Введение

Псориатический артрит — это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, которое наблюдается у 6—41% больных псориазом [1—3]. Согласно официальной статистической информации, распространенность псориатического артрита в Российской Федерации в 2022 г. составила 13,9 на 100 тыс. населения, заболеваемость — 1,97 на 100 тыс. населения [4]. Наличие псориатического артрита у пациента с псориазом ассоциировано с более высокими затратами на оказание медицинской помощи, частой временной утратой нетрудоспособности, дополнительным снижением качества жизни [5—6], вероятностью инвалидизации [7]. Профилактика, а также ранняя диагностика и своевременное лечение псориатического артрита, ассоциированные с улучшением клинических и медико-социальных исходов у пациентов, остаются неудовлетворенными потребностями современной клинической практики [7—10].

В предыдущей публикации [11] нами продемонстрированы допустимость и целесообразность использования полиномиальной квантильной регрессии для прогнозирования сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста начала псориаза.

Цель исследования — осуществить проверку применимости ранее разработанной прогностической модели на иной выборке пациентов и получить уточненные коэффициенты формул и графики на объединенных данных в рамках разработки методики прогнозирования сроков развития псориатического артрита у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом.

Материал и методы

Выполнен анализ данных регистра пациентов с псориазом Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК). Дизайн регистра пациентов с псориазом РОДВК, критерии включения в регистр и клинико-демографические характеристики включенных пациентов описаны ранее [12].

Критериями включения в настоящий анализ были: возраст 18 лет и старше; наличие установленного диагноза псориаза и псориатического артрита; возраст пациента при первых кожных проявлениях псориаза от 1 года до 60 лет; продолжительность периода от начала псориаза до развития псориатического артрита ≥1 года.

Возрастом начала псориаза считали время появления первых признаков псориаза на коже. Под развитием псориатического артрита понимали появление первых признаков и/или симптомов псориатического поражения суставов. Под сроком развития псориатического артрита понимали продолжительность временного периода от первых проявлений псориаза на коже до развития псориатического артрита [11].

На начальных этапах разработки методики прогнозирования сроков развития псориатического артрита в соответствии с основными шагами прогностических моделей [13] изучены описательные статистические характеристики исследуемого массива данных, описан характер связи между зависимой (срок развития псориатического артрита) и независимой (возраст начала псориаза) переменной. Далее осуществлен и обоснован выбор в качестве метода прогнозирования полиномиального квантильного регрессионного анализа, получены линии 95, 75, 50 и 25% квантилей сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом, проведена оценка применимости метода к имеющимся данным. Результаты этих этапов работы представлены ранее [11].

На следующем этапе работы, результаты которого представлены в настоящей публикации, проведена проверка возможности применения полученных результатов к иной выборке (внешним данным). Далее в целях повышения точности прогноза выполнено объединение данных и проведено уточнение коэффициентов формул для расчета 95, 75, 50 и 25% квантилей, а также их графического представления.

Основную анализируемую выборку (старые данные) составили 760 пациентов, включенных в регистр пациентов с псориазом РОДВК с момента его внедрения (первая запись о пациенте с псориазом внесена 24 сентября 2018 г.) по 12 ноября 2021 г. и соответствующих установленным критериям включения в анализ [11].

Выборку для оценки применимости полученной прогностической модели ко внешним (иным) данным составили 398 пациентов с псориазом, также соответствующих установленным критериям включения в анализ, записи о которых внесены в регистр за период с 13 ноября 2021 г. по 19 декабря 2022 г. (новые данные).

Объем объединенных данных составил 1158 пациентов.

Сравнение рассеяния старых и новых данных осуществляли по диаграмме рассеяния. Оценку значений квантилей в каждом диапазоне возраста начала псориаза осуществляли посредством подсчета согласно определению квантиля. Подиапазонный подход к расчету значений квантилей применен в связи с гетероскедастичностью исследуемых данных [11]. 95% доверительные интервалы (ДИ) для значений квантилей получали методом бутстрепа.

