Введение

Витамин D необходим для костного и минерального обмена и эффективен в профилактике и лечении рахита и остеомаляции [1—5]. Из-за того, что рецепторы витамина D (VDR) экспрессируются почти в любой ткани и клетках, было проведено множество исследований потенциальных внескелетных эффектов витамина D [6—14]. Результаты эпидемиологических исследований показали, что низкие концентрации 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) связаны с различными острыми и хроническими заболеваниями, повысив, таким образом, интерес к витамину D [15, 16]. Рандомизированные клинические испытания (РКИ), однако, не смогли доказать существенного влияния добавок витамина D на различные исходы [17—20]. Как следствие, в научных дискуссиях на эту тему, в подходах в клинической практике, в действиях общественного здравоохранения относительно тестирования на витамин D и лечения его дефицита наблюдаются противоречия [17—28]. В этом кратком обзоре рассмотрены клинические и пищевые рекомендации по витамину D, обобщены современные данные о роли витамина D для поддержания здоровья человека и основанные на них действия систем здравоохранения. Начнем с краткого введения в физиологию витамина D и его клинические эффекты. В обзоре рассмотрены клинические методические рекомендации по приему витамина D, представлены некоторые идеи и рекомендации относительно тестирования и приема витамина D, критически оценены исследования по витамину D. Наконец, представлены выводы с перспективой дальнейших направлений исследований в области витамина D.

Физиология витамина D

Витамин D был первоначально описан как вещество, способное вылечить рахит, и назван «D», так как был четвертым в последовательности обнаруженных витаминов [29]. Две основные формы витамина D — витамин D₃ (холекальциферол) и витамин D₂ (эргокальциферол), имеющие сходный метаболизм, поэтому различия в этих изоформах не будут подчеркиваться без специальной надобности. Производство витамина D в коже индуцирует ультрафиолет-B (UV-B), это составляет примерно 80% витамина D, в то время как потребление с пищей (например, рыба, яйца или обогащенная витамином D пища) обычно играет второстепенную роль [30]. Потребление витамина D из разных источников подвержено значительным вариациям из-за генетических, экологических и факторов образа жизни [30—33]. Классификация статуса витамина D основана на измерении сывороточного 25(OH)D, который получается в основном при гидроксилировании витамина D в печени. По сравнению с витамином D 25(OH)D имеет гораздо более высокую концентрацию в сыворотке и более долгий период полураспада (около 3 нед по сравнению с 1 днем) и поэтому считается лучшим параметром для определения витамина D, получаемого из разных источников. 1,25-дигидрокси D (1,25(OH)2D), так называемый активный гормон витамина D, или кальцитриол, имеет самое высокое сродство к почти повсеместной экспрессией VDR. Сывороточные концентрации 1,25(OH)2D возникают в результате гидроксилирования 25(OH)D в почках и зависимы скорее от регуляторов минерального обмена (например, паратиреоидного гормона (ПТГ), фактора роста фосфата или фибробласта-23 (FGF-23)) или функции почек, чем от наличия субстрата 25(OH)D. Поэтому они хуже отражают запас витамина D. В кровообращении метаболиты витамина D в основном связаны с витамин D-связывающим белком (DBP) и в меньшей степени с альбумином и липопротеинами. Только небольшая их доля (<1%) циркулирует в несвязанной (свободной) форме [34]. Хотя некоторые ткани могут поглощать связанные с белком метаболиты витамина D по системе мегалин — кубилин, большинство клеток зависит от свободных метаболитов витамина D, которые диффундируют через клеточную мембрану, чтобы получить доступ к внутриклеточно расположенным VDR. Поэтому измерения свободного 25(OH)D могут быть оправданы только в особых условиях при значительно измененных уровнях DBP (например, при беременности, циррозе печени или приеме гормональных контрацептивов), но для уточнения клинического значения свободного 25(OH)D требуется больше данных [34, 35]. Катаболизм витамина D инициируется 24-гидроксилированием метаболитов витамина D, которые окончательно выводятся с желчью и мочой. Для более подробного описания метаболизма витамина D мы отсылаем читателя к другим обзорам [1, 6, 14, 22] (рис. 1).

Рис. 1. Эндогенный синтез и метаболизм витамина D.

Синтез эндогенного витамина D начинается из-за пребывания на солнце, благодаря чему производится провитамин D₃. Потом он подвергается гидролизу в печени, и далее в почках производится 1,25 D (1,25 дигидроксивитамин D) физиологически активная форма витамина D, имеющая сайты связывания в костных и иммунных клетках, а также в клетках печени.

Аббревиатуры: CYP (цитохром P450), УФ-В (ультрафиолет В), hγ (обозначает фотохимическую реакцию).

Из Keane et al. (14) under the terms of the CC Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) licence.

