Введение

Рак легких (РЛ) является одним из самых распространенных видов опухолей в мире [1—3] и занимает ведущее место среди причин смерти от злокачественных новообразований в развитых странах [1, 4—8]. Раннее и своевременное выявление бронхогенных опухолей на сегодняшний день является первостепенной задачей, поскольку детерминирует успех терапии больных РЛ [1] и является ключом к улучшению выживаемости [9] и, соответственно, снижению уровня смертности [1].

Цитологическое исследование является важным инструментом в морфологической диагностике опухолей легких [10—12], имеет высокую точность определения типа и некоторых подтипов опухолей [10, 13—17] не только первичного происхождения, но и метастатических поражений и в последние годы широко используется в предоперационной диагностике РЛ [18, 19].

Цитологическая диагностика РЛ наиболее эффективна при условии использования научно обоснованных цитоморфологических критериев и применения единой номенклатуры и системы оценки. В респираторной цитопатологии долгое время отсутствовали унифицированные системы оценки поражений легких с учетом категоризации риска злокачественности, которые могли бы обеспечить рациональное ведение пациентов [20]. За последнее десятилетие был разработан ряд руководящих принципов с целью создания универсального набора цитоморфологических критериев для диагностики патологии органов дыхания при проведении цитологического исследования [21]. Данные системы отчетности создавались с целью увеличения преемственности между цитопатологами и обеспечения единой диагностической терминологии и показали разную степень эффективности [22].

Цель настоящей статьи — обобщение и анализ имеющихся современных систем классификации респираторной цитопатологии.

Предпосылки для создания цитоморфологической классификации респираторной цитопатологии

В течение многих десятилетий считалось, что врачам, проводящим морфологическую диагностику, необходимо различать только два вида первичных опухолей легкого — мелкоклеточный рак от немелкоклеточного — из-за значительных различий в поведении двух типов карцином [10, 21, 23, 24]. Прогресс в таргетной терапии пациентов с немелкоклеточными опухолями легкого, связанный в первую очередь с выявлением активирующих мутаций в различных онкогенах [25, 26], предопределил необходимость точной морфологической классификации РЛ, особенно в образцах эндобронхиальной биопсии и цитологическом материале [10, 11, 14, 24, 27].

Долгое время регулярно обновляемые патоморфологические классификации опухолей легких Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) служили в качестве единственного авторитета в морфологической диагностике и использовались морфологами во всем мире [13]. Цитологи не являлись исключением и применяли морфологические классификации ВОЗ в своей работе в связи с отсутствием цитологических систем оценки поражений легких. Однако отсутствие общепринятой стандартизированной номенклатуры респираторной цитопатологии затрудняло коммуникацию между цитологами, а также междисциплинарное взаимодействие между специалистами, занимающимися терапией пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом РЛ [20, 21].

Система респираторной цитопатологии Общества Папаниколау

В 2016 г. Общество цитопатологов Папаниколау (PSC) опубликовало руководство по номенклатуре и категоризации образцов респираторной цитологии (Papanicolaou Society of Cytopathology system for reporting respiratory cytology, PSCSRC) [22] с целью обеспечения последовательного обмена диагностической, прогностической и управленческой информацией [21] между специалистами, обеспечивающими терапию пациентов с РЛ [20]. Руководство PSCSRC для цитоморфологической классификации респираторной патологии представляет собой шестиуровневую систему оценки [20, 22], включающую категории: 1) «Недиагностический (неинформативный) материал», 2) «Материал без признаков злокачественности», 3) «Атипичные изменения», 4) «Новообразования: доброкачественные опухоли или высокодифференцированные карциномы», 5) «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности» и 6) «Злокачественные изменения» [20—22, 28]. Риск злокачественных новообразований в соответствии с данной классификацией варьируется в зависимости от категории, зависит от метода получения материала [3, 20, 29] и линейно увеличивается от первой категории до последней [22].

