Введение

Появление нового бета-коронавируса SARS-CoV-2 оказало негативное влияние на эпидемическую обстановку во всем мире. Заболевание, вызываемое SARS-CoV-2, получило название COVID-19. Распространение SARS-CoV-2 достигло уровня пандемии в кратчайшие сроки [1]. Основной путь передачи COVID-19 — воздушно-капельный, при этом определенную роль играет и контактный путь [2]. Инфицирование новой коронавирусной инфекцией сопровождается признаками острого респираторного заболевания, такими как лихорадка, кашель, одышка. Однако в ряде случаев клинические проявления могут отсутствовать и заболевание/носительство может протекать бессимптомно [3—5]. Пациенты с симптомами и бессимптомные носители SARS-CoV-2 могут быть потенциальными источниками передачи вируса [4—6].

«Золотым стандартом» в диагностике COVID-19 является полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени (ОТ-ПЦР) [7]. Широко применяются и быстрые антигенные иммунохроматографические тесты [8]. Кроме того, для диагностики COVID-19 используются серологические исследования, направленные на выявление антител разных классов к коронавирусу, что позволяет устанавливать факт и давность заражения на основании иммунного ответа макроорганизма и в то же время оценивать интенсивность иммунного реагирования организма пациентов в ответ на инфицирование или вакцинацию [9—11]. У большинства инфицированных SARS-CoV-2 пациентов сероконверсия регистрируется через 1—4 нед после возникновения симптомов [12—14].

Проникновение вируса в клетки человека реализуется за счет взаимодействия рецептор-связывающего домена (RBD) S1-субъединицы шиповидного белка коронавируса с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) [15]. В связи с этим выявление антител, способных заблокировать связывание RBD и ACE2, позволяет судить о наличии защитного гуморального иммунитета [16]. На сегодняшний день действие вакцин, являющихся эффективным средством контроля распространения пандемии COVID-19, направлено на выработку организмом защитных антител, способных заблокировать репликацию вируса [17—22]. Однако ответ иммунной системы на введение вакцины подвержен довольно широким вариациям у людей различных возрастных, гендерных, медицинских и социальных групп [23].

Таким образом, количественное измерение IgG к SARS-CoV-2 позволяет оценивать не только наличие антител, но и выраженность иммунных реакций как в индивидуальном, так и в популяционном плане (в зависимости от гендерных, возрастных, медицинских, социальных и иных особенностей).

Цель исследования — оценить гендерно-возрастные особенности иммунного ответа при вакцинации и ревакцинации против новой коронавирусной инфекции у пациентов социальных учреждений длительного ухода.

Материал и методы

В исследование включены пациенты 30 социальных учреждений длительного ухода (СУДУ) Москвы: 7 пансионатов ветеранов труда, 19 психоневрологических интернатов, 2 геронтологических центра, одного пансионата ветеранов войн и труда и одного дома ветеранов сцены. Все перечисленные СУДУ оказывают медицинские и социальные услуги в стационарной и полустационарной форме обслуживания на условиях постоянного, временного или пятидневного круглосуточного проживания граждан.

Участники исследования представляют собой взрослых пациентов (возраст не менее 18 лет), частично или полностью утративших способность к самообслуживанию и нуждающихся в постоянном постороннем уходе. Под наблюдением находились 8208 пациентов: мужчин — 4154, женщин — 4054. В соответствии с инфекционным анамнезом и гендерными характеристиками всех пациентов разделили на две группы: ранее перенесших COVID-19 (1351 человек — 617 мужчин и 734 женщины) и не болевших (6857 человек — 3537 мужчин и 3320 женщин).

Анализ полученных данных проводили в соответствии с распределением пациентов по следующим возрастным когортам: 18—25 лет, 26—44 года, 45—60 лет, 61—74 года, старше 75 лет.

Подтвержденным случаем перенесенной инфекции COVID-19 считали наличие положительного результата ПЦР-исследования с обнаружением РНК SARS-CoV-2 или наличие участков уплотнения в виде «матового стекла» при компьютерной томографии легких, характерного для коронавирусной инфекции. При проведении вакцинации был задействован двухкомпонентный препарат отечественного производства «Гам-Ковид-Вак». Ревакцинация от COVID-19 проводилась всем пациентам через 6 мес после вакцинации с использованием вакцины трех видов: «Гам-Ковид-Вак» (5120 человек), «Спутник Лайт» (287 человек), «КовиВак» (2801 человек). Перед вакцинацией и ревакцинацией всем пациентам проводили обязательный врачебный осмотр с разъяснением целесообразности и вероятности возможных побочных эффектов прививки. Взятие биоматериала (цельная кровь) для исследования выполнялось после вакцинации (за неделю до ревакцинации) и после ревакцинации (через неделю после введения второго компонента).