Линии квантилей получены на основной анализируемой выборке (старые данные) посредством полиномиального квантильного регрессионного анализа. Проверку предположения о применимости полученных результатов к иной выборке (внешним данным) осуществляли посредством сопоставления положения 95% ДИ квантилей сроков развития псориатического артрита, рассчитанных на новых данных, и линий квантильной регрессии, полученных по основным анализируемым (старым) данным. Линии квантилей и описывающие их формулы на объединенных данных получены посредством полиномиального квантильного регрессионного анализа.

Краткое практическое описание применения квантильной регрессии в рамках программного комплекса R приведено в источнике [14].

Статистическая обработка данных осуществлена с помощью программной среды R версия 4.2.0 (2022-04-22 ucrt).

Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом при ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол заседания №6 от 30.06.22).

Результаты

Клинико-демографические характеристики 760 пациентов, включенных в основную анализируемую выборку, представлены в публикации [11]. В этой же публикации описан характер связи между двумя исследуемыми переменными — отсутствие нормального распределения и гетероскедастичность.

По результатам сравнения рассеяния старых (полученных за период с 24 сентября 2018 г. по 12 ноября 2021 г.) и новых (с 13 ноября 2021 г. по 19 декабря 2022 г.) данных по срокам развития псориатического артрита в зависимости от возраста начала псориаза можно констатировать одинаковое равномерное их распределение по площади диаграммы рассеяния (рис. 1).

Рис. 1. Диаграмма рассеяния зависимости сроков развития псориатического артрита от возраста начала псориаза.

На рис. 2 приведены для сравнения величины и 95% ДИ изучаемых квантилей временного периода от начала псориаза до развития псориатического артрита, которые вычислены для отдельных диапазонов возраста начала псориаза у пациентов. ДИ старых и новых данных перекрывают друг друга, что свидетельствует об их однородности (см. рис. 2).

Рис. 2. Подиапазонные квантили [95% доверительные интервалы] сроков развития псориатического артрита по старым и новым данным.

Для проверки возможности использования полученных формул прогнозирования на новых данных, не применявшихся в разработке, нами рассчитаны квантили и их 95% ДИ, которые наложены на линии квантильной регрессии, полученные на старых данных. На рис. 3 и 4 отражено, что линии квантильной регрессии хорошо сочетаются с разбросом значений квантилей, полученных на новых данных.

Рис. 3. Диаграмма рассеяния (старые и новые данные), линии квантильной регрессии (по старым данным) и 95% доверительные интервалы (по новым данным) для 75% и 25% квантилей сроков развития псориатического артрита.

Рис. 4. Диаграмма рассеяния (старые и новые данные), линии квантильной регрессии (по старым данным) и 95% доверительные интервалы (по новым данным) для 95% и 50% квантилей сроков развития псориатического артрита.

Таким образом, предлагаемый метод прогноза применим ко внешним данным.

В то же время увеличение числа пациентов в базе данных регистра способствует повышению точности осуществляемых на основе этих данных прогнозов. В связи с этим нами выполнено объединение ранее полученных и новых данных, а на объединенных данных рассчитаны уточненные коэффициенты формул и графики (рис. 5).

Рис. 5. Уточненные линии 95, 75, 50 и 25% квантилей сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом (по объединенным данным).

Уравнение, описывающее линии квантилей, в общем виде может быть представлено следующим образом:

Срок развития псориатического артрита= a+b·ВНП+c·ВНП²,

где a, b, c — коэффициенты; ВНП — возраст начала (первых клинических проявлений) псориаза.

С учетом уточненных коэффициентов уравнения для 95, 75, 50 и 25% квантилей сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом, полученные на объединенных данных, могут быть представлены в следующем виде:

25% квантиль=17,20322–0,5734649·ВНП+ +0,005665205·ВНП²;

50% квантиль=25,42708–0,7166667·ВНП+ +0,00625·ВНП²;

75% квантиль=34,72762–0,8263736·ВНП+ +0,006007326·ВНП²;

95% квантиль=52,13914–1,0670600·ВНП+ +0,006892926·ВНП².

Все коэффициенты уравнений получены при p<0,05.