Клинические эффекты витамина D

Физиологические эффекты витамина D и его метаболитов в основном связаны с VDR и последующей нисходящей регуляцией сотен генов. Но существуют также негеномные быстрые эффекты, включая прямое стабилизирующее действие на эндотелий [1, 36]. Витамин D играет решающую роль в регуляции кальция и метаболизме фосфатов, воздействуя на кишечник, костную ткань и почки. Таким образом, оптимальный статус витамина D необходим для поддержания нормального уровня кальция и фосфатов и предотвращает вторичный гиперпаратиреоз. Витамин D особенно важен для усвоения кальция в кишечнике и оказания значительного влияния на костную ткань, не только поддерживая минеральный гомеостаз, но и воздействуя на костные клетки [37, 38]. Исторически открытие витамина D сыграло решающую роль для успешной профилактики и лечения эпидемического рахита в начале XX века [39]. В результате предпринятых действий систем здравоохранения были увеличены поставки тресковой печени, вошли в обиход ультрафиолетовое облучение, обогащение пищи витамином D и, наконец, витаминные добавки [39]. Алиментарный рахит характеризуется деформациями костей в результате снижения апоптоза гипертрофированных хондроцитов в ростовой пластинке и снижения минерализации [2—5, 39]. Дополнительные симптомы алиментарного рахита — мышечная слабость и отсроченное развитие, а в тяжелых случаях рахит может быть смертельным из-за угрожающей жизни сердечной недостаточности и остановки сердца [2—5, 39]. Дефицит витамина D, помимо рахита в костях с открытыми ростовыми пластинами, может привести к остеомаляции — дефектной минерализации существующей кости, часто связанной с болью в костях и мышечной слабостью, приводящей к ее уменьшенной жесткости [4, 40]. Лечение алиментарного рахита и остеомаляции витамином D и кальцием связано с заметным улучшением минеральной плотности кости (МПК), но данные РКИ и метаанализов потребления добавок витамина D показывают отсутствие либо небольшое увеличение МПК [41—45]. При анализе подгрупп РКИ было показано, что добавка витамина D приводила к умеренному улучшению МПК у лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке ≤30 нг/мл (75 нмоль/л) и не имела значительного эффекта при более высоких уровнях 25(OH)D [43, 44]. Текущие метаанализы РКИ приводят данные о наличии нейтрального или небольшого благотворного влияния добавок витамина D на частоту падений и переломов [46—57]. Помимо методологических проблем метаанализов, эти противоречащие друг другу результаты могут быть связаны с тем, что только «чувствительные» лица могут значительно выигрывать от приема витамина D, например лица с низким 25(OH)D, получающие достаточную дозу витамина D, и те, кто входит в группу высокого риска переломов/падения [46—57].

Помимо скелетно-мышечного действия, некоторое количество исследований посвящено потенциальным внескелетным эффектам витамина D. Исследования на клеточных культурах и животных, а также данные наблюдений подтверждают гипотезу о решающем значении витамина D для различных распространенных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, аутоиммунных, неврологических и онкологических заболеваний, инфекций и осложнений беременности [1, 6—20]. И, наоборот, РКИ в основном не подтвердили влияния добавки витамина D [7, 17—20, 58—66]. Тем не менее некоторые метаанализы РКИ показали благотворное влияние витамина D на инфекции дыхательных путей, обострения астмы, некоторые исходы беременности и смертность [67—72]. Эти данные, однако, следует интерпретировать с осторожностью из-за некоторых ограничений: неоднородность популяции, различные источники потенциального смещения, качество данных оригинальных исследований и, частично, небольшой эффект.

Особый интерес представляет связь между статусом витамина D и раком. Существуют несколько исследований, в которых показана обратная связь между сывороточной концентрацией 25(OH)D, заболеваемостью раком и смертностью [73—77]. Метаанализ РКИ сообщает об умеренном, но все же значительном сокращении смертности от рака при приеме добавок витамина D [19, 20, 65, 72]. Влияние витамина D на рак также оценивалось в VITamin D и OmegA-3 TriaL (VITAL), РКИ с участием 25 871 пожилых людей в Соединенных Штатах, которые ежедневно рандомизированно получали 50 мкг (1 мкг соответствует 40 международным единицам (МЕ)) витамина D или плацебо [78]. В течение в среднем 5,3 года наблюдения относительный риск (с 95% доверительным интервалом (95% ДИ)) составил 0,83 (0,67—1,02) для смерти от рака, 1,02 (0,79—1,31) для рака молочной железы, 0,88 (0,72—1,07) для рака предстательной железы и 1,09 (0,73—1,62) для колоректального рака. После исключения данных, полученных в 1-й год и за первые 2 года исследования, относительный риск (95% ДИ) для смерти от рака составил 0,79 (0,63—0,99) и 0,75 (0,59—0,96) соответственно. Кроме того, в подгруппе участников исследования с индексом массы тела (ИМТ) ниже 25 кг/м² смертность от рака значительно снизилась при приеме витамина D с относительным риском (95% ДИ) 0,76 (0,63—0,90). Во всей исследуемой когорте среднее значение сывороточной концентрации 25(OH)D±стандартное отклонение на исходном уровне составляло 77±25 нмоль/л, и при последующих измерениях через 1 год было отмечено увеличение сывороточной концентрации 25(OH)D в группе получающих лечение на 30 нмоль/л. Результаты исследования VITAL подтверждают потенциальное влияние витамина D на смертность от рака, но не снижение заболеваемости раком, например, рак молочной железы, чего можно было бы ожидать, исходя из предыдущих исследований [73—78].