Исследование биоматериала (сыворотки крови) пациентов на наличие антител IgG выполняли с использованием количественного теста VITROS Anti-SARS-CoV-2 IgG Quantitative в диагностических системах VITROS ECi/ECiQ/3600 и интегрированных системах VITROS 5600/XT7600. Методика определения антител основана на проведении двухэтапной иммунохемилюминесцентной реакции. Концентрацию антител рассчитывали в международных относительных единицах / мл (BAU/ml) согласно принятому международному стандарту Всемирной организации здравоохранения.

Анализ и первичную обработку данных выполняли в Microsoft Excel 2019. Статистическую обработку проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимую разницу принимали при p<0,05. Результаты исследования представлены в виде: среднее арифметическое ± стандартное отклонение (SD).

Результаты и обсуждение

Гендерные особенности формирования антител после ревакцинации

Средний уровень титров антител IgG (СУТ АТ) у не болевших COVID-19 пациентов мужского пола перед ревакцинацией составлял 698,2 BAU/ml, а после ревакцинации — 801,2 BAU/ml (рис. 1). Прирост СУТ АТ в данном случае составил 14,8% (+103,0 BAU/ml) (p<0,001). В группе не болевших женщин СУТ АТ до проведения ревакцинации составлял 859,7 BAU/ml, а после ревакцинации он увеличился до 1018,5 BAU/ml, что соответствует 18,5% приросту (+158,8 BAU/ml) (p<0,001). Таким образом, у женщин в группе не болевших наблюдался более выраженный прирост антител в ответ на повторное ведение вакцины, чем у мужчин (p<,001).

Рис. 1. Гендерные особенности формирования IgG до и после ревакцинации.

СУТ АТ у мужчин в группе пациентов, имеющих в анамнезе COVID-19, на начальном этапе исследования составлял 1103,0 BAU/ml (см. рис. 1). После ревакцинации СУТ АТ увеличился до 1272,4 BAU/ml (+169,4 BAU/ml (15,4%) к первоначальному уровню, p=0,028). У женщин в данной группе пациентов на начальном этапе исследования СУТ АТ зарегистрирован на уровне 1235,2 BAU/ml, а после ревакцинации — 1447,4 BAU/ml (+212,2 BAU/ml (17,2%), p=0,005).

На основании полученных данных можно констатировать, что у пациентов, переболевших COVID-19, регистрируется более выраженный иммунный ответ как на вакцинацию, так и на ревакцинацию. Вне зависимости от наличия или отсутствия в анамнезе перенесенной инфекции COVID-19 СУТ АТ у женщин выше, чем у мужчин, как после вакцинации, так и после ревакцинации (p<0,07).

Возрастные особенности формирования антител после ревакцинации

При анализе возрастных особенностей динамики СУТ АТ установлена тенденция к росту интенсивности иммунного ответа на вакцинацию с увеличением возраста (рис. 2). Так, наиболее значимые различия в уровне СУТ АТ зарегистрированы между когортами болевших COVID-19 мужчин 18—25 лет и старше 75 лет (678,3 BAU/ml и 1830 BAU/ml соответственно, p<0,05). В целом отмечен плавный, но достоверный рост СУТ АТ с увеличением возраста после вакцинации переболевших COVID-19 мужчин: 26—44 года — 772,4 BAU/ml; 45—60 лет — 1001,8 BAU/ml; 61—74 года — 1286,8 BAU/ml (p<0,05) (см. рис. 2а). Аналогичная тенденция прослеживается в группе не болевших мужчин: так, в возрастной когорте 18—25 лет СУТ АТ составил 491,0 BAU/ml, а в возрастной когорте старше 75 лет — 1220,0 BAU/ml (p<0,05) (см. рис. 2в). В возрастных когортах 26—44 года, 45—60 лет и 61—74 года установлены СУТ АТ 529,5 BAU/ml, 626,6 BAU/ml и 861,2 BAU/ml соответственно (p<0,05).

Рис. 2. Уровень IgG до и после ревакцинации в разных возрастных когортах.

а — мужчины болевшие COVID-19; б — женщины болевшие COVID-19; в — мужчины не болевшие COVID-19; г — женщины не болевшие COVID-19.

При обследовании пациентов после проведенной ревакцинации зарегистрировано сохранение выявленной тенденции, однако с характерным горизонтальным смещением линии тренда за счет изменения закономерности «рост возраста = рост СУТ АТ» как у не болевших пациентов, так и у пациентов, ранее перенесших COVID-19. В подгруппе мужчин-реконвалесцентов возрастной когорты 18—25 лет СУТ АТ (1026,9 BAU/ml) выше, чем у пациентов возрастной когорты 26—44 года (834,8 BAU/ml, p<0,05), однако статистически он не отличается от СУТ АТ в когорте 45—60 лет (1001,8 BAU/ml, p>0,05). В более старших возрастных группах закономерность «рост возраста = рост СУТ АТ» сохраняется (61—74 года — 1484,8 BAU/ml, старше 75 лет — 1818,8 BAU/ml) (p<0,05).

