Введение

Исследования последних лет благодаря широкому внедрению в научную и клиническую практику методов высокопроизводительного секвенирования демонстрируют неуклонный рост заболеваемости моногенными дерматозами. Наиболее часто они связаны с наличием патогенных генетических вариантов в гене, кодирующем филаггрин (FLG). При этом частота встречаемости самой патологии в разных популяциях вследствие неодинаковых методологических подходов к расчетам заболеваемости и учету нозологий требует осторожной интерпретации и, по разным данным, составляет от 1:100 до 1:5300 [1, 2]. В Московском регионе в результате проведенного ретроспективного анализа за период 2017—2023 гг. авторами установлено, что заболеваемость вульгарным ихтиозом у мужчин колебалась от 1,84:100 000 до 6,97:100 000, у женщин — от 0,24:100 000 до 0,99:100 000 [3]. В ряде зарубежных исследований продемонстрировано, что носители мутаций FLG могут иметь высокие риски развития различных распространенных заболеваний, преимущественно связанных с атопией, которой страдают 10—30% населения индустриально развитых стран [4]. Например, комплексный скрининг в японской популяции показал, что популяционно-специфические мутации FLG могут быть значительным фактором, предрасполагающим к сезонному аллергическому риноконъюнктивиту, и тесно связаны с развитием атопического дерматита [5].

В большинстве исследований для определения частоты аллелей с помощью секвенирования по методу Сэнгера, что часто является экономически невыгодным при работе с большими когортами, выявляют распространенные варианты с потерей функции или опираются на ранее опубликованные данные. Такая стратегия потенциально приводит к занижению показателей, особенно в популяциях неевропейского происхождения, которые могут иметь более разнообразный генетический полиморфизм по данному гену. FLG структурно сложен для секвенирования с использованием традиционных высокопроизводительных методов. Создание праймеров для полимеразной цепной реакции затруднено из-за нескольких перекрывающихся сегментов и множественных тандемных повторов в экзоне 3, где находится большинство вариантов с потерей функции, связанных с заболеваниями кожи [6, 7]. Таким образом, распространенные чипы для полногеномных исследований ассоциаций и ампликонные панели не предназначены для выявления большинства мутаций в этой геномной области [8]. Это определяет необходимость использования методов, обеспечивающих комплексный анализ всей кодирующей последовательности гена FLG, и проведения популяционно-ориентированных исследований.

Настоящее исследование является первым комплексным исследованием генетического ландшафта гена FLG у пациентов с вульгарным ихтиозом в Российской Федерации, выполненным с использованием полноэкзомного секвенирования. Полученные результаты позволяют расширить представления о популяционных особенностях мутационного спектра FLG, оценить применимость существующих диагностических подходов и сформировать основу для совершенствования молекулярной диагностики и генетического консультирования пациентов с нарушениями кератинизации кожи.

Рядом зарубежных исследований доказано, что мутации, как правило, специфичны для определенной популяции. В отличие от многих генов, ассоциированных с моногенными заболеваниями, для которых существует ограниченный набор наиболее распространенных мутаций, ген FLG характеризуется исключительно высокой аллельной гетерогенностью. Описаны десятки патогенных вариантов с потерей функции (ВПФ), большинство из которых является нонсенс-, фреймшифт- или вариантами в сайтах сплайсинга, приводящими к преждевременному прекращению синтеза белка и дефициту функционального FLG. При этом распределение этих вариантов существенно различается между этническими группами, а многие из них практически не встречаются за пределами отдельных популяций.

Наиболее подробно спектр вариантов в FLG изучен в европейских популяциях. Для жителей Северной и Западной Европы наиболее характерны варианты p.Arg501Ter (R501X) и c.2282del4 (p.Ser761CysfsTer36), суммарная частота которых у пациентов с вульгарным ихтиозом и атопическим дерматитом достигает 70—90% всех патогенных вариантов FLG. Эти варианты рассматриваются как классические европейские варианты основателя и широко используются в клинической практике при таргетном генетическом тестировании [9].

