Ранние выявление и начало лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) являются важнейшими задачами современной кардиологии, что обусловлено высокой смертностью и трудностями дифференциальной диагностики, особенно в первые часы заболевания. Эффективность как консервативных, так и интервенционных методов лечения ОИМ зависит от своевременности лечебных мероприятий, при этом каждый час упущенного времени значительно ухудшает течение и прогноз заболевания [1].

Используемые в настоящее время маркеры некроза миокарда - сердечные тропонины и МВ-фракция креатинфосфокиназы (МВ-КФК) - играют ведущую роль в дифференциальной диагностике острого коронарного синдрома (ОКС). Однако вследствие позднего высвобождения при некрозе миокарда их определение в первые часы ОИМ недостаточно информативно и может привести к ошибкам в диагностике заболевания и выборе тактики лечения, особенно при нетипичной клинической картине и отсутствии четких ЭКГ-критериев (без подъема сегмента ST, на фоне блокад ножек пучка Гиса и рубцовых изменений миокарда) [2, 3].

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК) - мелкий (15 кД) белок кардиомиоцитов, который осуществляет связывание и транспортировку жирных кислот внутри клетки. При повреждении клеточной мембраны кардиомиоцитов он быстро попадает в кровоток и имеет при ОИМ сходную с миоглобином кинетику, повышаясь в крови до диагностических значений уже через 1-2 ч после начала клинических проявлений, достигает максимальных значений через 6 ч после повреждения миокарда и возвращается к нормальным значениям через 24 ч [4, 5].

Изучение эффективности сБСЖК в качестве маркера некроза миокарда началось во второй половине 80-х годов ХХ века, когда было зафиксировано и описано его высвобождение из некротизированного миокарда в плазму крови [6]. Результаты последующих зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о высокой эффективности определения сБСЖК в ранней диагностике ОИМ: превосходя в первые 12 ч сердечные тропонины по чувствительности, он значительно превышает миоглобин по специфичности [7-13].

Бóльшая часть научных работ, посвященных сБСЖК и его возможностям в верификации инфаркта миокарда (ИМ), были выполнены при помощи иммуноферментного анализа (ИФА). Данный метод диагностики дает количественную оценку сБСЖК, однако его проведение в ранние сроки ОКС оказывается малополезным и сопряжено с рядом трудностей, поскольку ИФА требует специальных условий и значительных временны`х и финансовых затрат.

В связи с этим для практического применения большую значимость приобретают экспресс-методы определения данного миокардиального маркера.

В последние годы разработаны и применяются несколько экспресс-тестов определения сБСЖК, основанных на иммунохроматографическом методе и позволяющих провести качественную или полуколичественную оценку его уровня. Такие портативные тесты находят все большее применение в клинической практике, могут использоваться как в стационарах, так и на догоспитальном этапе, однако исследования их эффективности немногочисленны и зачастую выполнены на небольших выборках больных с ОКС [14, 15].

В 2008 г. НПО «БиоТест» разработан отечественный одностадийный in vitro экспресс-тест КардиоБСЖК для качественного определения сБСЖК в цельной венозной крови с использованием комбинации специфичных моноклональных антител. После получения разрешения Росздравнадзора в 2010 г. методика стала активно изучаться в целом ряде клиник различных регионов РФ [16-21]. Полученные данные на небольших выборках больных (от 57 до 220) подтвердили высокую чувствительность теста (в пределах 77-100% в различные сроки после ОИМ) и удовлетворительную специфичность (от 67 до 100%). Учитывая нарастающий интерес к инновационной отечественной разработке, Российским научным медицинским обществом терапевтов (РНМОТ) было принято решение о проведении исследования по изучению клинической эффективности ранней диагностики ОИМ с помощью сБСЖК (ИСПОЛИН).

Целью исследования было оценить специфичность и чувствительность качественного определения сБСЖК в крови по сравнению с сердечными тропонинами в ранние (до 12 ч) сроки ОКС.

Исследование являлось некоммерческим и проводилось в стационарах 24 центров в 17 городах РФ (приложение - список исследователей). Набор пациентов являлся конкурентным и продолжался с мая 2011 г. по январь 2012 г. Статистическая обработка материала проводилась в лаборатории информационно-компьютерных технологий Белорусского государственного медицинского университета (зав. лабораторией Г.М. Карапетян).

Критериями включения в исследование являлись:

1. Мужчины и женщины старше 18 лет.

