Несмотря на достижения в области диагностики и лечения больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития сердечно-сосудистых осложнений остается достаточно большой. Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ), имеют высокий риск развития повторных инфарктов, нарушений ритма, сердечной недостаточности, внезапной смерти. Хотя несовместимые с жизнью нарушения развиваются чаще в первые 24—48 ч, риск смерти в течение 1-го года после перенесенного ИМ остается высоким [1]. Поэтому считается, что возможность стратификации риска и определение факторов, которые могли бы прогнозировать степень и тяжесть заболевания, способствовали бы сокращению заболеваемости и смертности.

В основе развития ОКС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, при этом ключевую роль отводят нарушению липидного обмена, приводящему к иммуновоспалительным процессам. Сосудистое воспаление является основным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического процесса, от стадии формирования атеросклеротической бляшки до развития деструктивных изменений и образования тромба в просвете коронарной артерии [2]. В ряде исследований [3—5] было показано, что уровень маркеров воспаления в крови, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) выше у больных с ОКС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами со стабильной стенокардией. За последнее десятилетие проявился большой интерес к гематологическим показателям в качестве маркеров для оценки тяжести поражения коронарных сосудов и стратификации риска сердечно-сосудистых событий у больных ОКС [2, 7, 9]. Неудивительно, ведь сами циркулирующие клетки крови принимают непосредственное участие в воспалительных реакциях, патогенезе атеросклероза и его осложнениях. Исследование гематологических показателей, отражающих состояние клеток крови, является нетрудоемким и легкодоступным в повседневной клинической практике. Таким образом, использование новых маркеров для улучшения оценки степени риска пациентов с ОКС сверх существующих моделей (GRACE, TIMI, PURSUIT и др.) позволит снизить смертность и частоту повторных госпитализаций.

У больных с ОКС повышено количество лейкоцитов в крови, и уже этот факт является независимым прогностическим признаком смертности как в раннем, так и в отдаленном периодах [3, 7].

Нейтрофилы являются преобладающей популяцией лейкоцитов в периферической крови. Их численность равна 2,0—5,5·10⁹/л, что составляет 47—72% от общего числа клеток белой крови [8]. Роль нейтрофилов в патогенезе атеросклероза мало изучена в силу непродолжительности их жизни и большого разнообразия поверхностных антигенов. Однако в настоящее время накоплены данные об участии полиморфно-ядерных клеток в инициации атерогенеза, его развитии и тромбообразовании в коронарных сосудах [9, 10].

Высокая экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия в месте атеросклеротического повреждения способствует привлечению и миграции лейкоцитов (нейтрофилов и моноцитов) в субэндотелиальное пространство.

На начальных этапах образования атеросклероза нейтрофилы участвуют в привлечении и адгезии моноцитов в очаг воспаления благодаря увеличению концентрации хемокина MCP-1 (моноцитарный белок-хемоаттрактант), азуроцидина и альфа-дефензина. Именно азуроцидин обеспечивает миграцию и стойкую адгезию моноцитов к эндотелию [9]. Попавшие в очаг моноциты дифференцируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные липопротеины и трансформируются в конечном итоге в ксантомные клетки, составляющие основу так называемых липидных полосок – начальной фазы атеросклеротического поражения сосуда (см. рисунок)

Помимо инициации атерогенеза и поддержания воспаления нейтрофилы также участвуют в тромбообразовании. Изучая клеточный состав коронарных тромбов у больных с инфарктом миокарда, A. Mangold и соавт. [12] в своей работе показали, что полиморфно-ядерные клетки вместе с тромбоцитами и фибрином являются основными компонентами тромба. Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами приводит к активации у последних так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек, которые представляют собой сетеподобные структуры, состоящие из ДНК, гистонов и различных цитоплазматических белков, в том числе ферментов. Изначально данное явление было описано как новый механизм нейтрофилов, направленный на антимикробную защиту, и получило название «нетозис» [13]. Но позднее было обнаружено, что данный феномен присутствует и при других патологических состояниях, в частности при атеротромбозе. Нити ДНК-сетей могут обеспечить основу для адгезии и последующей контактной активации калликреин-кининовой системы и факторов системы свертывания крови, что в итоге приведет к тромбообразованию (см. рисунок). Молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия способствуют привлечению и миграции нейтрофилов и моноцитов в субэндотелиальное пространство. Увеличение секреции нейтрофилами MCP-1 и азуроцидина обусловливает стойкую адгезию моноцитов и их миграцию в субэндотелий. Макрофаги фагоцитируют окисленные липопротеины и презентируют их Т-лимфоцитам, вызывая активацию и пролиферацию последних. Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами приводит к активации у последних «нейтрофильных внеклеточных ловушек», обеспечивающих основу для адгезии и последующей контактной активации калликреин-кининовой системы и факторов системы свертывания крови, приводя, в конечном итоге, к запуску тромбообразования [9].

