапа исследования, можно говорить о том, что даже при получении оптимальной ГЛТ (комбинации статинов и эзетимиба) в реальной клинической практике достижение целевых значений ХсЛПНП для пациентов экстремального ССР труднодостижимо. Добавление же ингибиторов PCSK9 позволяет достичь целевых значений ХсЛПНП почти в 80% случаев, снизить абсолютный риск смерти и улучшить качество жизни.

Заключение

Проведенный 3-летний ретроспективный анализ частоты острых коронарных событий у жителей Санкт-Петербурга продемонстрировал увеличение доли пациентов с повторными событиями, что свидетельствует о недостаточных мерах вторичной профилактики. Стратегия достижения крайне низких показателей холестерина липопротеинов низкой плотности крови как можно раньше после наступления индексного события демонстрирует высокую эффективность и безопасность для пациентов, что означает необходимость дальнейшего изучения в связи и в сравнении со стратегией интенсификации антитромботического потенциала. Целесообразно рассмотреть включение в программы льготного лекарственного обеспечения высокоинтенсивных гиполипидемических препаратов с инициацией в период госпитализации по поводу индексного события для успешной реализации национального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Представленные первые результаты инициированного правительством Санкт-Петербурга регионального проекта «Триада» подтверждают это.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Сарана А.М., Махова О.А., Тыренко В.В.; сбор и обработка материала — Хоанг В.Б., Кольцов А.В.; статистический анализ данных — Хоанг В.Б., Кольцов А.В.; написание текста — Хоанг В.Б., Качнов В.А., Тыренко В.В.; научное редактирование — Сарана А.М., Качнов В.А., Тыренко В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Sarana A.M., Makhova O.A., Tyrenko V.V.; data collection and processing — Hoang V.B., Koltsov A.V.; statistical analysis — Hoang V.B., Koltsov A.V.; text writing — Hoang V.B., Kachnov V.A., Tyrenko V.V.; scientific editing — Sarana A.M., Kachnov V.A., Tyrenko V.V.