Рекомендации по витамину D

Было опубликовано несколько руководств с разнородными и даже противоположными мнениями и рекомендациями относительно необходимого потребления витамина D [79—84]. Чтобы избежать путаницы и неверного толкования, важно дифференцировать диетологические рекомендации по нормам потребления витамина D для всего населения и клинические руководства по лечению пациентов витамином D.

Диетологические рекомендации по нормам потребления витамина D используют термины «диетологическое референсное потребление» (DRIs) или «диетологические референсные значения» (DRVs) для описания требований потребления витамина D населением [84]. Понимание определения DRV/DRI (табл. 1), процесса их разработки, а также их предназначения дают возможность их использования в качестве инструментов политики здравоохранения [84, 85]. Для более глубокого понимания этих вопросов, помимо отсылки к другим публикациям, кратко описаны некоторые из ключевых аспектов DRV/DRI [84, 85]. Критическим в отношении норм потребления витамина D является то, что нормы в настоящее время в большинстве своем основаны на скелетно-мышечных исходах, для которых сывороточная концентрация 25(OH)D была использована для характеристики отношения доза—эффект. В рамках этого процесса Институт медицины (IOM) в Северной Америке определил целевые концентрации 25(OH)D в сыворотке на уровне расчетного среднего требования (EAR) и рекомендуемую суточную норму потребления витамина D (RDA), которым должны были соответствовать 50 и 97,5% населения соответственно [86]. EAR и RDA для витамина D, т.е. диетическое потребление витамина D для достижения концентрации сывороточного 25(OH)D, соответствующего EAR и RDA, были рассчитаны в соответствии с мета-регрессионным анализом «зимних» РКИ по витамину D. Выбор зимних РКИ был обусловлен минимальным солнечным светом или его отсутствием, следовательно, без УФ-B-индуцированного синтеза эндогенного витамина D в коже. Министерства здравоохранения многих стран использовали аналогичные подходы и полученные DRV/DRI для витамина D перечислены в табл. 2 и 3 [86—91]. Суточная норма потребления, традиционно принятая для отдельных лиц, должна отличаться от нормы для индивидуума и всего населения в целом, поскольку отвечает требованиям потребления витамина D у 97,5% индивидуумов в популяции. Для отдельно взятого человека целью является рекомендуемая суточная норма потребления. Но с точки зрения действий, направленных на общественное здоровье, цель не состоит и не должна быть в том, чтобы гарантировать, что у 97,5% населения концентрация 25(OH)D в сыворотке крови будет превышать 50 нмоль/л (EAR) при использовании IOM RDA. Если потребление витамина D населением подойдет к точке, в которой у 97,5% населения концентрации в сыворотке 25(OH)D будут превышать средние требуемые, может сдвинуться верхняя часть распределения в сторону потенциально вредных уровней [84, 92]. Следует отметить, что рекомендуемая суточная норма потребления была рассчитана на основе мета-регрессионного анализа с указанием нижнего предела концентрации 25(OH)D (95% ДИ) для среднего потребления ≥50 нмоль/л, т.е. мы можем быть уверены, что при приеме суточной нормы потребления, по крайней мере, у 50% людей концентрации витамина D в сыворотке достигнут ≥50 нмоль/л. Подобные классические мета-регрессионные анализы с использованием совокупных (групповых) данных пригодны для установления EARs, поскольку хорошо определяют средние значения и ДИ вокруг этих средних значений. Они не идеальны для расчета RDA, потому что адекватно не отражают индивидуальную изменчивость; это может быть сделано с помощью регрессионного анализа на основе данных отдельных участников (IPD) [84, 85]. Использование одного и того же набора данных для различных статистических подходов при анализе данных отдельных участников показало, что для достижения концентрации 25(OH)D в сыворотке ≥50 нмоль/л у 97,5% населения требуется около 30 мкг/сут (1200 МЕ) витамина D. Или 12,7 мкг/сут (508 МЕ) в соответствии с нижним пределом 95% ДИ среднего значения 84, 85]. Подобные соображения имеют решающее значение для понимания и работы с DRV/DRI. Упрощенное резюме рекомендаций по питанию состоит в том, что целевые концентрации 25(OH)D в сыворотке варьируют от ≥25 до ≥50 нмоль/л, что соответствует ежедневному потреблению 10—20 мкг (400—800 МЕ) витамина D. Мировое население в целом не может удовлетворить эту потребность в витамине D и получить целевые концентрации 25(OH)D в сыворотке. Значит, существует потребность в действиях систем здравоохранения, например систематическое обогащение пищи витамином D [93—98]. В Европе, например, концентрация в сыворотке 25(OH)D <30 нмоль/л и <50 нмоль/л отмечается у 13,0 и 40,4% от общего населения соответственно [93]. Поэтому некоторые страны уже ввели систематическое обогащение пищи витамином D для увеличения его потребления населением в целом [99—103]. Хотя систематическое обогащение пищевых продуктов витамином D в таких странах, как Соединенные Штаты или Канада, улучшило статус витамина D у населения в целом, необходимо предпринять дальнейшие действия и оптимизировать подходы к обогащению пищевых продуктов [80]. В Финляндии систематическое обогащение пищи витамином D эффективно привело к сокращению до <1% числа людей с концентрацией 25(OH)D в сыворотке <30 нмоль/л [99].