Атеросклероз — это воспалительный процесс, связанный с нарушением липидного обмена, в котором важную роль играют не только компоненты врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), но и адаптивного — лимфоциты. Данная популяция лейкоцитов является второй по численности и составляет 1,2—3,0·10⁹/л, или 19—37% от общего числа [8].

Дендритные клетки и макрофаги фагоцитируют окисленные липопротеины, которые являются аутоантигенами, и презентируют их Т-лимфоцитам, вызывая активацию и пролиферацию последних. В свою очередь Т-лимфоциты оказывают модулирующее действие на активность макрофагов и участвуют в поддержании воспалительного процесса. Экспериментальные данные, полученные на моделях атеросклероза у животных, свидетельствуют о том, что Т-хелперы, продуцирующие интерлейкин-17 (ИЛ-17), оказывают провоспалительное и проатерогенное действие за счет синтеза ИЛ-17 и других цитокинов, стимулирующих Т-хелперы 1-го типа. Регуляторные Т-лимфоциты оказывают противовоспалительное и антиатерогенное действие за счет подавления эффекторных клеток иммунной системы путем секреции противовоспалительных цитокинов ТФР-β и ИЛ-10, а также посредством контактных механизмов и синтеза цитотоксических агентов [14].

У больных с ОКС наблюдается уменьшение общего количества лимфоцитов [15, 16]. Причины снижения количества лимфоцитов у данной категории больных до конца не ясны. Предполагают, что такую реакцию может вызвать увеличение концентрации кортизола в крови как ответ на стресс [3, 17]. Другой гипотезой является предположение о том, что лимфопения ассоциирована с интенсификацией апоптоза в результате повышенной чувствительности CD4⁺— и CD8⁺-клеток к фактору ФНО-α, который и является индуктором запрограммированной гибели клеток [17].

В качестве предиктора неблагоприятных исходов у больных с ОКС наилучшую прогностическую способность показал расчетный показатель — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR), который рассчитывается делением абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное содержание лимфоцитов [15]. В одном из самых крупных исследований U. Tamhane и соавт. [6], включавшим 2833 пациентов с ОКС (см. таблицу),

В литературе отмечаются противоречия, связанные с использованием NLR в качестве предиктора смертности у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST. Так, в исследовании B. Azab и соавт. [16] внутрибольничная и 4-летняя смертность была выше в группе с высоким показателем данного индекса (NLR >4,7). В работе N. Misumida и соавт. [18] не обнаружено статистически значимой разницы по данным внутрибольничной смертности между больными с ИМ, не имевшими подъемов сегмента ST. Вместе с тем было отмечено, что в группе с высоким показателем данного индекса (>2,8) концентрация тропонина I была выше и чаще отмечено трехсосудистое поражение коронарного русла.

В результате оценки данного индекса по формам ИБС у больных, средний возраст которых составил 60±13 лет, в исследовании A. Zazula и соавт. [19] было показано, что NLR выше у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и его среднее значение равнялось 6,9, в то время как у больных с ИМ без подъема сегмента ST индекс составил 4,8, а с нестабильной стенокардией — 3,6. В их работе был установлен и уровень клинически значимого порога («cut off») для диагностики ОКС. В другом исследовании [20] на более молодой выборке пациентов (38±4,9 года), нейтрофильно-лимфоцитарный индекс был выше у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, чем у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ c подъемом сегмента ST.

Наряду с прогностической ценностью в отношении неблагоприятных исходов ОКС применение NLR было исследовано для оценки тяжести поражения коронарных сосудов. H. Kaya и соавт. [21] установили, что показатель NLR был выше у лиц с атеросклерозом коронарных сосудов по сравнению со здоровыми людьми и имел корреляционную связь со шкалой Gensini (шкала оценки поражения коронарного русла на основе ангиографии). Оказалось, что NLR c уровнем «cut off» 2,5 (чувствительность 62% и специфичность 69%) может считаться независимым предиктором тяжести поражения коронарных сосудов. В похожем исследовании G. Zang и соавт. [22] была подтверждена прогностическая значимость данного показателя в отношении тяжести поражения сосудов, уровень «cut off» составил 2,4 с чувствительностью 63% и специфичностью 62,7% (см. таблицу).

