Клинический случай: семейная пузырчатка Хейли—Хейли или болезнь Дарье?

В практике врача-дерматолога часто встречаются клинические случаи, вызывающие диагностические затруднения ввиду редкой встречаемости заболевания, атипичной клинической картины, неспецифичности результатов гистологического исследования и других причин. Представляем случай наблюдения пациента, у которого постановка окончательного диагноза вызвала определенные трудности. Дифференциальную диагностику проводили между двумя аутосомно-доминантными генодерматозами — хронической доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро—Хейли—Хейли и фолликулярным дискератозом Дарье. При классических характере и локализации высыпаний, наличии сведений об отягощенности наследственного анамнеза диагноз не вызывает сомнений. Однако вследствие возможного нетипичного расположения эффлоресценций, отсутствия или сомнительных генеалогических данных, имитации клинической картины других дерматозов диагностика часто затруднена и озадачивает даже опытных дерматологов.

Больной Б., 31 год, госпитализирован с целью уточнения диагноза и назначения лечения. Диагнозы при поступлении: доброкачественная семейная пузырчатка (болезнь Хейли—Хейли)? Фолликулярный дискератоз Дарье? Q82.8.

На момент поступления пациент предъявлял жалобы на обильные высыпания на коже лица, шеи, туловища, подмышечной, паховой областей, интенсивный зуд в очагах, мокнутие, болезненные трещины на коже.

Анамнез заболевания. Со слов пациента, болеет с детского возраста, когда появились первые высыпания на коже туловища. Начало заболевания связывает с отягощенной наследственностью в семье. Схожие высыпания наблюдаются у родственников по отцовской линии (бабушка, отец, сестра). Отцу проведено гистологическое исследование, которое подтвердило диагноз «Фолликулярный дискератоз Дарье. Q82.8». Остальным членам семьи биопсию не выполняли и диагноз ставили на основании семейного анамнеза. Неоднократно лечился амбулаторно у врача-дерматолога по месту жительства (ацитретин) — с временным положительным эффектом. Получал стационарное лечение в августе 2022 г. с диагнозом «Фолликулярный дискератоз Дарье. Q82.8» — с временным улучшением. Отмечает сезонность заболевания — улучшение состояния в холодное время года. В связи с очередным обострением в течение 1 мес обратился в поликлинику к врачу-дерматологу, направлен на стационарное лечение в ГБУЗ РК «ККВД».

Анамнез жизни. Сопутствующая хроническая патология отсутствует. Наследственность отягощена по отцовской линии — болезнь Дарье у бабушки, отца, сестры. Аллергологический анамнез спокоен. Вредные привычки — курит.

Объективный статус. Общее состояние удовлетворительное. Слизистая оболочка полости рта обычной окраски, чистая, язык влажный. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны ясные, ритмичные. АД 130/90 мм рт.ст., пульс 75 уд/мин, температура тела 36,6°C. Живот мягкий, безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Физиологические отправления в норме.

Специальный статус. Дерматоз носит распространенный характер. Локализуется на коже волосистой части головы, лица, ушных раковин, боковых поверхностей шеи, туловища, в подмышечных впадинах, пупочной ямке, паховых складках. Представлен множественными буллезными элементами, пустулами с мутным содержимым, сгруппированными папулами розового цвета, местами сливающимися в обширные очаги, в подмышечных впадинах папилломатозные разрастания, извилистые трещины (рис. 1, 2). На фоне сухой и гиперемированной кожи трещины, эрозии, покрытые серозно-гнойными корками, участки мокнутия, неприятный зловонный запах. Симптом Никольского положительный в очагах поражения.

Рис. 1. На коже в области левой подмышечной впадины папилломатозные разрастания, трещины, симптом «мозговых извилин».

Рис. 2. На коже лица, шеи, ушных раковин буллезные и пустулезные элементы, эрозии, покрытые серозно-гнойными корками, участки мокнутия.

Общий анализ крови от 01.09.2023: Hb 133 г/л, эр. 4,24∙10¹²/л, лейкоциты 15,4∙10⁹/л, л. 24,4%, моноциты 4,0%, н. 68,5%, э. 2,3%, б. 0,8%, тр. 292∙10⁹/л; СОЭ 20 мм/ч.

Общий анализ мочи от 01.09.2023: цвет желтый, уд. вес 1,020 г/л, прозрачная, pH 5,0, белок отр., глюкоза отр., кр. отр., билирубин отр., уробилиноген +– норм, кетоны отр., нит. отр., аск. отр., лей. отр.

Биохимический анализ крови от 01.09.2023: глюкоза 4,8 ммоль/л, билирубин общий 5,4 мкмоль/л, прямой 1,4 мкмоль/л, АЛТ 12,8 Ед/л; АСТ 9,1 Ед/л, общ. белок 68,6 г/л, креатинин 102 мкмоль/л, ЩФ 82,7 Ед/л, мочевина 3,4 ммоль/л, мочевая кислота 408 мкмоль/л, ЛПНП 2,81 ммоль/л, триглицериды 1,48 ммоль/л, СРБ 0,68 мг/дл, АСЛО 352 МЕ/мл, холестерин 4,49 ммоль/л, ЛПВП 0,92 ммоль/л.

