Современные тенденции этиотропной терапии урогенитальных и экстрагенитальных форм N. gonorrhoeae и C. trachomatis

Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis — возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), которые могут поражать не только урогенитальный тракт, но и экстрагенитальные локализации: прямую кишку, глотку, конъюнктиву [1]. В последние десятилетия наблюдается устойчивый рост распространенности экстрагенитальных форм этих инфекций, обусловленный изменением сексуального поведения и недостаточной осведомленностью о рисках заражения [2].

Экстрагенитальные формы ИППП (инфицирование прямой кишки, ротоглотки, глаз) становятся все более актуальной проблемой в связи с ростом рискованного сексуального поведения, включая анальные и оральные контакты. Эти инфекции часто протекают бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику и повышает риск осложнений (например, диссеминации возбудителей).

Экстрагенитальные формы ИППП у женщин часто связаны с анальными и оральными сексуальными практиками. Их лечение требует учета локализации инфекции и резистентности возбудителей. В настоящей работе представлен сравнительный анализ подходов к терапии экстрагенитальных форм гонококковой и хламидийной инфекций в России и зарубежных странах.

Изменения в сексуальном поведении за последние 30—50 лет подтверждаются многочисленными эпидемиологическими, социологическими и клиническими исследованиями. Данные поведенческие тенденции способствуют увеличению частоты встречаемости экстрагенитальных инфекций, включая N. gonorrhoeae и C. trachomatis. Исследования National Survey of Sexual Health and Behavior (США, 2010) показывают, что с 1990-х гг. среднее число половых партнеров за жизнь увеличилось, особенно среди молодых людей (18—35 лет) [3]. В Европе получены аналогичные данные: 20% респондентов сообщили о 10 партнерах и более за последние 5 лет [4].

Анальные и орально-генитальные контакты перестали быть маргинальными. Например, в США 30—40% женщин и 50% мужчин сообщают о регулярном анальном сексе [5]. Среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), частота ректальных и фарингеальных контактов достигает 60—80% [6].

Цифровые технологии оказали значительное влияние на доступность сексуального партнера. Так, мобильные приложения для знакомств (Tinder, Grindr и др.) облегчают поиск случайных партнеров. Исследование Lancet Public Health (2020) показало, что пользователи приложения Grindr имеют на 25% выше риск заражения ИППП по сравнению с теми, кто не использует такие сервисы [7]. В Российской Федерации, по данным опросов, только 30—40% молодежи используют презервативы регулярно [8].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отмечает, что средний возраст дебюта половой жизни снизился с 18 до 15—16 лет в ряде стран, что коррелирует с ростом ИППП среди подростков [9]. Все вышеописанные изменения сексуального поведения привели к росту экстрагенитальных инфекций. Так, в США за 10 лет (2010—2020 гг.) частота фарингеальной гонореи выросла на 50%, ректальной хламидийной инфекции — на 80%, а в Европе у МСМ экстрагенитальные формы составляют до 40% всех случаев гонореи и хламидийной инфекции [10, 11].

Таким образом, современные тенденции — увеличение числа партнеров, популярность анальных и оральных практик, снижение использования презервативов и влияние цифровых технологий объективно повышают риски передачи ИППП. Это подтверждается ростом экстрагенитальных форм N. gonorrhoeae и C. trachomatis в глобальных эпидемиологических отчетах.

Тенденция к увеличению распространенности экстрагенитальных форм гокококковой и хламидийной инфекций создает дополнительные сложности для их диагностики и лечения. Экстрагенитальные инфекции (глоточная и ректальная) в большинстве случаев протекают бессимптомно или с минимальными, неспецифическими симптомами. Инфицированный человек, не подозревая о своем статусе, продолжает вступать в сексуальные контакты, активно распространяя возбудителей среди партнеров. Он выступает в роли «немого» резервуара и распространителя инфекции, что значительно затрудняет эпидемиологический контроль.

Экстрагенитальные локализации особенно распространены среди МСМ, а также среди лиц, практикующих незащищенные оральные и анальные контакты. В этих группах инфекция может длительно и бессимптомно циркулировать, поддерживая постоянный уровень заболеваемости и способствуя быстрому распространению внутри сообщества.

Иным, не менее значимым вызовом, являются непатогенные виды нейссерий. В частности, Neisseria meningitidis и другие непатогенные виды представляют значительную проблему для лабораторной диагностики гонококковой инфекции. Основная причина этой сложности — высокая степень генетического родства между различными представителями рода Neisseria. Их ДНК может быть очень похожей, что приводит к двум основным проблемам.