В работе D. Zhou и соавт. [23] было показано, что индекс NLR был значительно выше у пациентов с высокими баллами, рассчитанными по шкалам GRACE и Gensini. Отмечено, что частота трехсосудистого поражения коронарного русла была выше в группе пациентов с высоким значением исследуемого индекса (N. Misumida и соавт. [18]). Сочетание NLR cо шкалой рисков GRACE статистически значимо улучшало прогностическую способность наступления отдаленных неблагоприятных сердечных событий у больных с ОКС по сравнению с использованием шкалы GRACE отдельно.

Моноциты являются третей по численности популяцией циркулирующих в крови клеток (3—11% от общего числа клеток крови) [8]. На ранней стадии процесса, захватывая окисленные липопротеины, они дифференцируются в пенистые клетки, формируя начальное поражение сосудистой стенки. Результаты исследований [11] с использованием меченых моноцитов продемонстрировали, что их количество в стенке аорты положительно коррелирует с площадью атеросклеротического поражения. Помимо участия в развитии атеросклеротической бляшки, моноциты принимают участие в процессах постинфарктного ремоделирования [24].

В исследовании N. Nozawa и соавт. [25] было показано, что количество циркулирующих моноцитов значимо повышено у больных с острым И.М. Однако имеются некоторые разногласия в литературе [7, 26] по поводу связи увеличения количества моноцитов и неблагоприятным исходом у больных с ОКС. Возможно, данные разногласия, усложняющие интерпретацию результатов, связаны с гетерогенностью популяции моноцитов и временем взятия материала для исследования [27, 28].

Популяция моноцитов не является однородной. В настоящее время классификация моноцитов находится в стадии формирования. В зависимости от экспрессии на поверхности низкоафинного рецептора Fcγ CD16 и корецептора липополисахарида CD14 некоторые авторы [27] выделяют две популяции циркулирующих в кровотоке моноцитов: CD14⁺CD16^– и СD14⁺CD16⁺. Другие авторы считают оправданным по уровню экспрессии CD14 на поверхности моноцитов дополнительно разделять субпопуляции СD14⁺CD16⁺ еще на две: CD14⁺CD16⁺ и CD14^dimCD16⁺ [10]. Клетки различных популяций отличаются по спектру секретируемых при активации цитокинов, набору и выраженности экспрессии рецепторов на поверхности клеток, что обусловливает выполнение различных функций в организме. В норме приблизительно 90—95% моноцитов крови являются CD14⁺CD16^–, которые характеризуются выраженной фагоцитарной активностью, продукцией активных форм кислорода, оксида азота, миелопероксидазы, лизоцима, а также хемокинов IL-8, CCL2, CCL3. В литературе [29] клетки с данным фенотипом получили название «классических» моноцитов.

Минорная субпопуляция моноцитов CD14⁺CD16⁺ обладает сниженной фагоцитарной активностью и ограниченной способностью к респираторному «взрыву», синтезу хемокинов по сравнению CD14⁺CD16^–, но активно продуцирует провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) [29].

Вклад отдельных субпопуляций моноцитов в ишемическое поражение миокарда у людей впервые был продемонстрирован в исследовании H. Tsujoka и соавт. [27]. Показано, что у пациентов с острым ИМ наблюдалось повышение обеих популяций, но подъем различных подтипов моноцитов отличался по времени. Пик уровня клеток CD14⁺CD16^– приходился на 3-й день после начала острого ИМ, тогда как подъем моноцитов CD14⁺CD16⁺ наблюдался на 5-й день.

В исследованиях А. Van der Laan и соавт. [30] обнаружено, что CD14⁺-клетки мигрируют в постинфарктной фазе в миокард (12 ч — 5 дней после острого ИМ) и преимущественно накапливаются в пограничной зоне инфаркта. Из мигрировавших клеток примерно 85% представлено моноцитами CD14⁺CD16^–. В последующей пролиферативной фазе (5—14 дней после острого ИМ) клетки CD14⁺ равномерно распределялись в зоне инфаркта и были представлены примерно в равном соотношении, как CD14⁺CD16^–, так и CD14⁺CD16⁺. В фазе пролиферации доля клеток CD14⁺CD16⁺ в зоне инфаркта была больше, чем в периферической крови. Эти наблюдения говорят о избирательной миграции различных подтипов моноцитов в зону инфаркта и участии в различных этапах постинфарктного ремоделирования.