2. Наличие типичного приступа ангинозных болей длительностью более 20 мин или его эквивалентов, сопровождающихся или не сопровождающихся изменениями на ЭКГ.

3. Временной промежуток от 1 до 12 ч от начала ангинозного приступа.

4. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения служили:

1. Перенесенный в предшествующие 30 сут ИМ.

2. Перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) за 30 дней до включения в исследование.

3. Тяжелое нарушение функции почек (СКФ менее 30 мл/мин)^[*].

4. Хирургические вмешательства за 30 дней до включения в исследование.

5. Обширные ожоги II-III степени, массивные ранения и травмы в предыдущие 30 дней.

6. Чрескожные коронарные вмешательства или электроимпульсная терапия, выполненные в предшествующие 30 дней до включения в исследование.

7. Беременность или период лактации*.

8. Злокачественные новообразования IV стадии*.

Для сопоставления прогностической ценности качественного определения сБСЖК и тропонина I рассчитывались следующие показатели:

- чувствительность методов (доля истинно положительных результатов среди больных ОИМ);

- специфичность методов (доля истинно отрицательных результатов тестов среди больных без ОИМ);

- точность методов (отношение правильно протестированных пациентов к общему количеству протестированных данным методом пациентов);

- положительная прогностическая ценность каждого метода (доля истинно положительных результатов среди всех положительных), показывающая насколько велика вероятность того, что установленный данным тестом диагноз ОИМ у конкретного пациента будет действительно подтвержден;

- отрицательная прогностическая ценность каждого метода (доля истинно отрицательных результатов среди всех отрицательных), отражающая насколько велика вероятность того, что установленное данным тестом отсутствие ОИМ у конкретного пациента будет действительно подтверждено.

Все показатели рассчитывались для обоих тестов в целом, а также в зависимости от пола, возраста, индекса массы тела, времени проведения тестов (1-3, 3-6 или 6-12 ч от момента возникновения клинических проявлений ОКС) и типа ЭКГ-изменений.

Содержание сБСЖК в цельной венозной крови оценивалось с помощью иммунохроматографического экспресс-теста КардиоБСЖК (НПО «Биотест», Новосибирск), определяющего уровень сБСЖК с чувствительностью 15 нг/мл. Содержание сердечного тропонина I в цельной венозной крови определялось с помощью качественного экспресс-теста Troponin I WB-Check-1, с чувствительностью теста 1 нг/мл. В 200 случаях уровень тропонина I измерялся количественным иммунохемилюминесцентным методом. Методика выполнялась с помощью анализатора ADVIA Centaur XP и наборов реагентов ADVIA Centaur сTn I Ready Pack. Положительным результатом теста считалось повышение уровня тропонина I от 1,5 нг/мл и более. Окончательный диагноз устанавливался согласно рекомендациям ВНОК (2007). Наблюдение за пациентами продолжалось до истечения 72 ч с момента развития клинических проявлений.

В исследование были включены 1049 пациентов (671 мужчина и 378 женщин). Средний возраст больных составил 62,7±0,4 года (в диапазоне от 26 лет до 91 года). Средний рост пациентов составил 170,5±0,3 см (от 136 до 192 см), масса тела - 81,4±0,4 кг (от 45 до 174 кг), индекс массы тела - 28±0,1 кг/м². Анамнестические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Давность клинических проявлений на момент проведения тестов у 392 (37,3%) больных составляла от 1 до 3 ч, у 372 (35,5%) - от 3 до 6 ч и у 285 (27,2%)  - от 6 до 12 ч. На ЭКГ у 634 (60%) пациентов отмечалась элевация сегмента ST, у 205 (20%) - депрессия сегмента ST, у 33 (3%) - блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ), у 222 (21%) выявлялся патологический зубец Q, и у 129 (12%) изменения отсутствовали или носили неспецифичный характер. Наиболее часто ЭКГ-изменения отмечались в передней стенке левого желудочка - в 450 (48%) случаев и в нижней стенке - в 315 (34%) случаях. Изменения в боковой стенке зафиксированы у 272 (29%) больных, в задней стенке левого желудочка - у 131 (14%), правом желудочке - у 20 (2%).

По результатам обследования 724 (69%) пациентам был поставлен диагноз ИМ, 251 (24%) - нестабильной стенокардии, у 54 (5%) были выявлены другие заболевания сердца и у 20 (2%) пациентов клиническая симптоматика была обусловлена внесердечными заболеваниями. Для верификации диагноза количественное определение МБ-фракции КФК проводилось у 811 (77%) пациентов, тропонина I - у 533 (51%), тропонина Т  - у 109 (10%), эхокардиографическое исследование выполнено 632 (60%) больным, коронаровентрикулография - 391 (37%).