1. Ложноположительные результаты (при ПЦР-диагностике).

Это основная проблема, особенно для фарингеальных и в некоторой степени ректальных биопроб, где непатогенные нейссерии являются частью нормальной микрофлоры. Ложноположительные результаты обусловлены тем, что некоторые системы для ПЦР-диагностики, особенно более старые или не самые высококачественные, могут использовать мишени ДНК, которые не являются абсолютно специфичными только для N. gonorrhoeae. При этом тест определяет участок ДНК, характерный для N. meningitidis или другой нейссерии, и ошибочно верифицирует его как N. gonorrhoeae.

Решение данной проблемы состоит в применении современных тест-систем, которые используют высокоспецифичные мишени, например ген opa (ген белка наружной мембраны) или porA. Наиболее точные методы используют две мишени одновременно для подтверждения специфичности [6].

2. Ложноотрицательные результаты и их сложная интерпретация при культуральном исследовании.

Это проблема классического бактериологического метода. На питательных средах (например, шоколадный агар) растут все нейссерии, при этом колонии N. meningitidis и некоторые другие нейссерии могут выглядеть очень похоже на N. gonorrhoeae: те же мелкие, прозрачные или сероватые колонии. Таким образом, необходимы дополнительные оксидазный и/или сахаролитический тесты. Последний является «золотым стандартом» для дифференциации нейссерий, так как N. gonorrhoeae ферментирует только глюкозу, N. meningitidis — глюкозу и мальтозу, а непатогенные нейссерии могут ферментировать и другие сахара. Однако этот процесс требует еще 24—48 ч исследований, высокой квалификации персонала и использования дополнительных реагентов [12].

Не менее важной является тема антибиотикорезистентности ИППП. Тезис о том, что глотка служит «инкубатором» и резервуаром для антибиотикорезистентных форм N. gonorrhoeae, является фундаментальным в современной венерологии и подтверждается рядом ключевых биологических и эпидемиологических факторов. Один из важнейших факторов — сложность экосистемы глотки с огромным разнообразием комменсальных бактерий, включая непатогенные виды Neisseria (например, N. sicca, N. mucosa), которые естественным образом обладают генами устойчивости к антибиотикам. N. gonorrhoeae обладает высокой способностью к активному поглощению чужеродной ДНК из окружающей среды и интегрированию ее в свой собственный геном. Это основной механизм горизонтального переноса генов не только от непатогенных нейссерий, но даже от совершенно далеких родов бактерий (например, Commensalibacter, Streptococcus), которые являются частью нормальной микрофлоры рта. Масштабное геномное исследование показало, что между патогенными и комменсальными нейссериями происходит интенсивная генетическая рекомбинация. Гены, полученные от комменсальных видов, могут менять патогенный потенциал и профиль устойчивости N. gonorrhoeae. Например, гены, кодирующие устойчивость к тетрациклинам (*tetM*) и β-лактамазам (плазмидный ген blaTEM-1), были, по всей видимости, приобретены гонококком именно через горизонтальный перенос от других родов бактерий [13].

Ротоглотка постоянно подвергается воздействию низких концентраций антибиотиков, не связанных с лечением ИППП. Например, человек может принимать антибиотики от ангины, респираторной инфекции или даже получать их с пищей. Это создает постоянное «селективное давление», при котором выживают только те гонококки, которые случайно приобрели или уже имели мутации/гены устойчивости [14].

Таким образом, глотка становится полигоном для отбора резистентных клонов, который происходит по трем основным причинам:

1) биологическая — благодаря естественной компетентности N. gonorrhoeae и постоянному присутствию донорной ДНК от других бактерий;

2) фармакологическая — постоянное нецелевое воздействие антибиотиков создает селективное давление;

3) эпидемиологическая — бессимптомное течение приводит к тому, что этот «инкубатор» долгое время остается невыявленным и незалеченным, позволяя резистентным штаммам беспрепятственно эволюционировать и распространяться.

Поэтому скрининг и адекватное лечение именно фарингеальных инфекций являются критически важными компонентами глобальной стратегии по сдерживанию антимикробной резистентности N. gonorrhoeae.