В азиатских популяциях наблюдается принципиально иной спектр патогенных вариантов. Так, исследования японской популяции продемонстрировали наличие большого количества собственных вариантов в FLG, практически не встречающихся у европейцев, включая S2554Ter, S2889Ter, Q1701Ter и ряд других [10]. Аналогичные данные получены при изучении китайской и корейской популяций, где также выявлены собственные популяционно-специфические варианты. Это свидетельствует о независимом формировании мутационного спектра гена FLG в различных этнических группах [11, 12].

Особый интерес представляют исследования популяций африканского происхождения, в которых классические европейские варианты практически отсутствуют [13]. Вместе с тем современные исследования с использованием высокопроизводительного секвенирования показали наличие многочисленных редких и ранее не известных вариантов с потерей функции, что указывает на значительно более высокое генетическое разнообразие FLG, чем предполагалось ранее. Аналогичные закономерности описаны для населения Латинской Америки и стран Ближнего Востока, где также выявлены собственные спектры вариантов [14—16].

Полученные данные свидетельствуют о том, что универсальной панели наиболее частых вариантов FLG, пригодной для всех популяций, не существует. Использование ограниченных панелей, разработанных преимущественно на основании европейских исследований, может приводить к значительному снижению диагностической чувствительности в других этнических группах. В связи с этим в последние годы все большее распространение получают методы высокопроизводительного секвенирования, позволяющие исследовать всю кодирующую последовательность гена, независимо от ранее известных вариантов.

Несмотря на значительный объем международных исследований, данные о популяционной структуре вариантов FLG в Российской Федерации крайне ограниченны. Большинство отечественных исследований посвящено анализу лишь нескольких наиболее распространенных европейских вариантов и не отражает полного разнообразия патогенных изменений гена. Отсутствие данных о полном мутационном спектре FLG в российской популяции затрудняет разработку оптимальных алгоритмов молекулярной диагностики, оценку распространенности различных вариантов и проведение генетического консультирования пациентов с вульгарным ихтиозом. Это определяет актуальность комплексного исследования FLG методом полноэкзомного секвенирования в российской когорте пациентов [17—19].

В Российской Федерации отсутствуют исследования, посвященные комплексному анализу частоты, структуры и популяционных особенностей патогенных вариантов гена FLG, а также их ассоциаций с клиническими проявлениями вульгарного ихтиоза и коморбидной патологией. Если в 2010 г. было известно более 40 мутаций, приводящих к потере функции гена [4], то в настоящее время в базе gnomAD представлено не менее 104 вариантов FLG с потерей функции (loss-of-function, LoF), классифицированных в ClinVar (clinical variants — база данных генетических вариантов с аннотацией по их клинической значимости) как патогенные или вероятно-патогенные. Несмотря на это, российскими исследователями изучались преимущественно 2—4 наиболее распространенные мутации, характерные для европейских популяций. Вследствие этого сведения о полном генетическом ландшафте FLG в российской популяции остаются ограниченными [17].

Материал и методы

Клинические материалы

В исследование включены 77 пациентов, из них 68 (88%) мужчин в возрасте от 18 до 65 лет и 9 (12%) женщин в возрасте от 18 до 47 лет, находившихся на амбулаторном приеме в КО ООСМП ГБУЗ МНПЦДК ДЗМ с диагнозом по кодам МКБ-10 Q80.0 «Ихтиоз простой», зафиксированным в качестве основного, за период с 01.05.2025 по 30.09.2025. Диагноз вульгарного ихтиоза устанавливался на основании данных анамнеза и клинической картины, патогномоничным проявлением которой являлось вариативное сочетание характерных полиморфных проявлений дерматоза в виде шелушения, сухости кожи, гиперлинеарности ладоней и подошвенной поверхности стоп, фолликулярного гиперкератоза. Пациенты были обследованы в соответствии с действующими Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ихтиоза от 2024 г.

Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом Q80.0 «Ихтиоз простой», зафиксированным в качестве основного. Пациенты дали письменное информированное согласие, соответствующее принципам Хельсинкской декларации. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом МНПЦДК.