В развитии атеросклероза и его осложнений одну из ключевых ролей играют тромбоциты и тромбоцит-лейкоцитарные взаимодействия. Тромбоциты представляют собой небольшого размера дискообразной формы безъядерные фрагменты мегакариоцитарной цитоплазмы. В норме их содержание составляет 150—400·10⁹/л [31].

Активированные тромбоциты, выделяя провоспалительные цитокины CXCL4 и CCL5, способствуют привлечению лейкоцитов в очаг воспаления и их проникновению в интиму сосуда. Наряду с привлечением клеток в очаг тромбоциты образуют комплексы с нейтрофилами и моноцитами. В исследованиях in vivo было выявлено, что данные комплексы депонируются в местах атеросклеротического повреждения, что предполагает их участие в патогенезе [32]. Процесс взаимодействия лейкоцитов с тромбоцитами происходит за счет образования молекулярных связей между P-селектином (белок, содержащийся в α-гранулах тромбоцитов) и P-селектиновым гликопротеиновым лигандом (PSGL-1, CD162), который постоянно экспрессируется на поверхности лейкоцитов (см. рисунок). Нарушение тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий по причине недостаточности P-селектина из-за генетических нарушений или в результате блокировки его анти-Р-селектиновыми антителами снижало миграцию лейкоцитов в очаг воспаление и, как следствие, приводило к атерогенезу [9].

В исследовании CADILLAC (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) [33], в котором были проанализированы данные 2082 пациентов с ИМ и первичным чрескожным вмешательством в течение 12 ч после наступления острого сердечного события, было показано, что более высокое количество тромбоцитов является независимым фактором риска повторного инфаркта в 30-дневном периоде и наступления смерти в отдаленном периоде — через 12 мес (см. таблицу).

Однако J. Cooke и соавт. [34] при проведении оценки тромбоцитарных индексов у здоровых людей и пациентов с заболеванием коронарных сосудов статистически значимых различий не наблюдали. В исследовании S. Murat и соавт. [35] для оценки тяжести поражения коронарных сосудов у пациентов с ОКС был предложен индекс среднего объема тромбоцитов (MPV). Показатель MPV связывают с функциональной активностью тромбоцитов. В результате активации дискоидная форма тромбоцитов меняется на сферическую, появляются псевдоподии, что ведет к увеличению их размеров и степени анизоцитоза. Считается, что большие тромбоциты метаболически и ферментативно более активны и поэтому имеют больший протромботический потенциал [36].

Еще одним тромбоцитарным показателем является «ширина распределения» тромбоцитов (PDW), которая характеризует степень анизоцитоза. В исследовании A. Bekler и соавт. [37] показана связь показателя PDW с тяжестью поражения коронарных сосудов, оцененных по шкале Gensini.

Высокую прогностическую способность в отношении 4-летней смертности больных с ИМ без подъема зубца ST продемонстрировал интересный расчетный показатель — PLR, который вычисляется путем деления количества тромбоцитов на абсолютное количество лимфоцитов [38]. Снижение лимфоцитов отражает влияние физиологического стресса на ишемию миокарда, которое, вероятно, происходит по причине выброса кортизола. Возрастание количества тромбоцитов указывает на прогрессию воспаления, тромбообразование и повышенную устойчивость к антиагрегантной терапии. Таким образом, увеличение PLR у больных с ОКС отражает вероятность наступления неблагоприятного исхода.

В результате оценки приведенных данных литературы рассмотренные нами показатели обладают неплохим предсказательным потенциалом. Включение их в уже существующие модели оценки риска пациентов с ОКС (GRACE, TIMI, PURSUIT и др.) значимо повысит прогностическую способность этих систем. Однако остается еще много нерешенных вопросов: в частности, следует уточнить роль клеток крови в патогенезе атеросклероза и развитии ОКС. Понимание механизмов этих патологических состояний позволит не только применять полученные данные в диагностике, но и находить новые точки приложения действия лекарственных препаратов. Вопросом практического применения выделенных гематологических показателей является установление их клинически значимого порогового уровня, уточнение возрастных и гендерных различий, а также определение влияния уже использующихся на данный момент лекарственных препаратов в терапии больных с ОКС на изменение измеряемых показателей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: LuciBor@yandex.ru;

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7016-4463