Таблица 1. Определения диетического референсного потребления и диетического референсного значения (воспроизведено из Cashman [85] на правах CC Attribution 4 International (CC BY 4.0))

Таблица 2. Диетическое референсное потребление (DRV) и диетическое референсное значение (DRI) для витамина D (воспроизведено из Pilz et al. [81] в соответствии с условиями лицензии CC Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)

Примечание. IOM — Институт Медицины; EFSA — Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов; DACH — Германия, Австрия, Швейцария; SACN — Научный комитет по проблемам питания; EAR — Расчетная средняя потребность; RDA — Рекомендуемая суточная норма потребления; AI — Адекватное потребление; RNI — Референсное потребление пищевых продуктов; RI — Рекомендуемое потребление; 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D.

Таблица 3. Допустимый верхний уровень потребления витамина D

Примечание. EFSA — Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов; IOM — Институт Медицины; * — недавно обновлено (180).

Помимо рекомендаций по потреблению витамина D в общей популяции, существуют также клинические рекомендации по витамину D, предназначенные врачам для лечения конкретных групп пациентов или отдельных лиц. Подборка таких руководств представлена здесь. «Глобальный консенсус Рекомендаций по профилактике и лечению Алиментарного рахита» рекомендует для предотвращения рахита давать детям добавку 10 мкг (400 МЕ) витамина D ежедневно с рождения до 12 мес, а затем продолжать прием добавки витамина D, в соответствии с нормами потребления по данным IOM (т.е. 15—20 мкг/сут (600—800 МЕ)) [5]. Для лечения алиментарного рахита минимальная рекомендуемая доза составляет 50 мкг/сут (2000 МЕ) витамина D в течение как минимум 3 мес плюс пероральный прием кальция по 500 мг/сут [5]. Что касается витамина D для пациентов с остеопорозом, можно рекомендовать прием 20 мкг/сут (800 МЕ) витамина D [104—106]. Прием более высоких доз витамина D — до 50 мкг/сут (2000 МЕ) в день может также использоваться у конкретных пациентов, но общий консенсус основных рекомендаций по остеопорозу здесь не достигнут [104—106]. Некоторые эксперты утверждают, что для пожилых людей (в возрасте ≥65 лет) разумным подходом является потребление ежедневной добавки 20 мкг (800 МЕ) витамина D для обеспечения достаточного его статуса [82]. Для пациентов с хроническим заболеванием почек (ХБП), в «Клиническом руководстве KDIGO», 2017, предлагается корректировка дефицита и недостаточности витамина D добавками по стратегии, рекомендуемой для населения в целом [107]. Состояние паращитовидных желез также требует особого внимания к статусу витамина D и измерения концентрации 25(OH)D в сыворотке [108—110]. Пациенты с первичным гиперпаратиреозом и 25(OH)D концентрацией <50 нмоль/л должны принимать витамин D (например, 15—25 мкг/сут (600—1000 МЕ)), чтобы достичь сывороточной концентрации 25(OH)D ≥50 нмоль/л как минимум, или 75 нмоль/л [108]. При первичном гипопаратиреозе рекомендуется обеспечить концентрацию 25(OH)D в сыворотке >50 нмоль/л с предложенной дополнительной дозой витамина D 10—20 мкг/сут (400—800 МЕ) [109, 110]. Одно из основных руководств по витамину D — «Клиническое руководство Эндокринологического общества» для оценки, лечения и профилактики дефицита витамина D поддерживает рекомендации IOM по приему витамина D для улучшения здоровья костей и мышечных функций у населения в целом [24]. Основное отличие от Отчета IOM — в предложении измерения сывороточной концентрации 25(OH)D у лиц с повышенным риском дефицита витамина D (табл. 4). Если дефицит витамина D классифицируется как сывороточная концентрация 25(OH)D <50 нмоль/л, то при обнаружении лиц с таким результатом им рекомендуется принимать добавки витамина D для достижения сывороточной концентрации 25(OH)D, по крайней мере, равной 75 нмоль/л. Если более подробно, то взрослые с дефицитом витамина D должны принимать 1250 мкг (50 000 МЕ) витамина D 1 раз в неделю в течение 8 нед или 150 мкг (6000 МЕ) ежедневно с последующей поддерживающей дозой 37,5—50 мкг (1500—2000 МЕ) ежедневно. Для пациентов с ожирением, пациентов с синдромом мальабсорбции (особенно у пациентов после бариатрической хирургии) и пациентов, принимающих лекарства, влияющие на метаболизм витамина D, для лечения дефицита предлагается более высокая доза (например, в 2—3 раза выше). Проводились научные дебаты о различиях в рекомендациях относительно витамина D в Отчете IOM и «Клиническом руководстве Эндокринологического общества», выходящие за рамки объема этого обзора [23—26]. В этом отчете IOM не делается вывод о том, что существует преимущество достижения сывороточной концентрации 25(OH)D 75 нмоль/л по сравнению с 50 нмоль/л. Нерешенной проблемой остается вопрос, существуют ли и каковы различия в потребности витамина D у общей популяции, некоторых групп пациентов и лиц из групп риска дефицита [23—26].