В подгруппах пациентов женского пола (болевших и не болевших) установлена схожая тенденция, но с рядом особенностей (см. рис. 2б, 2г). В подгруппе болевших женщин в возрастной когорте 18—25 лет до ревакцинации СУТ АТ составлял 558,1 BAU/ml и с увеличением возраста постепенно нарастал: 26—44 года — 785,3 BAU/ml, 45—60 лет — 1199,8 BAU/ml, 61—74 года — 1261,4 BAU/ml, старше 75 лет — 1488,9 BAU/ml (см. рис. 2б). В подгруппе не болевших женщин СУТ АТ был ниже, при этом тенденция развития иммунного ответа с увеличением возраста сохранилась: 18—25 лет — 321,2 BAU/ml, 26—44 года — 585,4 BAU/ml, 45—60 лет — 683,0 BAU/ml, 61—74 года — 968,5 BAU/ml, старше 75 лет — 999,0 BAU/ml (см. рис. 2г).

После ревакцинации СУТ АТ увеличился во всех возрастных когортах, независимо от наличия COVID-19 в анамнезе. Однако тенденция у женщин, так же как и у мужчин, на фоне проведенной ревакцинации претерпела изменения за счет более сильного гуморального ответа у женщин 18—25 лет. Прирост СУТ АТ в данной возрастной когорте как у болевших, так и у не болевших COVID-19 составил 113% (1188,6 BAU/ml) и 175% (883,6 BAU/ml) соответственно. При этом у переболевших COVID-19 пациенток прирост в среднем составил 33,52%, а у не болевших — 49,9%.

Кроме того, при сравнительном анализе тенденции изменений СУТ АТ с увеличением возраста до и после ревакцинации между мужчинами и женщинами обнаружена статически значимая разница роста СУТ АТ. Так, у пациентов мужского пола старше 45 лет, независимо от наличия COVID-19 в анамнезе, установлен более резкий подъем СУТ АТ с увеличением возраста в сравнении с молодым поколением (до 45 лет) (см. рис. 2а, 2в). Тогда как у женщин наблюдается обратный характер гуморального ответа в зависимости от возрастной когорты: молодые пациентки (18—44 лет) имеют более выраженное увеличение СУТ АТ, а у возрастных пациенток (старше 45 лет) наблюдается менее значимое увеличение СУТ АТ, что особенно четко прослеживается в подгруппе ранее переболевших COVID-19 пациенток (p<0,05).

Дифферент уровня IgG в процессе двухэтапной вакцинации

При анализе гендерно-возрастных особенностей изменения СУТ АТ в процессе двухэтапной вакцинации установлен более выраженный прирост (положительный дифферент) IgG у женщин всех возрастных когорт (p<0,05). Эта тенденция отчетливо прослеживается как у болевших, так и у не болевших COVID-19 (рис. 3).

Рис. 3. Изменение прироста уровня IgG в зависимости от гендерной и возрастной принадлежности.

а — болевшие COVID-19; б — не болевшие COVID-19.

Степень выраженности иммунного ответа, оцениваемая по уровню дифферента СУТ АТ, возрастает с увеличением возраста. Исключением является самая молодая группа обследуемых (18—25 лет) — у пациентов этой возрастной когорты зарегистрирован самый выраженный положительный дифферент в ответ на ревакцинацию среди всех возрастных когорт. Выраженность иммунного ответа на ревакцинацию у пациентов этой когорты многократно выше, чем в других возрастных когортах. Обращает на себя внимание существенная разница иммунного ответа на ревакцинацию в данной возрастной когорте между мужчинами и женщинами, как не болевшими, так и болевшими COVID-19 (см. рис. 3).

Разница в иммунном ответе на ревакцинацию между мужчинами и женщинами в иных возрастных когортах не столь существенна. Отмечается плавный рост положительного дифферента СУТ АТ от возрастной когорты 26—44 года к возрастной когорте 61—74 года. У лиц обоего пола старше 75 лет наблюдается снижение дифферента СУТ АТ, по-видимому, вследствие снижения активности иммунной системы в пожилом и старческом возрасте.

Во всех возрастных когортах, кроме 45—60 лет, вне зависимости от гендерной принадлежности положительный дифферент СУТ АТ выше среди лиц, болевших ранее COVID-19 (p<0,05) (см. рис. 3а). Этот факт требует дальнейшего изучения, поскольку данное явление может служить признаком меньшей восприимчивости указанной возрастной когорты к действующей схеме используемой вакцины и, следовательно, возможности формирования группы риска, более восприимчивой к заражению COVID-19.

Заключение

У женщин, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе COVID-19, реализуется более выраженный иммунный ответ на двухэтапную вакцинацию против SARS-CoV-2. Пациенты молодого возраста (18—25 лет) обладают наиболее выраженным гуморальным ответом на обоих этапах вакцинации. У пациентов, перенесших COVID-19, в сравнении с не болевшими COVID-19 пациентами выраженность гуморального ответа выше как после вакцинации, так и после ревакцинации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.