Стандартное обследование на ИППП часто ограничивается забором материала только из уретры или цервикального канала. Без целенаправленного сбора эпидемиологического анамнеза (опрос о практикуемых сексуальных контактах) врач может не назначить забор из ротоглотки или прямой кишки. Имеют значение методы сбора эпидемиологического анамнеза.

Выявление практики экстрагенитальных контактов — ключевой элемент эффективной диагностики и контроля ИППП. На врачебном приеме зачастую в условиях цейтнота вопросы о сексуальной истории сводятся к минимуму. К тому же оральные и анальные контакты — чувствительная сфера интимной близости, которую многие пациенты склонны скрывать, так как могут опасаться осуждения со стороны врача. Пациенты также не всегда осознают, что анальный и особенно оральный контакты являются значимыми для инфицирования ИППП. Наилучший способ узнать подробности сексуальных отношений — это комбинация стандартизованного анкетирования (скринингового чек-листа) и тактичного опроса врачом. Данные исследований единодушно подтверждают, что структурированное анкетирование значительно повышает выявляемость рискованных практик по сравнению с обычным сбором анамнеза.

Так, исследование K.W. Hoover и соавт. [15] показало, что сбор сексуального анамнеза с помощью компьютерного анкетирования выявил на 60% больше женщин и на 70% больше мужчин, имевших анальные половые контакты, по сравнению со стандартным опросом медицинским работником.

Исследование T.A. Peterman и соавт. [16] показывает, что внедрение обязательного анкетирования сексуальных практик (активный/пассивный) резко увеличивает частоту назначения адекватного тестирования (забор мазков из глотки и прямой кишки) и, как следствие, выявляемость экстрагенитальных инфекций.

Преимуществами анкетирования являются:

— анонимность и конфиденциальность — пациент чувствует себя более раскрепощенно, отвечая на вопросы в письменной форме, а не вслух;

— структурированность — анкета гарантирует, что вопрос будет задан каждому пациенту одинаково, без пропусков;

— четкость формулировок — вопросы должны быть составлены максимально ясно и без двусмысленностей;

— нормализация — сам факт наличия таких вопросов в анкете сигнализирует пациенту, что это рутинная медицинская практика, а не что-то из ряда вон выходящее.

CDC настоятельно рекомендуют рутинный сбор сексуального анамнеза у всех пациентов. В руководстве подчеркивается, что вопросы должны быть открытыми и непредвзятыми (например, не «Вы гетеросексуальны?», а «С какими партнерами вы имели сексуальные контакты в последнее время: с женщинами, мужчинами или и с теми, и с другими?»). CDC также прямо рекомендуют спрашивать о конкретных практиках: «Был ли у вас оральный или анальный секс?» [17].

Тактичная беседа с врачом на основе анкеты позволяет задать уточняющие вопросы: «Я вижу из анкеты, что у вас были анальные контакты. Расскажите, пожалуйста, использовали ли вы презервативы постоянно или эпизодически?» или «Вы указали, что практиковали оральный секс. Были ли у вас какие-либо неприятные ощущения в горле после этого?». Подобный подход делает сбор анамнеза более эффективным, так как врач не теряет времени на выяснение основных положений, а пациенту не приходится повторно говорить о деликатной теме, он лишь уточняет детали.

Таким образом, анкетирование — это не замена работы врача, а мощный инструмент, который делает его работу более эффективной и точной.

Экстрагенитальные формы N. gonorrhoeae (глоточная, ректальная) выявляют у 5—15% пациентов, чаще всего у МСМ. Важной особенностью глоточной локализации является повышенная вероятность формирования резистентности к терапии, что создает потенциальный резервуар для передачи устойчивых штаммов. В качестве препаратов выбора для лечения гонококковой инфекции ротоглотки/аногенитальной области в Российской Федерации рекомендован [18, 19] цефтриаксон 1 г внутримышечно однократно.

Европейское руководство по гонококковой инфекции 2020 г. [20] содержит современные, основанные на данных доказательной медицины рекомендации по диагностике и лечению гонореи. Рекомендации акцентируют необходимость двойной антимикробной терапии, включающей цефтриаксон в дозе 1 г внутримышечно и азитромицин 2 г перорально однократно, либо монотерапии цефтриаксоном (1 г внутримышечно) при неосложненной гонорее в условиях неизвестной чувствительности возбудителя. Помимо этого, подчеркивается важность тестирования на излечение (test of cure — TOC) во всех случаях для подтверждения эрадикации возбудителя и выявления резистентности, а также для усиления надзора за случаями неэффективности лечения. Для ректальной/глоточной формы доза цефтриаксона увеличена до 1 г внутримышечно (Европейское руководство, 2022 г.) из-за риска неэффективности лечения.