Молекулярно-генетические методы. Полноэкзомное секвенирование

Определение нуклеотидной последовательности гена FLG проводилось с помощью полноэкзомного секвенирования на базе централизованной клинико-диагностической лаборатории МНПЦДК. Для выделения геномной ДНК у пациентов производили забор 5 мл венозной крови в пробирку с ЭДТА. Выделение ДНК осуществлялось методом магнитной сепарации с использованием набора MagPure Universal DNA Kit. Контроль качества образцов проводили спектрофотометрически по соотношению поглощения раствора на длинах волн 260 и 280 нм, количество — флюорометрически. Концентрация ДНК варьировала от 12 до 85 нг/мкл.

Подготовка ДНК-библиотек и целевое обогащение выполняли в соответствии с инструкциями производителя с использованием наборов реагентов NadPrep EZ DNA Library Preparation Module v2, NadPrep Universal Stubby Adapter (UDI) Module Set E2, NEXome Plus Panel v1.0, NadPrep ES Hybrid Capture Reagents и NadPrep NanoBlockers. Концентрацию полученных библиотек определяли с помощью реагентов QuDye (система Qubit, ThermoScientific). После объединения библиотек в эквимолярных количествах секвенирование проводили на приборах FASTASeq 300 V1.0 (GeneMind Biosciences) с реагентами проточных ячеек FCH в режиме парноконцевого чтения PE150. Расчетная производительность запуска составляла не менее 250 млн прочтений на проточную ячейку, что обеспечивало суммарный объем данных от 75 Гб за один запуск при целевом показателе качества не менее Q >90%.

Биоинформатический анализ

Анализ полученных при секвенировании прочтений проводили с использованием ранее разработанного протокола для выявления генетических вариантов в данных высокопроизводительного секвенирования [20] с изменениями в алгоритме, связанными с обнаружением вариантов в BAM-файлах. Для выявления отличий от референсного генома использовали программу freebayes [21] с последующей фильтрацией вариантов по общему покрытию позиции в геноме, количеству и доле прочтений, содержащих вариант, значению качества, рассчитанного программой (QUAL) и вероятности смещения в количестве прочтений варианта на одной и другой цепях ДНК. Аннотацию генетических вариантов выполняли с использованием программ snpEff (версия 5.4.0a) и vcfanno (версия 0.3.3) и баз данных 1000Genomes Phase 3, ClinVar (релиз 20260404), gnomAD v4.1.1 и базы данных популяционных частот в РФ Федерального медико-биологического агентства (https://nir.cspfmba.ru/, далее — БДПЧ РФ, дата обращения к базе 19.05.2026). Аннотацию проводили относительно транскрипта NM_002016.2. Клиническую значимость вариантов оценивали в соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики.

Для оценки частоты встречаемости клинически значимых генетических вариантов в гене FLG в российской популяции использовали БДПЧ РФ. Для этого из базы были выгружены все записи для белок-кодирующей части гена FLG, конвертированы в VCF-формат и аннотированы так же, как это описано для генетических вариантов, выявленных в исследуемой выборке пациентов.

Статистические методы

Частоту встречаемости генетических вариантов рассчитывали как число носителей варианта, деленное на общее число индивидуумов в исследуемой выборке. Статистическую значимость различий в частотах встречаемости оценивали с использованием точного теста Фишера.

Результаты

В БДПЧ РФ, включающей 120 762 обследованных индивида, идентифицирован 3021 вариант, попавший под следующие критерии отбора: миссенс-варианты с частотой альтернативного аллеля <15% как в БДПЧ РФ, так и в gnomAD v4.1.1 (2729 вариантов) и ВПФ любой частоты, включающие нонсенс-мутации, сдвиги рамки считывания и нарушения сайтов сплайсинга (292 варианта) (табл. 1).

Таблица 1. Статистика встречаемости вариантов в гене FLG с классификацией по клинической значимости

Патогенные и вероятно-патогенные варианты

В БДПЧ РФ идентифицированы 78 вариантов FLG, классифицированных в ClinVar как патогенные (n=45), вероятно-патогенные (n=4) или патогенные/вероятно-патогенные (n=29). Все 78 вариантов представлены мутациями с потерей функции: 54 (69,2%) — нонсенс-мутации и 24 (30,8%) — сдвиги рамки считывания. Миссенс-вариантов среди патогенных не обнаружено, что может быть связано как с недостаточной изученностью эффекта от несинонимичных замен, так и с тем, что именно полная утрата функции белка FLG вследствие преждевременной терминации трансляции или сдвига рамки считывания ассоциирована с развитием вульгарного ихтиоза и атопического дерматита.