Таблица 4. Показания для измерения 25-гидроксивитамина D (кандидаты на скрининг). Воспроизведено с разрешения Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Hassan Murad M, Weaver CM; Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline; Journal of Clinical Endocrynology, Metabolism; 2011;96(7):1911—1930; с разрешения of Oxford University Press (24)

Рахит

Остеомаляция

Остеопороз

Хроническая почечная недостаточность

Печеночная недостаточность

Синдромы мальабсорбции

Муковисцидоз

Воспалительные заболевания кишечника

Болезнь Крона

Бариатрическая хирургия

Радиационный энтерит

Гиперпаратиреоидизм

Лекарства

Противосудорожные препараты

Глюкокортикоиды

Препараты от СПИДа

Противогрибковые препараты, например Кетоконазол

Холестирамин

Афроамериканцы и латиноамериканцы дети и взрослые

Беременные и кормящие женщины

Пожилые люди с историями падений

Пожилые люди с историей нетравматических переломов

Дети и взрослые с ожирением (ИМТ 30 кг/м²)

Гранулематозные заболевания

Саркоидоз

Туберкулез

Гистоплазмоз

Кокцидиомикоз

Бериллиоз

Некоторые лимфомы

Практическое тестирование витамина D и добавки

Существует мнение, что скрининг населения для выявления дефицита витамина D путем измерения сывороточной концентрации 25(OH)D у бессимптомных пациентов с низким риском дефицита не нужен [111—114]. Однако не существует единого мнения по показаниям для 25(OH)D тестирования у пациентов с риском дефицита витамина D. По данным «Клинического руководства Эндокринологического общества», показания варьируют от полного их отсутствия до относительно широкого охвата тестирования (см. табл. 4). Ни одно исследование не показало эффективность 25(OH)D скрининга в определенных группах, Поэтому любые рекомендации относительно 25(OH)D тестирования имеют относительно низкую доказательную базу и в основном опираются на экспертные мнения. Сильное подозрение на диагноз рахита или остеомаляции однозначно делает обоснованным измерение сывороточной концентрации 25(OH)D. По утверждениям экспертов и согласно некоторым рекомендациям, сывороточные концентрации 25(OH)D следует измерять у пациентов с гипер- и гипопаратиреозом, а также у пациентов с ХБП [107—110]. Хотя сывороточные концентрации 25(OH)D широко измеряются у пациентов с остеопорозом, идут споры о том, нужно ли тестировать всех пациентов, только отобранных пациентов высокого риска или никого из них. Хотя существует неопределенность в отношении показаний для тестирования витамина D в группах риска, есть данные, что необоснованно высокая частота измерения сывороточного 25(OH)D в клинической практике значительно увеличивает расходы здравоохранения [112—115]. Клиницисты должны знать, что лабораторные измерения сывороточного 25(OH)D показали значительные различия между результатами, полученными на разных тест-системах и в разных лабораториях. Это приводит к попыткам стандартизации методов и тенденции к возвращению к проверенному «золотому стандарту» измерения — масс-спектрометрии [115]. Существует сезонное изменение концентрации 25(OH)D в сыворотке с самыми высокими уровнями в конце лета и самыми низкими уровнями в конце зимы. Но измерение во времени сывороточной концентрации 25(OH)D показывает, что даже одно измерение в данный момент дает оценку будущих уровней 25(OH)D (даже в разные годы), что схоже с измерением давления или уровня липидов в крови [116].

Помимо вопросов тестирования и неопределенности в отношении целевых концентраций, важно знать о связи доза—эффект между приемом витамина D и сывороточной концентрацией 25(OH)D. Следует учитывать, что среднее потребление витамина D населением в целом обычно ниже 5 мкг/сут (200 МЕ) [80, 98]. Используя данные РКИ витамина D зимой, K. Cashman и соавт. рассчитали в регрессионном анализе с использованием индивидуальных данных участников (IPD), что при общем (диета плюс добавки) потреблении витамина D 10 мкг/сут (400 МЕ), процент людей с концентрацией 25(OH)D в сыворотке ≥25, ≥30 и ≥50 нмоль/л будет 97,5, 95 и около 50 соответственно [84, 85]. Чтобы обеспечить сывороточную концентрацию 25(OH)D ≥50 нмоль/л у 97,5% людей, общее потребление витамина D должно составить около 30 мкг/сут (1200 МЕ) [84, 85]. Эти данные подтверждаются, например, исследованиями по обогащению пищевых продуктов в Финляндии, а также РКИ витамина D, показывающими, что добавки 20 мкг/сут (800 МЕ) витамина D достаточно для достижения концентрации 25(OH)D в сыворотке ≥50 нмоль/л почти у всех участников [117—119]. Было подсчитано, что у беременных ежедневное общее потребление витамина D около 30 мкг (1200 МЕ) гарантировало концентрацию в сыворотке 25(OH)D ≥50 нмоль/л и концентрации 25(OH)D в пуповинах >25 нмоль /л у 99% женщин и ≥30 нмоль/л у 95% новорожденных [120].