Категория «Недиагностический (неинформативный) материал» включает цитологический материал, который не дает полезной диагностической информации об измененном участке (легочном узле, кисте или объемном поражении), выявленном с помощью визуализационных исследований [20, 21] (за исключением клеточной атипии, не связанной с воспалением или репарацией) [21].

Недиагностический материал включает образцы, содержащие нормальный эпителий, пневмоциты и макрофаги при условии выявления легочного узла визуализационными методами. Кроме того, материал может быть недиагностическим в связи с техническими проблемами при заборе материала и пробоподготовке [21].

Риск злокачественности для недиагностической категории составляет примерно 40% в образцах материала, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии [21].

Категория «Материал без признаков злокачественности» подразумевает отсутствие признаков злокачественности и клеточной атипии, в том числе подозрительной в отношении потенциальной злокачественности. При этом образцы, состоящие только из клеток нормальной легочной ткани или клеток с признаками реактивных изменений, следует считать без признаков злокачественности только в том случае, если визуализационные исследования показывают неопределенные изменения легочной паренхимы без наличия узлов и объемных поражений [21]. Согласно концепции PSCSRC цитолог может по возможности определить конкретную патологию, коррелирующую с клинико-анамнестическими данными и результатами лабораторно-инструментальных исследований (например, гранулематозное воспаление, соответствующее микобактериальной инфекции, саркоидозу, пневмокониозу и т.д.) [21].

Риск злокачественности в пределах данной категории зависит от используемого для получения материала метода и колеблется от 24 до 43% [21].

К категории «Атипичные изменения» относятся цитологические образцы, демонстрирующие признаки клеточной атипии, выходящие за границы категории «Материал без признаков злокачественности», но не относящиеся к категории «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности». В эту категорию могут быть отнесены образцы материала с набором цитоморфологических признаков клеточной и архитектурной атипии, с большой долей вероятности не являющихся злокачественными, а также количественно или качественно недостаточных для отнесения образца к категории «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности» и «Злокачественные изменения» [21].

Общий риск злокачественных новообразований для данной категории составляет примерно 54% [21].

Категория «Новообразования: доброкачественные опухоли и высокодифференцированные карциномы» включает доброкачественные новообразования и новообразования нижних участков трахеи и легких, являющиеся доброкачественными, но имеющие определенный потенциал злокачественности, который невозможно идентифицировать цитологически [21]. В эту категорию включены одиночные фиброзные опухоли, легочная гамартома, склерозирующая пневмоцитома, плоскоклеточная папиллома, гранулоклеточная опухоль, пекома (PEComa), менингиома, воспалительная миофибробластическая опухоль, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, миоэпителиальные новообразования [21].

К категории «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности» относится материал с рядом цитологических признаков первичного или метастатического поражения легких, но количественно или качественно недостаточных для утвердительного цитоморфологического заключения о наличии злокачественности [21]. Данная категория демонстрирует высокий индекс подозрения цитолога о наличии в исследуемом материале злокачественного новообразования, однако из-за высокого критериального порога, необходимого для окончательного заключения о наличии очевидных признаков злокачественного поражения, утвердительный диагноз затруднен [21].

Риск злокачественных новообразований для этой категории составляет около 80% [21].

В категорию «Злокачественные изменения» входит группа первичных новообразований, проявляющих явные цитоморфологические признаки злокачественности (например, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, мелкоклеточный рак, карциноидные опухоли, лимфома, аденокистозный рак и др.), а также метастатические карциномы легких (меланома, карциномы из различных локализаций, включая молочную железу, почки, поджелудочную железу, толстую кишку, мягкие ткани и проч.) [21].

Риск злокачественности для этой категории составляет не менее 87%, но часто он приближается к 99—100% [21].