Суммарная частота носительства патогенных вариантов составила 8,0% в российской популяции. Всего зарегистрировано 9673 носителя патогенных и вероятно-патогенных вариантов (9596 гетерозигот и 77 гомозигот). Таким образом, приблизительно каждый 12-й обследованный в БДПЧ РФ является носителем хотя бы одного клинически значимого варианта FLG.

Три наиболее частых патогенных варианта — p.Ser761fs (rs558269137), p.Arg2447* (rs138726443), p.Arg501* (rs61816761) — в совокупности обеспечивают 70% суммарной частоты патогенных аллелей (табл. 2). Вариант p.Arg501* является одной из двух наиболее изученных мутаций FLG в европейских популяциях.

Таблица 2. Частота встречаемости аллелей патогенных и вероятно-патогенных вариантов FLG в БДПЧ РФ (≥50 носителей)

Примечание. БДПЧ — база данных популяционных частот; СРС — сдвиг рамки считывания; Гет/гом — число гетерозиготных и гомозиготных носителей.

При сравнении частот в БДПЧ РФ и gnomAD выявлен ряд значимых различий. Вариант p.Arg3442* обнаружен в российской популяции с частотой, в 26 раз превышающей частоту в gnomAD (5,26·10^–4 против 1,99·10^–5, p-value=4,8·10^–88). Аналогичное обогащение отмечено для p.Arg2037* (9,0×, p-value=1,6·10^–211), p.Arg788* (6,0×, p-value=1,6·10^–83), p.Arg2613* (5,3×, p-value=5,1·10^–92) и p.Arg992fs (2,6×, p-value=2,6·10^–22). Напротив, вариант p.Arg501* встречается в БДПЧ РФ в 4 раза реже, чем в gnomAD (2,53·10^–³ против 1,04·10^–², p-value=7,6·10^–82), что отражает различия во встречаемости аллелей патогенных вариантов FLG между российской и общеевропейской популяциями. Вариант p.Ser2854fs (57 носителей) не зарегистрирован в gnomAD, что позволяет предположить его специфичность для российской популяции.

Патогенные варианты распределены по всей длине белка (аминокислотные позиции 32—3984, медиана 1794) с относительным обогащением в области повторов FLG (позиции 1001—2500), где расположено 45 из 78 вариантов, для которых в ClinVar подтверждена патогенность (57,7%) (см. рисунок).

Распределение патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене FLG по базе данных популяционных частот РФ (БДПЧ РФ) с наложением патогенных и вероятно-патогенных вариантов, выявленных в клинической когорте пациентов с ихтиозом. Представлены только варианты с классификацией как патогенные и вероятно-патогенные по базе данных ClinVar и/или обнаруженные у пациентов с вульгарным ихтиозом.

Примечание. По оси абсцисс — положение мутации в аминокислотной последовательности профилаггрина (белок NP_002007.1, длина 4 061 а.о.; транскрипт NM_002016.2, MANE Select). По оси ординат — десятичный логарифм частоты альтернативного аллеля варианта в БДПЧ РФ. Полноцветные стебли с круглыми маркерами обозначают 78 патогенных/вероятно-патогенных вариантов FLG в БДПЧ РФ (по классификации ClinVar): нонсенс-мутации показаны красным цветом, сдвиги рамки считывания — синим, нарушение сайта сплайсинга — фиолетовым; диаметр круглого маркера пропорционален числу носителей в БДПЧ РФ. Пунктирные серые стебли с полым круглым маркером обозначают патогенные и вероятно-патогенные варианты, выявленные у пациентов с ихтиозом, но для которых клиническая значимость по ClinVar является неизвестной (4 варианта) либо они не описаны (7 вариантов). Звездочки над стеблями обозначают патогенные и вероятно-патогенные варианты, обнаруженные хотя бы у одного из пациентов с вульгарным ихтиозом, обследованных методом полноэкзомного секвенирования (всего 19 уникальных ВПФ у 57 пациентов). Внизу рисунка доменная структура профилаггрина: S100A-домен (а.о. 1—93), B-домен (94—293), область тандемных повторов филаггрина (10—12 копий, 294—3786) и C-концевой домен (3787—4061). Вариант p.Ser761fs обозначен как отсутствующий в базе данных ClinVar, поскольку его клиническая значимость в ней отмечена как спорная. Вариант p.Ser1515* (c.4544C>G), выявленный у 1 пациента и не зарегистрированный ни в БДПЧ РФ, ни в gnomAD, не отображен на рисунке, поскольку не имеет частоты в популяционной базе и не может быть представлен на логарифмической оси.