В течение 72 ч наблюдения у 243 (23%) пациентов отмечались признаки острой сердечной недостаточности II-IV ФК по классификации Killip.

У 3 (0,3%) больных произошла тромбоэмболия легочной артерии, у 24 (2%) больных развился рецидив ИМ, у 44 (4%) - ранняя постинфарктная стенокардия, 45 (4%) пациентов умерли.

217 пациентам (21% от общего числа) была проведена тромболитическая терапия, 229 (22%) - экстренное эндоваскулярное вмешательство (баллонная ангиопластика и/или стентирование коронарных артерий), 110 (10%) - отсроченное эндоваскулярное вмешательство, 17 (2%) пациентам выполнена операция аортокоронарного шунтирования.

Сопутствующая терапия включала в себя назначение: аспирина - в 1025 (98%) случаях, клопидогрела - в 756 (72%), блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa - в 10 (1%), нефракционированного гепарина - в 679 (65%), низкомолекулярных гепаринов - в 270 (26%), фондапаринукса - в 43 (4%), β-блокаторов - в 887 (85%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - в 838 (80%), блокаторов ангиотензиновых рецепторов - в 31 (3%), петлевых диуретиков - в 168 (16%), спиронолактона - в 179 (17%), статинов - в 793 (76%), антиаритмических препаратов - в 67 (6%) случаев.

Результат теста на сБСЖК оказался положительным в 561 (53,5%) случае из 1049, тропонина I - в 349 (33,4%) из 1045. Среди 724 больных с подтвержденным диагнозом ИМ тест на сБСЖК был положительным в 535 случаях, на тропонин I - в 337. Таким образом, чувствительность теста на сБСЖК оказалась достоверно выше (73,8% против 46,7% у тропонина I). Специфичность тестов была определена у 325 больных без ОИМ и составила 92% у сБСЖК и 97,2% у тропонина. Разница в чувствительности и специфичности обоих методов в зависимости от возраста пациентов, их половой принадлежности и индекса массы тела была несущественной и не получила достоверного 95% подтверждения. Точность теста на сБСЖК составила 79,3%, тропонинового теста - 62,2%.

Результаты чувствительности и специфичности тестов в различные временны`е интервалы ОКС и в зависимости от имевшегося типа ЭКГ-изменений представлены в табл. 2 и 3.

Во временнóм промежутке от 1 до 3 ч с момента возникновения клинических проявлений ОКС тесты были выполнены 392 пациентам. У 269 больных ОИМ чувствительность теста на сБСЖК составила 65,8%, на тропонин I - 37,9%. Специфичность тестов у 123 пациентов без ОИМ была 87% для сБСЖК и 95,9% для тропонина I. Точность теста на сБСЖК в этом временнóм интервале составила 72,2%, тропонинового теста - 55,6%.

372 пациентам тесты были проведены в сроки 3-6 ч с момента развития ОКС. В 275 случаях ОИМ чувствительность сБСЖК составила 84%, тропонина I - 52,2%, а специфичность у 97 больных - 95,9 и 96,9% соответственно. Точность диагностических методов составила 87,1% для сБСЖК и 64% для тропонина I.

Во временнóм интервале 6-12 ч были обследованы 285 пациентов. В 181 случае ОИМ чувствительность сБСЖК составила 70,6%, тропонина I - 52%. Специфичность была оценена по данным 104 тестов и составила для сБСЖК 94,3%, тропонина I - 99%. Точность определения сБСЖК соответствовала 78,9%, тропонина - 68,9%.

Таким образом, чувствительность теста на сБСЖК достигает максимума во временнóм интервале от 3 до 6 ч с момента развития ОИМ. Во все изученные сроки ОКС чувствительность теста на сБСЖК превосходила таковую тропонинового теста на 18-32%, немного уступая ему в специфичности. В любом интервале времени площади под соответствующими ROC-кривыми для сБСЖК неизменно превосходят аналогичные площади для тропонина, что подтверждает большую прогностическую ценность метода.