Относительно точности кривой доза—эффект потребления витамина D и сывороточной концентрации 25(OH)D в литературе существуют противоречивые данные [88, 91]. Примерно можно оценить, что при потреблении около 2,5 мкг/сут (100 МЕ) витамина D сывороточная концентрация 25(OH)D может увеличиться примерно на 2,5—5 нмоль/л. Разница таких оценок в литературе значительна [88, 91]. При этом есть данные, показывающие, что кривая доза—эффект нелинейна и сплющивается при более высоком потреблении [88, 91]. Более того, в нескольких исследованиях показано, что достигнутое увеличение сывороточной концентрации 25(OH)D значительно выше у лиц с низкими базовыми уровнями витамина D по сравнению с более высокими и ниже у лиц с более высоким ИМТ [88, 91]. Хотя не существует четких рекомендаций для последующих измерений сывороточного 25(OH)D после начала приема ежедневной добавки, стоит упомянуть, что повторные измерения сывороточного 25(OH)D не следует делать раньше, чем через 8 нед лечения, это приблизительное время для достижения устойчивого состояния [88, 91]. В некоторых исследованиях показано, что достижение устойчивого состояния 25(OH)D в сыворотке может занять 12 нед или даже дольше [121].

Надо отметить, что могут быть использованы ежедневные, еженедельные или ежемесячные схемы приема витамина D, которыми достигаются одни и те же сывороточные концентрации 25(OH)D [122, 123]. Тем не менее некоторые эксперты рекомендуют ежедневный прием витамина D, который имеет период полураспада около 1 дня, так как в некоторых РКИ прерывистых высоких доз витамина D сообщалось об увеличении падений и переломов [124—127]. Одноразовая годовая доза 12 500 мкг (500 000 МЕ) витамина D, принимаемая в течение 3—5 лет 2256 живущими в сообществе женщинами в возрасте 70 лет и старше, привела к увеличению риска переломов и падений с коэффициентом относительного риска (с 95% ДИ) по сравнению с плацебо 1,15 (1,02—1,30; p=0,03) и 1,26 (1,00—1,59; p=0,47) соответственно [124]. Апостериорный анализ показал повышение риска падений в 3-месячный период после приема годовой дозы витамина D с аналогичной тенденцией для переломов [124]. Риск был особенно увеличен через 1 мес после приема годовой дозы, в период с самыми высокими концентрациями 25(OH)D в сыворотке в течение 1 года, которые были немного выше 120 нмоль/л, а у 24% участников — ≥150 нмоль /л [124]. Важно, что еще в одном РКИ, продолжавшемся 1 год, в котором принимали участие 200 мужчин и женщин в возрасте 70 лет и старше с историей предшествующих падений, сообщалось, что риск падений был значительно увеличен у участников, принимавших одноразовые месячные дозы 1500 мкг (60 000 МЕ) витамина D, по сравнению с теми, кто принимал ежемесячно дозу 600 мкг (24 000 МЕ) витамина D (среднее количество падений на участника: 1,47 и 0,94; p=0,02) [125]. При оценке содержания витамина D у 5108 пожилых людей, принимавших до 2500 мкг (100 000 МЕ) витамина D или плацебо в месяц, в РКИ на прерывистых высоких дозах витамина D (ViDA) не сообщалось о повышенном риске переломов или падений [128, 129]. В соответствии с этими данными, недавний метаанализ приема добавок витамина D и последствий для здоровья опорно-двигательного аппарата не обнаружил различий в приеме ежедневных и периодических доз витамина D [57]. Интересно, что есть также данные, свидетельствующие, что может существовать U-образная зависимость сывороточного 25(OH)D и риска падений [130]. Во всяком случае, некоторая осторожность с прерывистым приемом добавок с высокими дозами витамина D и потенциальными побочными эффектами очень высоких концентраций 25(OH)D в сыворотке оправдана.