При анализе воспроизводимости PSCSRC стало очевидно, что критерии адекватности образцов в данной системе оценки четко не установлены [20, 21]. При этом предлагаемые в системе PSCSRC категории «Недиагностический (неинформативный) материал» и «Материал без признаков злокачественности» требуют сопоставления результатов цитологического исследования с результатами визуализации: при визуализации какого-либо образования (узла) или массивного поражения легкого и наличии сохраненных нормальных (не измененных) клеточных элементов в адекватном количестве, образец должен относиться к категории «Недиагностический» [3]. Данное строгое определение категорий вызвало диссонанс мнений исследователей в области респираторной цитологии, полагающих, что адекватные по клеточному составу образцы с эпителиальными компонентами без признаков атипии должны быть отнесены к категории «Материал без признаков злокачественности» вне зависимости от результатов визуализационных диагностических исследований [3]. Такой диссонанс мнений вполне обоснован и связан, главным образом, с отклонением от традиционной концепции цитологии в терминологии. К категории «Недиагностический материал» в классических схемах унификации относят образцы, не содержащие достаточного для оценки количества или качества диагностически значимого клеточного материала, а модель классификации Общества Папаниколау предполагает интерпретацию образца как недиагностического (неинформативного) при достаточном содержании необходимого материала без изменений, но при наличии подозрительных изменений, выявленных с помощью визуализационных методов диагностики.

При исследовании воспроизводимости категории «Новообразования: доброкачественные опухоли и высокодифференцированные карциномы» ряд исследователей не смог определить опухолевую принадлежность клеток в образце материала, взятого, например, из склерозирующей пневмоцитомы или гамартомы, поскольку при таких поражениях не отмечалось атипии клеток [30]. Для внедрения данной категории в практическую деятельность цитологов необходимо предложить четкие морфологические критерии включенных в данную категорию доброкачественных опухолевых поражений, что будет весьма затруднительно в силу отсутствия для большинства из них специфических цитоморфологических детерминант.

По результатам исследования воспроизводимости системы респираторной цитопатологии Общества Папаниколау S. Canberk и соавт. также сообщили о категориях «Недиагностический материал» и «Новообразования: доброкачественные опухоли и высокодифференцированные карциномы» как о самых спорных и трудновоспроизводимых [20].

Возникшие у исследователей в области респираторной цитопатологии разногласия и неоднозначные данные о воспроизводимости ряда категорий системы PSCSRC обозначили необходимость дальнейшей работы по созданию воспроизводимой системы цитологической оценки патологии легких, которая должна соответствовать традиционным ценностям цитологии и обеспечить преемственность и единообразие.

Система отчетности в респираторной цитопатологии Японского общества по борьбе с раком легких и Японского общества клинической цитологии

В 2020 г. Японским обществом по борьбе с раком легких и Японским обществом клинической цитологии предложена 4-уровневая система отчетности в респираторной цитопатологии, включающая категории: 1) «Материал без признаков злокачественности», 2) «Атипичные клетки», 3) «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности», 4) «Злокачественные изменения» [30]. Данная система исключает интерпретацию и включение в систему оценки неадекватного образца [28, 30]. Адекватными считаются образцы, в которых присутствуют обильно диагностические клеточные элементы либо клетки с признаками атипии вне зависимости от их количества [30].

Категория «Отрицательный результат на злокачественность» включает образцы материала с признаками неспецифических и специфических воспалительных и дегенеративных процессов. Доброкачественные опухоли (например, гамартома и склерозирующая пневмоцитома) в данной классификации также относятся к первой категории [30].

В категорию «Атипичные клетки» включены образцы, демонстрирующие цитоморфологические признаки атипии, выходящие за диагностические границы «Отрицательного результата на злокачественность», но не настолько выраженные, чтобы отнести их в категорию «Подозрительные на злокачественность изменения». Подобные цитологические изменения могут отмечаться при выраженном воспалении с репарацией, остром респираторном дистресс-синдроме, на фоне лучевой и химиотерапии и др. [30].

Категории «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности» и «Злокачественные изменения» разработаны по аналогии с системой PSCSRC.