Согласно рекомендациям CDC [18], для лечения гонококковой инфекции рекомендованы:

— для ротоглоточной локализации — цефтриаксон 500 мг внутримышечно однократно + азитромицин 1 г перорально (исключение: при резистентности к азитромицину);

— альтернативные схемы — гемифлоксацин или цефотаксим, при этом у данных препаратов отмечается ограниченная эффективность.

Согласно CDC [17], отмечается растущая резистентность N. gonorrhoeae к цефалоспоринам. Согласно CDC [17] отмечается растущая резистентность N. gonorrhoeae к цефалоспоринам. Исследования (Unemo et al., 2021) подчеркивают необходимость разработки новых антибиотиков [14].

При этом в РФ отсутствуют системные данные о резистентности данного микроорганизма.

Согласно рекомендациям ВОЗ [21], акцент в схемах лечения экстрагенитальных форм ИППП делается на увеличенных дозах системных антибактериальных препаратов: цефтриаксон 1 г внутримышечно + азитромицин 2 г однократно перорально.

Таким образом, кроме отсутствия данных о резистентности некоторых ИППП к антибактериальным препаратам особенностью подхода к лечению в РФ является использование монотерапии цефтриаксоном при лечении ректальной локализации N. gonorrhoeae, что может повышать риск неуспеха микробиологического излечения и что приведет к рецидиву и дальнейшей передачи инфекции. При этом в ЕС и США мониторинг резистентности интегрирован в клиническую практику, в России — фрагментарен. Кроме того, в РФ статистически не выделяют экстрагенитальные локализации ИППП, что приводит к недостаточному контролю за скрытой нишей инфекции.

Экстрагенитальные формы C. trachomatis хорошо изучены у мужчин, при этом наиболее часто у МСМ встречается ректальная форма C. trachomatis, однако данные формы могут встречаться и у женщин. Особенностью диагностики является высокая чувствительность ПЦР-тестов при исследовании аноректальных образцов по сравнению с ротоглоточными.

Действующие клинические рекомендации в Российской Федерации рекомендуют для лечения экстрагенитальных форм хламидийной инфекции: азитромицин 1 г однократно или доксициклин 100 мг 2 раза в день 7 дней перорально. При этом, согласно рекомендациям CDC, именно назначение доксициклина 100 мг 2 раза в день на 7 дней является «золотым стандартом» для лечения ректальной формы хламидийной инфекции. CDC также рекомендуют обязательный скрининг экстрагенитальных локусов на ИППП у женщин и мужчин из групп риска (МСМ, секс-работницы). В целом в зарубежных странах выше приверженность длительным схемам (доксициклин), снижающим риск персистенции ИППП. Кроме того, в клиническую практику активно внедряется постконтактная профилактика (DoxyPEP), которая продемонстрировала эффективность использования доксициклина в качестве постконтактной профилактики у МСМ [22, 23].

Европейское руководство по хламидийной инфекции 2023 г. содержит актуальные рекомендации относительно показаний к тестированию и лечению инфекций, вызванных C. trachomatis. В нем содержатся рекомендации по тестированию урогенитальных и экстрагенитальных локализаций, включая использование самостоятельно собранных образцов, с применением валидированных методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), а также предписание использовать доксициклин в качестве терапии первой линии для всех инфекций, вызванных C. trachomatis, вместо однократного приема азитромицина [24].

В австрийском двойном слепом исследовании, проведенном в 5 клиниках сексуального здоровья, случайным образом в две группы были распределены МСМ с бессимптомным течением ректальной хламидийной инфекцией. В 1-ю группу вошли мужчины, получающие доксициклин (100 мг 2 раза в день в течение 7 дней), во 2-ю группу — мужчины, получающие азитромицин (однократно 1 г). Бессимптомная хламидийная инфекция была выбрана в качестве объекта исследования, поскольку более 85% мужчин с данной ИППП не имеют симптомов, а клинические рекомендации рекомендуют более длительный курс лечения при течении инфекции с выраженными клиническими симптомами. В данное исследование были включены 625 мужчин (314 в группу доксициклина и 311 в группу азитромицина). Семидневный курс доксициклина оказался более эффективным, чем однократный прием азитромицина, при лечении ректальной хламидийной инфекции у МСМ [25].

