Несмотря на достижения современной медицины в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из важнейших проблем XXI века. В настоящее время ИБС занимает первое место в структуре смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в мире [1]. Распространенность ИБС в нашей стране составляет 13,5% [2]. По данным P. Heidenreich и соавт. (2011 г.), распространенность ИБС к 2030 г. увеличится на 9,3%, а прямые медицинские затраты возрастут на 198% по сравнению с таковыми в 2010 г. [3]. Очевидно, что сложившаяся ситуация обусловливает необходимость улучшения лечебно-профилактических мероприятий при этом заболевании.

Повышенная агрегационная активность тромбоцитов играет важную роль в патогенезе развития и прогрессирования ИБС. Использование антиагрегантной терапии для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, общепризнано и подтверждено многочисленными исследованиями [4]. В настоящее время «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии признана ацетилсалициловая кислота (АСК), которая на протяжении многих лет остается самым назначаемым антитромбоцитарным препаратом в связи с доказанной клинической эффективностью и ценовой доступностью [5]. АСК относится к группе препаратов, действующих на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы, что приводит к подавлению образования тромбоксана А2 тромбоцитами и снижает их агрегацию.

Несмотря на это, АСК считается условно оптимальным антитромбоцитарным препаратом, так как у 10—20% больных с различными проявлениями атеротромбоза на фоне приема АСК не снижается частота развития сосудистых осложнений [6]. Развитие инсультов, инфарктов миокарда и других тромботических осложнений у пациентов, длительно принимающих АСК, получило название клинической аспиринорезистентности [7]. Также выделяют лабораторную, или биохимическую, аспиринорезистентность — неспособность АСК подавлять агрегацию тромбоцитов вследствие недостаточного ингибирования продукции тромбоксана, выявляемую посредством функциональных тестов [8, 9]. Согласно результатам ряда исследований агрегационной активности тромбоцитов у больных, получающих АСК, частота отсутствия антиагрегационного действия АСК варьирует от 5 до 45%, в зависимости от используемого метода [10, 11].

«Золотым стандартом» в оценке влияния АСК на реактивность тромбоцитов признан метод оптической агрегатометрии, называемой также световой трансмиссионной агрегатометрией (light transmission aggregometry — LTA) [12]. Помимо этого существуют и другие методы — импедансная агрегатометрия цельной крови, PFA-100, VerifyNow, тромбоэластография. Общей проблемой для всех вышеперечисленных лабораторных методов оценки эффективности АСК является отсутствие стандартизации и общепринятых референтных интервалов.

Таким образом, существует необходимость объективизации раннего прогнозирования индивидуальной чувствительности пациентов к АСК для своевременной коррекции антиагрегантной терапии.

Целью исследования было выявить клинические и биохимические предикторы развития агрегационной аспиринорезистентности (ААР) на госпитальном этапе у больных с ИБС.

В исследование были включены 100 больных с разными формами ИБС, поступавших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ГКБ № 53 в 2012—2014 гг. В исследование не включали больных с врожденными и приобретенными (ревматическими) пороками сердца, миокардитами и кардиомиопатиями, инфекционным эндокардитом, с острым нарушением мозгового кровообращения, хронической обструктивной болезнью легких в стадии обострения, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, хронической сердечной недостаточностью IV класса по NYHA, острой или хронической почечной недостаточностью (уровень креатинина более 180 ммоль/л), активным кровотечением, тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов менее 100∙10⁹/л), стентированием и ангиопластикой коронарных артерий в анамнезе, принимающих клопидогрель, с острым инфарктом миокарда.

Все больные получали стандартную терапию: антитромботические, антигипертензивные, антиангинальные препараты, статины. В качестве антиагреганта назначали АСК (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) в дозе 100 мг.

Всем пациентам на 2, 5 и 14-е сутки проводили физикальное обследование, функциональную диагностику (ЭКГ, ЭхоКГ) и исследование агрегации тромбоцитов, лабораторные исследования (биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ крови, общий анализ мочи) проводили на 2-е сутки. Через 3 и 24 мес после госпитализации по телефону проводили опрос о приеме лекарственных препаратов и повторных госпитализациях. Опрос также позволил выявить количество умерших пациентов.

В дополнение к рутинным лабораторным методам у всех больных определяли маркер острых кардиальных событий — креатинкиназу-MB (CK-MB), маркер тромбоза — D-димер и маркер сердечной недостаточности — натрийуретический пептид B-типа (NTproBNP) на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе PATHFAST производства «Mitsubishi Chemical Medience Corporation» (Япония), а также концентрацию белка в моче пиррогалоловым методом.

Исследование агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами цитратной плазме по методу Борна и О’Брайена проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов Алат-2 Биола (модель LA230−2), производство НПФ «БИОЛА» (Россия), с компьютерной обработкой по программе AGGR. В качестве индукторов агрегации использовали растворы аденозиндифосфата (АДФ) с конечными концентрациями 10 и 5 мкг/мл. Ранее авторами была проведена стандартизация данного метода с расчетом референтных интервалов для каждого индуктора, а также предложены критерии оценки эффективности антиагрегантных препаратов [13, 14], которые и использовались в настоящей работе: наличие фазы высвобождения по кривой агрегации на фоне приема АСК считали наличием ААР (рис. 1).