Несмотря на появление двух терминологических систем цитологической оценки поражений легких, у исследователей и клиницистов оставался ряд вопросов по воспроизводимости некоторых категорий, сами системы были не преемственны, не отличались единообразием, не учитывали особенности работы специалистов лабораторий разного уровня, не были рассчитаны на опыт использования на международном уровне. В связи с этим вопрос создания единой международной системы отчетности в респираторной цитопатологии оставался открытым и создал предпосылки для разработки совершенно новой модели систематизации результатов цитологического исследования материала бронхолегочной системы.

Система отчетности в респираторной цитопатологии ВОЗ

В 2022 г. ВОЗ разработала новую 5-уровневую терминологическую систему для цитологической оценки патологии органов дыхания (The World Health Organization Reporting System for Lung Cytopathology, система ВОЗ), которая может использоваться на международном уровне во всех медицинских учреждениях. Система ВОЗ предложена для улучшения коммуникации между цитологами и клиницистами, определяет диагностические варианты с учетом различий в доступности вспомогательных методов диагностики и прогностического тестирования в странах с низким и средним уровнем дохода [28].

Система ВОЗ включает следующие категории: 1) «Недостаточный/Неадекватный/Недиагностический материал», 2) «Доброкачественные изменения», 3) «Атипичные изменения», 4) «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности», 5) «Злокачественные изменения» [28].

К категории «Недостаточный/Неадекватный/Недиагностический материал» относятся образцы с недостаточным количеством или качеством материала для надежной диагностики. В связи с взаимозаменяемостью трех представленных терминов лаборатории и работающие в них цитологи должны выбрать один вариант «Недостаточный», «Неадекватный» или «Недиагностический» для регулярного использования, при этом причина отнесения образца к данной категории должна быть задокументирована в протоколе исследования [28]. По мнению F.C. Schmitt и соавт. определение адекватности не требует от образца определенного количества или типов клеток [28]. По всей видимости, адекватность образца будет оцениваться с учетом опыта проводящего исследования цитолога и учитывать наличие клеток респираторного эпителия и альвеолярных макрофагов.

В системе ВОЗ данная категория используется в случаях, когда невозможно провести оценку материала из-за низкой клеточности, плохой пробоподготовки, а также избыточной примеси в препаратах крови, воспалительного или другого материала (артефакты), не позволяющей провести оценку цитологической картины [28].

При наличии клеток с признаками атипии вне зависимости от уровня клеточности, образец нельзя рассматривать как недиагностический (неадекватный, недостаточный), он должен быть отнесен к категории «Атипичные изменения» [28].

К категории «Доброкачественные изменения» относятся образцы, демонстрирующие цитоморфологические признаки, являющиеся диагностическими для конкретного неопухолевого процесса (например, гнойного или гранулематозного воспаления) или доброкачественного новообразования (например, гамартома) в корреляции с результатами визуализационных исследований. Также категория включает в себя те случаи, когда материал содержит нормальные компоненты легочной ткани [28] вне зависимости от полученных результатов инструментальных исследований. Если цитологическая картина не коррелирует с полученными при проведении визуализационных исследований данными (изменения неопределенного или подозрительного спектра), это должно быть указано в протоколе исследования с рекомендацией проведения дополнительного обследования [28].

В категорию «Атипичные изменения» относятся образцы материала, демонстрирующие признаки клеточной или архитектурной атипии, количественно или качественно недостаточные для точной диагностики доброкачественного или злокачественного поражения [28]. Основные причины отнесения образца к этой категории связаны с морфологическими особенностями поражения, техническими проблемами при заборе и пробоподготовке материала и опытом интерпретирующего картину цитолога [31]. Признаки клеточной и архитектурной атипии могут отмечаться при реактивных изменениях, плоскоклеточной метаплазии, пролиферации бронхиального эпителия, инфекциях, после оперативных вмешательств [28], остром респираторном дистресс-синдроме [32], на фоне лучевой и химиотерапии [30] и других процессах.