Подходы к терапии урогенитальных и экстрагенитальных форм гонококковой и хламидийной инфекций в РФ и за рубежом суммированы в табл. 1, 2.

Таблица 1. Схемы терапии урогенитальных и экстрагенитальных форм инфекций, вызванных N.gonorrhoeae и C.trachomatis, в соответствии с клиническими рекомендациями Российской Федерации [12]

Примечание. Представленные схемы основаны на актуальных национальных рекомендациях. Следует отметить, что для экстрагенитальных форм могут требоваться более длительные курсы терапии (например, миноциклин). Выбор схемы должен быть индивидуализирован с учетом переносимости и возможной резистентности.

Таблица 2. Сравнительный анализ схем терапии урогенитальных и экстрагенитальных форм инфекций, вызванных N.gonorrhoeae и C.trachomatis, в международных клинических рекомендациях

Таким образом, международные руководства (IUSTI, CDC) в большей степени, чем российские, дифференцируют схемы лечения в зависимости от локализации инфекции и статуса резистентности. Для гонореи предпочтение отдается комбинированной терапии (цефтриаксон + азитромицин) для преодоления устойчивости. Для хламидийной инфекции препаратом выбора во всех локализациях является доксициклин. Отмечается более широкий спектр альтернативных схем.

Урогенитальные и экстрагенитальные формы инфекций, вызванных N. gonorrhoeae и C. trachomatis, представляют собой серьезную проблему для здравоохранения как в России, так и за рубежом. Анализ современных подходов к их лечению демонстрирует как общие тенденции, так и существенные различия в клинических рекомендациях.

В большинстве международных руководств (CDC, 2021 г.; IUSTI, 2022—2023 гг.) препаратами выбора остаются цефтриаксон в комбинации с азитромицином для гонореи и доксициклин для хламидийной инфекции. Однако в РФ наряду с этими схемами сохраняется применение альтернативных препаратов (цефиксим, спектиномицин), что связано с региональными особенностями доступности лекарств и данными о резистентности возбудителей.

С учетом выявленных различий в схемах терапии урогенитальных и экстрагенитальных форм ИППП представляется обязательным модифицировать алгоритм обследования пациентов. Необходимо включить в рутинную практику получение биоматериала из экстрагенитальных локусов: у мужчин из группы МСМ из ротоглотки и прямой кишки; у женщин из ротоглотки (с учетом данных о сексуальной практике) и прямой кишки (у всех женщин, учитывая анатомо-физиологическую близость к половым путям и высокую частоту сочетанного инфицирования).

Для адекватной верификации локализации инфекции и назначения таргетной терапии критически важно помещать образцы биоматериала из урогенитальных и экстрагенитальных локусов в отдельные пробирки с последующим независимым молекулярно-генетическим тестированием.

Для формирования точной эпидемиологической картины и организации эффективного контроля необходимо усовершенствовать систему статистического учета, введя обязательное отдельное указание информации об экстрагенитальных формах ИППП в статистических формах.

Для улучшения контроля над гонококковой и хламидийной инфекциями также необходимы:

1) унификация диагностических протоколов на основе методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) и внедрение скрининга экстрагенитальных форм в рутинную практику для групп риска;

2) развитие эпидемиологического надзора за резистентностью, особенно в регионах с высокой заболеваемостью ИППП;

3) реализация образовательных программ для населения и врачей, акцентирующих внимание на рисках экстрагенитальных инфекций.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку новых терапевтических стратегий, включая альтернативные антибиотики и вакцины. Только комплексный подход, включающий модификацию алгоритмов обследования, адекватную терапию и усиленный эпидемиологический контроль, позволит снизить распространенность этих инфекций и предотвратить их осложнения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Кисина В.И., Гущин А.Е.

Сбор и обработка материала: Кисина В.И., Ковалык В.П., Мусакова М.В., Гущин А.Е., Колиева Г.Л.

Написание текста: Мусакова М.В., Кисина В.И.,

Ковалык В.П.

Редактирование: Ковалык В.П., Кисина В.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Kisina V.I.,

Gushchin A.E.

Collecting and interpreting the data: Kisina V.I.,

Kovalyk V.P., Musakova M.V., Gushchin A.E.,

Kolieva G.L.

Drafting the manuscript: Musakova M.V.,

Kisina V.I., Kovalyk V.P.

Revising the manuscript: Kovalyk V.P., Kisina V.I.