Спектр патогенных вариантов среди пациентов с вульгарным ихтиозом

Для оценки клинической значимости выявленного в БДПЧ РФ спектра патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене FLG проведено сопоставление с когортой пациентов, обследованных методом полноэкзомного секвенирования. В исследование включены пациенты, у которых на основе клинико-анамнестических данных диагностирован вульгарный ихтиоз, зафиксированный в качестве основного диагноза по коду МКБ-10 Q80.0.

Из всех пациентов данной выборки (n=77) был выявлен, по крайней мере, 1 вариант в гене FLG: у 57 (74,0%) — ВПФ (нонсенс-мутации или мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания), у 32 (41,6%) — несинонимичные замены, из которых для 12 пациентов были найдены варианты обоих типов одновременно. Всего у пациентов с вульгарным ихтиозом выявлено 19 уникальных ВПФ в гене FLG, из которых 7 вариантов классифицированы в ClinVar как патогенные или вероятно-патогенные и входят в набор из 78 патогенных вариантов БДПЧ РФ, представленных на рисунке. Еще 11 вариантов зарегистрированы в БДПЧ РФ, но имеют в ClinVar классификацию Conflicting classifications of pathogenicity (4 варианта) либо отсутствуют в ClinVar (7 вариантов). Один вариант, p.Ser1515* (c.4544C>G), обнаружен у 1 пациента и не зарегистрирован ни в БДПЧ РФ, ни в gnomAD; предположительно, данный вариант представляет собой ранее не описанную мутацию в гене FLG.

Доминирующим ВПФ в гене FLG в когорте оказался p.Ser761fs (c.2282_2285delCAGT, историческое обозначение 2282del4), обнаруженный у 32 (56,1%) из 57 пациентов с ВПФ. Классический европейский вариант p.Arg501* (R501X, rs61816761) стал вторым по частоте с 10 (17,5%) случаями носительства. Совокупно эти 2 варианта охватили 42 (73,7%) из 57 случаев с выявленными ВПФ в исследуемой когорте, что качественно воспроизводит картину, описанную в оригинальных работах F. Smith и соавт. [22] и C. Palmer и соавт. [23] для британской и ирландской популяций, где именно эти 2 мутации с эффектом основателя объясняли около 80% носительства аллелей ВПФ в гене FLG.

Обсуждение

Применив полноэкзомное секвенирование для клинической выборки и биоинформатический анализ для БДПЧ РФ, в данной работе впервые определены частоты встречаемости патогенных вариантов и вариантов с неизвестным значением среди пациентов с диагнозом «вульгарный ихтиоз» и населения Российской Федерации. Были обнаружены мутации в гене FLG, описанные для европейских популяций: p.Arg501* (R501X, rs61816761) и c.2282del4 (p.Ser761CysfsTer36), совместно объясняющие значительную часть (до 80%) всех случаев носительства аллелей ВПФ в FLG у жителей Северной и Западной Европы, что хорошо согласуется с данными литературы [22—24]. В исследуемых выборках p.Arg501* также входит в число наиболее частых патогенных вариантов, однако уступает по частоте двум другим ВПФ — p.Ser761fs и p.Arg2447*.