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 18.0, Microsoft Excel 2013 и Microsoft Access 2013. Описательная статистика непрерывных количественных данных после анализа нормальности распределения представлена в виде средней (М) и 95% доверительного интервала (ДИ) через дефис (5—95%) при нормальном распределении, в виде медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей через точку с запятой (25%; 75%) при ненормальном распределении. Аналитическую статистику выполняли с использованием t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов Уилкоксона, Манна—Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные и порядковые переменные сравнивали с помощью теста χ² (кси-квадрат) или критерия суммы знаков Уилкоксона, Манна—Уитни. Отношение рисков оценивали по таблице сопряженности, отношение шансов (ОШ) — по результатам многофакторного логистического пошагового регрессионного анализа. Факторный анализ проводили методом главных компонент с выбором веса компоненты более 1 и выбором показателей со значением более 0,4 факторного коэффициента корреляции (fr). Величина вероятности (р) менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) принималась статистически значимой.

В исследование были включены 100 пациентов (59 мужчин и 41 женщина), средний возраст составил 61,6 (59,6—63,7) года. Нестабильную стенокардию наблюдали у 58% (48—67%) больных, стабильную стенокардию напряжения — у 42% (33—52%) больных, одышку — у 46% (37—56%) больных. Из сопутствующей патологии наиболее часто отмечали гипертоническую болезнь — 92% (85—96%), гиперхолестеринемию — 59% (49—68%), сахарный диабет  — 22% (15—31%), мерцательную аритмию — 10% (5,5—17%).

По наличию ААР пациенты распределились следующим образом. Исходно ААР была выявлена у 14% пациентов (+ААРисх), у 37% ААР развилась уже на госпитальном этапе, у 49% пациентов к моменту выписки ААР диагностирована не была. Таким образом, при поступлении 86% пациентов не имели ААР (–ААРисх).

По ряду лабораторных и клинических показателей у больных +ААРисх и –ААРисх были выявлены статистически значимые различия (см. таблицу). По наличию нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии напряжения и смерти на постгоспитальном этапе различий не выявлено.

Дальнейший анализ данных проводился для пациентов из группы с отсутствием ААР при включении в исследование. Из них у 43% ААР развилась на госпитальном этапе (+ААРгосп), у 57% ААР на госпитальном этапе не выявлена (–ААРгосп). По ряду клинических признаков были обнаружены статистически значимые различия между подгруппами +ААРгосп и –ААРгосп. Так, у пациентов, у которых ААР развилась на госпитальном этапе, статистически значимо чаще отмечались головная боль, боли в области сердца за грудиной, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, слабость. При этом по биохимическим показателям статистически значимых различий не выявлено.

Анализ рисков развития ААР по статистически значимым факторам показал, что при наличии одышки при физической нагрузке риск составляет 4,5, головной боли — 2,32, болей в области сердца за грудиной — 2,25, слабости — 1,66, повышенной утомляемости — 1,6. Логистический пошаговый регрессионный анализ по статистически значимым факторам развития ААР выявил два наиболее значимых показателя — боли в области сердца за грудиной (ОШ 7,36; 95% ДИ 1,77—30,6, р=0,006) и одышка при физической нагрузке (ОШ 4,55; 95% ДИ 1,32—15,6, р=0,016). Факторный анализ по статистически значимым факторам развития ААР выявил наибольшую значимость показателя «боли в области сердца за грудиной» (fr=0,754) (рис. 2).

Оценка риска по таблице сопряженности при суммарном наличии наиболее значимых факторов развития ААР, таких как боли в области сердца за грудиной и одышка при физической нагрузке, показала, что риск развития ААР при наличии всех факторов составляет 4,64 (95% ДИ 2,08—10,3) от риска развития при отсутствии хотя бы одного фактора, а шанс развития ААР при наличии всех факторов составляет 9,36 (95% ДИ 3,21—27,5) от шанса развития при отсутствии хотя бы одного фактора.

Таким образом, пациенты с наличием ААР при госпитализации по сравнению с пациентами без исходного наличия ААР характеризуются более тяжелым клиническим состоянием и более высокой концентрацией белка в моче. При этом пациенты, у которых ААР развилась на госпитальном этапе, при сравнении с пациентами без развития ААР характеризуются более тяжелым клиническим состоянием без статистической значимости различий уровня биохимических маркеров. То есть рутинные биохимические показатели, маркеры дилатации желудочков и повреждения кардиомиоцитов не позволяют прогнозировать развитие ААР у больных с ИБС. Статистически значимыми предикторами развития ААР являются одышка при физической нагрузке — риск повышен в 4,5 раза, одышка — 2,76, головная боль — 2,32, боли в области сердца за грудиной — 2,25, слабость — 1,66 и повышенная утомляемость — в 1,6 раза. Взаимосвязь развития ААР по результатам многофакторного анализа наиболее выражена с наличием боли в области сердца за грудиной. Шанс развития ААР при суммарном наличии наиболее значимых факторов, таких как боли в области сердца за грудиной и одышка при физической нагрузке, возрастает в 9,36 (3,215—27,521) раза от шанса развития при отсутствии хотя бы одного фактора.

Результаты проведенного исследования демонстрируют возможность раннего прогнозирования ААР на основе клинических данных еще до проведения лабораторных исследований агрегации тромбоцитов. Раннее выявление ААР позволит начать раннюю коррекцию антиагрегантной терапии и снизить риски развития нежелательных сосудистых событий на госпитальном этапе.

Конфликт интересов и источники финансирования отсутствуют.