С клинической точки зрения интоксикация витамином D характеризуется гиперкальциемией, которой предшествует гиперкальциурия [80, 127]. Гиперкальциемия, вызванная интоксикацией витамином D, обычно происходит очень редко и только при концентрации 25(OH)D в сыворотке выше 375 нмоль/л [80, 127, 131]. Тем не менее с учетом ограниченных данных о высоких концентрациях 25(OH)D в сыворотке и некоторых обсервационных исследований, сообщающих об U- или J-образной форме кривых зависимости между сывороточным 25(OH)D смертностью, концентрации 25(OH)D в сыворотке, превышающие 125 нмоль/л, классифицированы в Отчете IOM как потенциально вредные [25]. Утверждалось, что повышенный риск при высоком уровне сывороточного 25(OH)D мог быть частично отнесен к пациентам с предыдущим дефицитом витамина D, которые получили добавки по этой причине. Но обсуждая зависимость между сывороточным 25(OH)D и приемом витамина, следует подчеркнуть, что такие данные должны быть получены в исследованиях со стандартизацией 25(OH)D измерения. Текущие метаанализы исследований не сообщают о значительно повышенном риске побочных эффектов при концентрации 25(OH)D в сыворотке >125 нмоль/л, так что до сих пор неясно, какие сывороточные концентрации 25(OH)D следует использовать в качестве порогового уровня токсичности витамина D [132, 133]. Чтобы получить более глубокое понимание зависимости сывороточной концентрации 25(OH)D и клинических исходов, таких как смертность, показаны результаты метаанализа IPD на стандартизированных концентрациях 25(OH)D в сыворотке на рис. 2 [16]. Важно отметить, что в исследовании VITAL с ежедневным приемом добавки 50 мкг (2000 МЕ) витамина D не возникло проблем с гиперкальциемией, камнями в почках или почечной недостаточностью [78].

Рис. 2. Кривая доза—эффект для коэффициентов риска смерти от любых причин и стандартизированным 25-гидроксивитамином D.

Кривая доза—эффект для коэффициентов риска смерти от любых причин и стандартизированным 25-гидроксивитамином D скорректирована по возрастам, полу, ИМТ и сезонным концентрациям при заборе крови. Наименьший коэффициент риска (сплошная линия, 95% ДИ представлен голубыми точечными линиями) совпадает с концентрацией 25-гидроксивитамина D, равной 83,4 нмоль/л (т.е. со средней концентрацией 25-гидроксивитамина D для группы с концентрациями от 75 до 99,9 нмоль/л) Reproduced from M. Gaksch et al. [16] under the terms of the CC0 1.0 Universal (CC0 1.0) Public Domain Dedication.

Помимо перорального приема, витамин D также может быть введен внутримышечно с аналогичным, но с задержкой, увеличением концентрации по сравнению с пероральным приемом [134—136]. Трансдермальное применение витамина D также повышает сывороточный 25(OH)D, но по этой теме требуется больше данных [137, 138]. Помимо витамина D, есть также 25(OH)D препараты для лечения, которые в 3,2—5 раз эффективнее витамина D в повышении уровня сывороточного 25(OH)D [139, 140]. Что касается витаминов D₃ и D₂, большинство экспертов предпочитают витамин D₃, так как это эндогенная форма, которая может сильнее увеличивать концентрацию 25(OH)D в сыворотке по сравнению с витамином D₂ [141]. Более низкое сродство к DBP метаболитов витамина D₂ по сравнению с метаболитами витамина D₃ может способствовать более быстрому выведению витамина D₂ [142—144]. В обзоре текущей литературы по этой теме R. Bouillon и соавт. был сделан вывод, что витамин D₂ можно рассматривать как хороший аналог витамина D₃, но не как настоящий биоэквивалент [144]. В рамках обсуждения оптимальной стратегии приема добавок витамина D нужно подчеркнуть, что здоровый образ жизни с умеренным солнечным световым воздействием, здоровое питание (включая рыбу) и избегание или лечение ожирения может также эффективно увеличить сывороточную концентрацию 25(OH)D [145—149].

Критическая оценка исследований витамина D

Несколько РКИ по витамину D уже были опубликованы, и в настоящее время исследования продолжаются. Heaney и другие ученые отметили, что руководства по доказательной медицине (ДМ), разработанные для лекарств, были применены к пищевым добавкам и их испытаниям без учета основных различий между ними [150—157]. Ключевым является то, что что кривая доза—эффект для потребления питательных веществ и последствий потребления, как правило, не является линейной. Поэтому требуются точная интерпретация и правильный дизайн испытаний пищевых добавок с учетом кривой доза—эффект. Очень важна оценка статуса витамина D в начале исследования и в конце. Необходимо также изменить потребление добавки при достижении уровня, связанного с изменением результатов на кривой доза—эффект. В РКИ, включающих участников независимо от их статуса витамина D или с высоким содержанием сывороточного 25(OH)D, могут быть пропущены данные о значительных эффектах витамина D в «чувствительных» группах с дефицитом витамина D [158, 159]. Кажется логичным, что если с точки зрения улучшения клинических результатов даже повсеместно принятые методы лечения, например аспирином, неэффективны, то витамин D тоже не будет являться «чудодейственным препаратом» [160]. К сожалению, многие РКИ витамина D имеют такой же дизайн исследования, как и проводившиеся до них неудачные испытания пищевых добавок без выбора «чувствительных» групп (например, дефицит витамина D), и результаты исследований могут не учитывать подобные эффекты или даже принести вред [158, 159, 161]. Анализ подгрупп витамин D-дефицитных индивидуумов, даже если демонстрирует положительный эффект, не сможет конкурировать с результатами испытаний лекарственных препаратов, которые получают на большой когорте тщательно отобранных и «чувствительных» групп населения [158]. Оценка потребления кальция также имеет решающее значение в РКИ с витамином D. Считается, что люди с низким потреблением кальция могут быть более чувствительными к неблагоприятным воздействиям дефицита витамина D и наоборот. Важно отметить, что доказательная медицина, помимо РКИ, основывается на классических наблюдательных исследованиях и использует метод Менделевской рандомизации (Мр) [157]. Исследования, использующие Mp, позволяют оценить, связаны ли генетически детерминированные сывороточные уровни 25(OH)D с последствиями для здоровья [162, 163]. Хотя наблюдательные исследования витамина D были ключевыми для создания гипотез, которые в дальнейшем проверялись в РКИ или в исследованиях, использующих Мр, они определенно были подвержены смещениям или изменениям причинно-следственной связи, например снижение DBP из-за тяжелого заболевания приводит к снижению общего сывороточного 25(OH)D [164]. Также важно отметить, что концентрации 25(OH)D в сыворотке, по данным наблюдательных исследований, в основном получены из индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже, тогда как интервенционные исследования скорее имеют дело с добавками витамина D, чем с увеличением УФ-индуцированного синтеза витамина D, который также может оказывать витамин D-независимое воздействие на здоровье человека. Более того, все еще есть пробелы в знаниях о роли и регуляции DBP или о потенциальной токсичности витамина D при высоких концентрациях 25(OH)D в сыворотке [164—167]. Как важную задачу для будущих исследований витамина D C. Sempos и соавт. предложили разработать международный «Регистр рахита» на основе стандартизированных тест-систем на 25(OH)D и стандартизированного определения случая рахита [166].