При оценке результатов тестов в зависимости от имевшихся изменений ЭКГ более высокие показатели чувствительности у теста на сБСЖК отмечались при элевации сегмента ST (74,9%, n=574) и блокаде ЛНПГ (100%, n=13) по сравнению с депрессией сегмента ST или отсутствием изменений или их неспецифическим характером. Большая чувствительность тропонинового теста была выявлена у больных с элевацией (47,6%, n=574) и депрессией сегмента ST (51,1%, n=90) по сравнению с отсутствием ЭКГ-изменений или блокадой ЛНПГ. При всех типах ЭКГ-изменений чувствительность теста на сБСЖК была значительно выше тропонинового на 19-73%. Специфичность теста на сБСЖК немного уступала таковой теста на тропонин I, но при этом была более 90% при любом типе изменений на ЭКГ.

Положительная прогностическая ценность (ППЦ) теста на сБСЖК составила 0,95, тропонинового теста - 0,97. Отрицательная прогностическая ценность теста на сБСЖК составила 0,61, а теста на тропонин I - 0,45. ППЦ обоих тестов находятся практически на одном уровне. Следует учесть, что в абсолютном, а не процентном исчислении тест на сБСЖК выявил более чем в 1,5 раза больше пациентов с развившимся ИМ. Значит, обладая большей чувствительностью и не уступая тропониновому тесту в прогностической ценности, тест на сБСЖК оказывается более эффективным. Отрицательная прогностическая ценность у теста на сБСЖК ожидаемо оказалась выше, поскольку благодаря большей чувствительности данный метод более критично настроен на отрицание диагноза ОИМ.

Полученные результаты подтвердили данные по целесообразному использованию отечественного диагностического маркера повреждения миокарда - сБСЖК для ранней диагностики ОИМ. Практически по всем изучавшимся параметрам качественный тест для определения сБСЖК существенно превосходит тест на тропонин I, незначительно уступая лишь по специфичности. Обладая высокой чувствительностью, тест на сБСЖК существенно более эффективен в определении пациентов с ОИМ. Несколько более высокая специфичность тропонинового теста говорит о том, что он позволяет лучше исключать диагноз ОИМ. Поскольку при подозрении на ОИМ для здоровья пациента большую опасность представляет вероятность пропустить заболевание, чем констатировать его ошибочно, можно утверждать, что определение сБСЖК более эффективно, чем определение тропонина. Статистический анализ данных исследования выявил также и бóльшую достоверность диагноза, основанного на использовании сБСЖК, благодаря его высокой прогностической ценности (как положительной, так и отрицательной), независимо от сроков проведения теста. Эффективность диагностики по сБСЖК по сравнению с тропонином I особенно высока на ранних стадиях обследования пациентов (в первые 1-6 ч).

Таким образом, новый отечественный диагностический экспресс-тест КардиоБСЖК позволяет более точно диагностировать ОИМ в ранние сроки заболевания по сравнению с распространенным в настоящее время определением тропонина. Наибольшую практическую значимость данный тест будет иметь в тех ситуациях, когда диагностика ОИМ затруднена - при отсутствии стойкой элевации сегмента ST, неспецифичных ЭКГ-изменениях, наличии нарушений внутрижелудочковой проводимости или атипичном течении заболевания. Диагностический экспресс-тест КардиоБСЖК является простым и доступным методом исследования и может быть рекомендован для широкого применения на ранних этапах оказания квалифицированной помощи.

Список исследователей: Арутюнов А.Г. (Москва), Барбараш О.Л. (Кемерово), Белялов Ф.И. (Иркутск), Бураков А.А. (Новосибирск), Верткин А.Л. (Москва), Гиляревский С.Р. (Москва), Головенкин С.Е. (Красноярск), Гончаров А.П. (Москва), Гордеев И.Г. (Москва), Джаиани Н.А. (Москва), Калиниченко Р.М. (Москва), Кашталап В.В. (Кемерово), Козиолова Н.А. (Пермь), Копылов Ф.Ю. (Москва), Кудряшова М.А. (Москва), Кылбанова Е.С. (Якутск), Лапин О.М. (Пермь), Лапина Е.С. (Рязань), Маланичев Р.В. (Москва), Марков В.А. (Томск), Михайлов А.А. (Москва), Михин В.П. (Курск), Никаноров В.Н. (Якутск), Рябов В.В. (Томск), Сиразов И.М. (Архангельск), Скотников А.С. (Москва), Стаценко М.Е. (Волгоград), Хрипун А.В. (Ростов-на-Дону), Чайкисов Ю.С. (Иркутск), Чумакова Г.А. (Барнаул), Шилина Н.Н. (Волгоград), Шульман В.А. (Красноярск), Якушин С.С. (Рязань), Ярохно Н.Н. (Новосибирск).