Сравнение с ранее опубликованными региональными исследованиями российских популяций показывает существенную гетерогенность спектра мутаций в гене FLG. В выборке из 460 жителей Новосибирска E. Komova и соавт. [25] определили частоту носительства p.Arg501* на уровне 0,22% и p.Arg2447* на уровне 0,33%, тогда как в БДПЧ РФ частота носительства этих вариантов составляет 0,5 и 0,8% соответственно. Прямое сопоставление затруднено разницей в методологии (генотипирование конкретных SNP против полноэкзомного и полногеномного секвенирования) и объеме выборки (460 против 120 762), но общее превышение частоты в БДПЧ РФ заслуживает отдельного обсуждения: это отражает либо региональные различия внутри России, либо систематическое смещение БДПЧ РФ в сторону определенных субпопуляций. В исследовании G. Gimalova и соавт. [18] по Волго-Уральскому региону (303 больных атопическим дерматитом, 261 здоровый — контроль, русские и татары) частота c.2282del4 составила 4% среди больных при полном отсутствии p.Arg501* среди здоровых, что качественно согласуется с наблюдаемым в БДПЧ РФ дефицитом p.Arg501* относительно gnomAD. Работа D. Yon и соавт. по Центральной России [26] и более ранняя публикация В. Максимова и соавт. по Новосибирску [27] также свидетельствуют о значительной географической неоднородности носительства FLG-мутаций на территории России.

Обогащение p.Arg3442*, p.Arg2037*, p.Arg788* и p.Arg2613* в БДПЧ РФ относительно gnomAD (в 26, 9, 6 и 5 раз соответственно) можно интерпретировать в рамках нескольких не исключающих друг друга гипотез: а) эффект основателя в славянских популяциях, ранее не описанный для этих конкретных аллелей; б) генетический дрейф в относительно изолированных региональных субпопуляциях; в) методологический артефакт, связанный с недостаточной представленностью восточно-европейских/славянских образцов в gnomAD.

Ранее описанная широтная закономерность в распространенности ВПФ в FLG — по данным систематического обзора и метаанализа C. Khatib и соавт. [28], частота носительства аллелей ВПФ возрастает с увеличением географической широты, что связывают с адаптивным преимуществом сниженной трансэпидермальной потери воды в холодном климате, потенциально согласуется с относительно высокой суммарной частотой патогенных вариантов в FLG в БДПЧ РФ (8,0%) по сравнению со средними показателями для континентальной Европы. Данная расчетная частота носительства патогенных вариантов сопоставима с оценками, приводимыми в литературе для континентальной Европы (порядка нескольких процентов в различных когортах [23, 29]; точный диапазон 3—9%).

Спектр ВПФ в FLG, выявленных в когорте пациентов с вульгарным ихтиозом, в целом воспроизводит паттерн встречаемости отдельных генетических вариантов, характерный для европейских популяций: подавляющее большинство случаев обусловлено двумя классическими вариантами основателя — p.Ser761fs (2282del4) и p.Arg501* (R501X), суммарно охватывающими 74% всех случаев с ВПФ (42 из 57 пациентов), что близко к результатам работ F. Smith и соавт. [22] и C. Palmer и соавт. [23], в которых эти 2 мутации в совокупности объясняли около 80% носительства аллелей ВПФ в FLG в британской и ирландской популяциях. По данным БДПЧ РФ, вариант p.Ser761fs тоже встречается наиболее часто, однако вторым оказался вариант p.Arg2447*, что, по-видимому, отражает региональные особенности спектра патогенных вариантов в гене FLG. Высокая частота встречаемости варианта p.Ser761fs среди пациентов с вульгарным ихтиозом (32 из 77, 42%), по сравнению с общепопуляционной частотой (2×10^–2), является признаком патогенности данного генетического варианта. Одновременно с этим большое количество вариантов с неизвестным клиническим значением, обнаруженных как в БДПЧ РФ (2475), так и в когорте пациентов с вульгарным ихтиозом (32) указывает на необходимость проведения функциональных исследований отдельных вариантов и сравнения частот их встречаемости среди пациентов с заболеваниями и условно-здоровыми донорами.