Обсуждение

По результатам исследования нами разработана прогностическая модель, позволяющая получить оценку сроков развития псориатического артрита у пациентов без поражения суставов на момент дебюта псориаза. Эта модель актуальна, поскольку у большинства пациентов псориатический артрит развивается после манифестации псориаза на коже [15]. Для таких пациентов, уже имеющих очевидный фактор риска псориатического поражения костно-мышечной системы — заболевание псориазом, важна оценка двух моментов: 1) риска развития псориатического артрита, поскольку он возникает только у ~30% пациентов с псориазом [16]; 2) вероятных сроков его развития. Что касается первого момента, проведены и проводятся многочисленные исследования поиска факторов риска развития псориатического артрита, к которым на сегодняшний день относят, в частности, ожирение, увеит, псориатическое поражение ногтей, тяжелые формы псориаза и пр. [17—20]. Однако изучению особенностей и закономерностей сроков развития поражения костно-мышечной системы у пациентов с псориазом, имеющим не меньшее значение, посвящены лишь единичные исследования, преимущественно описательные.

По результатам исследования W. Tillett и соавт. дана описательная характеристика продолжительности временного периода между установлением диагнозов псориаза и псориатического артрита, медиана которого составила 13 лет, т.е. поражение костно-мышечной системы у каждого 2-го пациента с псориатическим артритом сформировалось в течение первых 13 лет после начала псориаза [21].

В ретроспективном гнездном исследовании случай—контроль, проведенном P. Karmacharya и соавт., медиана [межквартильный интервал, МКИ] периода времени от начала псориаза до начала псориатического артрита, которое определяли по дате соответствия критериям CASPAR, составила 118,5 [47,0—224,6] мес в группе пациентов, у которых артрит развился через 1 год и более после начала псориаза. Авторами также выявлена вероятность большей продолжительности временного периода от начала псориаза до возникновения псориатического артрита у пациентов, у которых первые проявления псориаза на коже возникли в более молодом возрасте, при констатации неясности причин гетерогенности продолжительности данного периода. Авторы подчеркнули значение полученных результатов для научных исследований псориаза в целом и профилактики псориатического артрита у пациентов с псориазом в частности [22].

Результаты представленных выше исследований перекликаются с результатами, полученными нами: медиана [МКИ] продолжительности периода от начала проявлений псориаза на коже до развития поражения суставов (для всей группы пациентов, у которых артрит развился через 1 год и более после начала псориаза) составила 12 [6—19] лет [11, 23]. При анализе наших данных также очевидна зависимость сроков развития поражения суставов от возраста дебюта псориаза: чем возраст моложе, тем продолжительнее период, в течение которого может развиться псориатический артрит.

На основании полученных нами формул для осуществления прогноза и представленного графика можно рассчитать, что при манифестации псориаза в возрасте 15 лет у 50% тех пациентов, у которых диагностирован псориатический артрит, поражение суставов развивается в течение ~16 лет, еще у 25% — в течение следующих 8 лет (75% квантиль составляет ~24 года), еще у 20% — в течение следующих 16 лет (95% квантиль составляет ~40 лет). В то же время если псориаз дебютирует в возрасте 50 лет, то на протяжении периода 16 лет поражение суставов развивается у 95% тех пациентов, у которых его диагностируют.

В соответствии со стандартными шагами построения и верификации прогностических моделей [13] на заключительных этапах работы будет осуществлена оценка вклада отдельных предикторов и селекция оптимальной комбинации из них. В случае, если будут найдены предикторы, оказывающие влияние на сроки развития псориатического артрита, будет осуществлено уточнение модели с учетом влияния таких предикторов.

Заключение

Представленная прогностическая модель позволяет рассчитать значения 95, 75, 50 и 25% квантилей продолжительности периода от начала псориаза до развития псориатического артрита. Применимость полученной модели подтверждена как на основном анализируемом наборе данных [11], так и на данных, не использованных в получении формул.

Коэффициенты формул уточнены на объединенных данных, представлены в наглядном графическом выражении и могут быть использованы в практике врачей-дерматовенерологов и медицинских работников других специальностей для оценки вероятных сроков развития псориатического поражения суставов у пациентов с псориазом.

Выражение признательности

Регистр пациентов с псориазом РОДВК является результатом работы многих людей. Авторы выражают благодарность руководителям и сотрудникам медицинских организаций и кафедр вузов, принимающих участие в ведении регистра.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Богданова Е.В.

Сбор и обработка материала — Богданова Е.В.

Написание текста — Богданова Е.В.

Редактирование — Кубанов А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.