Для уменьшения чрезмерного использования высоких доз добавки витамина D (в частности, доз, превышающих допустимые верхние уровни потребления в соответствии с табл. 3) для лиц, которым это необходимо, и для регуляции использования добавок витамина D теми индивидуумами, которым это показано, требуется лучшее обучение профессионалов и широкой публики [168—173]. Также необходимо учитывать использование добавок витамина D лицами с низким социально-экономический статусом [170—173]. Важно отметить, что рахит по-прежнему является проблемой во всем мире, вызывающей болезни и смертность. Его распространенность увеличивается в Европе благодаря иммигрантам с Ближнего Востока, Африки и Азии, подверженным особенно высокому риску [174]. Распространенность и частоту возникновения алиментарного рахита, связанного с дефицитом витамина D, трудно оценить из-за неполной отчетности и непоследовательного определения случаев, но даже если консервативные оценки всего нескольких однозначных случаев на 100 000 верны, то витамин D-дефицитный рахит и связанную с ним детскую смертность можно предотвратить, и это требует адекватных мер систем здравоохранения [174—177].

Выводы

Установлено, что дефицит витамина D может вызвать рахит и остеомаляцию со значительным повышением риска при концентрациях 25(OH)D в сыворотке <25—30 нмоль/л, что указывает в этом случае на необходимость профилактики и лечения как на индивидуальном уровне, так и на уровне населения. Необходимое количество витамина D также может иметь умеренное благотворное влияние на МПК, переломы и падения. Эти эффекты проявляются только в группах населения, чувствительных к витамину D, в частности с концентрациями 25(OH)D в сыворотке <30 нмоль/л, а также в группах пожилых людей или лиц из группы риска. Что немаловажно, высокое потребление кальция может частично компенсировать снижение уровня 25(OH)D в сыворотке. Метаанализ РКИ показал, что добавки витамина D могут также облегчить такие внескелетные заболевания, как инфекции, обострения астмы, улучшить исходы беременности и уменьшить смертность, но для четкого установления причинно-следственных связей требуется больше данных. Во всяком случае, эффект, если он действительно присутствует, невелик, но для всего населения может быть значительным. Клиницисты сталкиваются с увеличивающимся потоком тестирования на витамин D и самостоятельным приемом добавок населением. Поэтому рекомендуется не злоупотреблять тестированием на витамин D как универсальным инструментом скрининга, а применять его только для людей с высоким риском дефицита витамина D. Понимая, что руководства и рекомендации могут быть несовместимыми, мы предлагаем врачам разумный подход — прописывать добавки витамина D людям с сывороточным 25(OH)D <50 нмоль/л и пациентам с остеопорозом. Дополнительной дозы 20 мкг/сут (800 МЕ) витамина D должно хватить для безопасного достижения концентрации 25(OH)D в сыворотке ≥50 нмоль/л и для получения положительного клинического эффекта, судя по полученным в некоторых РКИ кривым доза—эффект [24, 49, 56]. Если следовать более консервативным подходам, есть настоятельные рекомендации для лечения витамином D лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови <25—30 нмоль/л, дополнительной дозой витамина D 10 мкг/сут (400 МЕ). Мы считаем, что предстоящие крупные РКИ по витамину D также не покажут значительных положительных эффектов, поскольку не нацелены на людей с дефицитом витамина D или «чувствительные» группы людей высокого риска, но предоставят важные данные о безопасности приема относительно высоких доз витамина D пожилым населением в целом [158, 161, 178, 179].

¹ Перевод: О.С. Плеханова