У 1 пациентки с вульгарным ихтиозом выявлен ВПФ p.Ser1515* (c.4544C>G), который не обнаружен ни в БДПЧ РФ (120 762 экзомов), ни в gnomAD v4.1.1 (730 947 экзомов). Данный вариант является нонсенс-мутацией в области тандемных повторов FLG и приводит к преждевременной терминации трансляции с последующим распадом транскрипта, опосредованным нонсенс-мутацией, или в случае избегания такого распада — к продукции существенно укороченного белка, лишенного большей части филаггриновых повторов и всего C-концевого домена. С учетом установленного механизма патогенности ВПФ в FLG [22—24] и полного отсутствия варианта в обеих крупных популяционных базах данных p.Ser1515* следует рассматривать как потенциальную ранее не описанную нуль-мутацию FLG, ассоциированную с фенотипом вульгарного ихтиоза.

Заключение

Настоящая работа впервые представляет систематическую характеристику патогенных, вероятно-патогенных и вариантов с неизвестным клиническим значением в гене FLG в крупной российской популяционной базе данных. Полученные данные свидетельствуют как о сходстве общего профиля ВПФ в FLG с описанным в европейских популяциях (в частности, по варианту p.Arg501*), так и о заметных количественных отличиях от gnomAD и ранее опубликованных результатов региональных исследований в России, что подчеркивает необходимость использования популяционно-специфичных частот встречаемости при клинической интерпретации вариантов FLG у российских пациентов. Так, полученные собственные данные экзомного секвенирования позволили не только сравнить встречаемость патогенных вариантов среди пациентов с вульгарным ихтиозом, но и обнаружить новый, ранее не описанный патогенный генетический вариант p.Ser1515*. Впервые с использованием результатов высокопроизводительного секвенирования определена относительно высокая суммарная частота встречаемости носителей патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене FLG в общей популяции из России — 8% среди всех протестированных в базе данных популяционных частот РФ. Однако в дальнейшем эта частота может быть уточнена при получении новых данных для классификации вариантов по их клинической значимости и учете встречаемости нескольких патогенных вариантов у одного и того же индивидуума.

Благодарности. Коллектив авторов А.А. Кечин, Р.Е. Михеева и Н.А. Оськина выражают благодарность за поддержку работы по анализу базы данных популяционных частот Российской Федерации проектом №125041005115-5.

Участие авторов:

Общее руководство исследованием — Доля О.В.

Разработка дизайна исследования и статьи — Заварина И.В., Кечин А.А.

Сбор и обработка клинического материала, диагностика и фиксирование фенотипа заболевания — Заварина И.В.

Статистическая обработка данных — Кечин А.А., Михеева Р.Е., Оськина Н.А.

Биоинформатический анализ данных — Михеева Р.Е., Кечин А.А., Оськина Н.А.

Обзор литературы — Заварина И.В., Кечин А.А., Баранова Е.Е.

Написание текста — Заварина И.В., Кечин А.А., Михеева Р.Е., Оськина Н. А.

Иллюстрации — Михеева Р.Е., Кечин А.А.

Редактирование — Кечин А.А., Заварина И.В., Михеева Р.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Thanks. The team of authors A.A. Kechin, R.E. Mikheeva and N.A. Oskina would like to express their gratitude for the support of the work on the analysis of the database of population frequencies of the Russian Federation by project No. 125041005115-5.

Authors’ contributions:

General management of the study — Dolya O.V.

Development of the design of the study and article — Zavarina I.V., Kechin A.A.

Collection and processing of clinical material, diagnosis and fixation of the phenotype of the disease — Zavarina I.V.

Statistical analysis — Kechin A.A., Mikheeva R.E., Oskina N.A.

Bioinformatic data analysis — Mikheeva R.E., Kechin A.A., Oskina N.A.

Literature review — Zavarina I.V., Kechin A.A., Baranova E.E.

Drafting the manuscript — Zavarina I.V., Kechin A.A., Mikheeva R.E., Oskina N.A.

Illustrations — Mikheeva R.E., Kechin A.A.

Revising the manuscript — Kechin A.A., Zavarina I.V., Mikheeva R.E.