В категорию «Изменения, подозрительные в отношении злокачественности» относят образцы, демонстрирующие ряд подозрительных цитологических признаков, указывающих на злокачественную трансформацию (выраженная клеточная и архитектурная атипия и признаки полиморфизма), но количественно и качественно недостаточных для утвердительного заключения о наличии опухолевого поражения [28]. Отнесение образца в категорию «Подозрительные по злокачественности изменения» может быть связано с особенностями патоморфологических характеристик и микроокружения опухоли (например, атипия клеток на фоне воспаления или гранулематозного процесса, отсутствие выраженной атипии при высокодифференцированной аденокарциноме и проч.), клиники и анамнеза (клеточная атипия на фоне лучевой и химиотерапии), а также с техническими факторами [28].

Данная категория в респираторной цитопатологии не эквивалентна окончательному диагнозу злокачественности в связи с высоким уровнем разногласий между наблюдателями [22, 28] и обычно используется с целью избежать ложноположительного заключения о наличии опухоли [28]. При классификации образца как подозрительного в отношении злокачественных изменений в протоколе исследования стоит отметить границы дифференциально-диагностического поиска [28]: на какие новообразования могут указывать обнаруженные изменения в образце и между какими типами и подтипами опухолей должна быть проведена дифференциальная диагностика. Помочь изменить категорию образца с подозрительной на утвердительную может использование вспомогательных методов, таких как иммуноцитохимическое исследование [28].

К категории «Злокачественные изменения» относят образцы с адекватной клеточностью, демонстрирующие полный набор цитоморфологических признаков злокачественности и отсутствие противоречивых признаков [28]. Первичные и метастатические опухоли легких по возможности следует классифицировать на подтипы с использованием ключевых диагностических цитологических признаков на основе клинико-анамнестических данных и результатов визуализационных исследований, а также с учетом результатов иммуноцитохимического исследования (при необходимости и доступности) [28].

Заключение

Очевидно, что вопрос создания единой международной терминологической системы оценки результатов цитологического исследования образцов материала бронхолегочной системы на протяжении последних десятилетий был актуальным. Появление классификаций респираторной цитопатологии Общества Папаниколау, Японского общества по борьбе с раком легких и Японского общества клинической цитологии стало решающим моментом в респираторной цитопатологии, так как унифицированные системы впервые попытались упорядочить цитологические изменения при различных поражениях легких в виде нескольких категорий. Вместе с тем, несмотря на преимущества создания цитологических классификаций, данные системы не являлись международными и не были адаптированы для учреждений разных уровней и всех специалистов, осуществляющих цитологическую диагностику. Кроме того, их практическое использование выявило ряд проблем, связанных с диссонансом воспроизводимости некоторых категорий, недостаточной согласованностью и отсутствием единообразия вышеупомянутых систем. Это предопределило разработку ВОЗ совершенно новой системы оценки легочной цитопатологии, включающей пятиуровневую модель оценки цитологических изменений в образцах материала из легких, применение которой возможно осуществлять на международном уровне.

Пятиуровневая система ВОЗ была разработана с учетом недостатков предыдущих систем оценки и концептуально отличается от ранее разработанных классификаций, может быть использована на международном уровне специалистами учреждений любого уровня. Система ВОЗ направлена на улучшение преемственности между цитологами, упрощения междисциплинарного взаимодействия и межведомственной коммуникации, а также может решить целый ряд вопросов внутрилабораторного и внешнего контролей качества.

На сегодняшний день главная задача исследователей и специалистов, занимающихся респираторной цитопатологией, — внедрение в практическую деятельность и активное использование системы ВОЗ, консультации клиницистов с целью облегчения взаимодействия при ведении пациентов с опухолевыми поражениями легких, а также выявление вопросов, объективно требующих доработки и проведения дальнейших исследований, в том числе посвященных изучению воспроизводимости категорий и рисков злокачественности системы ВОЗ.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.