Мазок-отпечаток на акантолитические клетки от 01.09.2023 — клетки Тцанка обнаружены.

АТ к ВИЧ, РМП на сифилис, ИФА на гепатит В и С — отрицательно.

Взята биопсия пораженной кожи передней брюшной стенки для проведения гистологического исследования.

Гистологическое исследование образца кожи от 06.09.2023. Фрагмент кожи, покрытый ороговевающим многослойным плоским эпителием с наличием надбазального внутриэпидермального пузыря с большим количеством акантолитических клеток в просвете. На остальном протяжении биоптата очаги формирования внутриэпидермальной надбазальной лакуны, в дне которой определяются сосочковые выросты дермы, покрытые одним слоем базальных клеток с наличием акантолитических клеток в просвете. В верхних отделах дермы очаги лимфогистиоцитарной инфильтрации. Заключение: такая морфологическая картина при наличии клинических данных может соответствовать хронической доброкачественной пузырчатке Гужеро—Хейли—Хейли.

С учетом клинической картины и данных дополнительных исследований поставлен заключительный диагноз: доброкачественная семейная пузырчатка (болезнь Гужеро—Хейли—Хейли), осложненная вторичной инфекцией. Q82.8.

После установления диагноза назначено лечение: преднизолон 45 мг утром после завтрака, №15; омепразол 20 мг натощак, №15; калия и магния аспарагинат 350 мг 3 раза в день, №15; флуконазол 150 мг 1 раз в неделю, №2; доксициклин 100 мг 2 раза в день, №12; меглюмина натрия сукцинат 250 мл внутривенно капельно, №7; натрия хлорид 0,9% 400 мл + 30% тиосульфат натрия 10 мл внутривенно капельно, №8; хлоропирамин 40 мг внутримышечно, №5; хлоропирамин 25 мг 2 раза в день, №10; наружно: обработка 1% метиленовым синим, №7; мазь бетаметазон+гентамицин+клотримазол, спрей бетаметазон (на волосистую часть головы), мазь алклометазон (на лицо).

На фоне терапии отмечен регресс высыпаний — буллезные и пустулезные элементы разрешились, папулы уплостились, эрозии и трещины эпителизировались, на местах разрешившихся элементов очаги поствоспалительной гиперпигментации, сохраняются папилломатозные разрастания. Эффективность проведенной терапии — еще один аргумент в пользу поставленного диагноза.

Рассмотренный клинический случай представляет интерес ввиду относительно редкой встречаемости заболевания, атипичной локализации процесса, а также отсутствия сведений о наследственной предрасположенности по пузырчатке Хейли—Хейли.

В основе развития болезни Гужеро—Хейли—Хейли и фолликулярного дискератоза Дарье лежат мутации генов, ответственных за кодирование различных типов кальциевых АТФаз — hSPCA1 и SERCA2 [1—4]. Нарушение функции кальциевых насосов и, как следствие, увеличение концентрации цитозольного кальция приводит к нарушению адгезии рядом расположенных кератиноцитов и к развитию акантолиза [5, 6]. Ввиду схожего этиопатогенеза два представленных заболевания могут иметь клиническое сходство, что приводит к диагностическим ошибкам.

В представленном клиническом случае в качестве основных причин, по которым изначально выставленный диагноз был неверен, можно выделить редкую встречаемость заболевания, ранний возраст начала, атипичную локализацию эффлоресценций, наследственную отягощенность по болезни Дарье. Серьезной ошибкой также было непроведение биопсии и гистологического исследования, постановка диагноза только на основании семейного анамнеза.

Как известно, для пузырчатки Хейли—Хейли более характерным является начало заболевания в возрасте 20—30 лет [7], хотя известны случаи дебюта в раннем детском возрасте [8]. Но все же появление первых высыпаний в детские годы (в 10—20 лет, часто с началом пубертатного периода) скорее присуще болезни Дарье [9]. Следует отметить и нетипичную для болезни Хейли—Хейли локализацию высыпаний. В нашем случае помимо типичной локализации в естественных складках и на коже боковых поверхностей шеи [7, 10] отмечалось также вовлечение волосистой части головы, кожи лица, ушных раковин, туловища, пупочной ямки. Для болезни Дарье помимо вовлечения крупных складок характерно наличие высыпаний в себорейных зонах (волосистая часть головы, область лица, ушные раковины, наружный слуховой проход, средняя часть груди, межлопаточная область), что также могло вызвать сомнения в диагнозе [10, 11].

Характер эффлоресценций у представленного больного в большей степени соответствовал болезни Хейли—Хейли, в подмышечных впадинах наблюдался патогномоничный для этого заболевания симптом «мозговых извилин» в виде папилломатозных разрастаний, пронизанных множественными глубокими извилистыми трещинами [7, 10].

Безусловно, основным фактором, определившим постановку неправильного диагноза, стал отягощенный семейный анамнез по болезни Дарье. Болезнь Дарье и пузырчатка Гужеро—Хейли—Хейли относятся к генодерматозам с аутосомно-доминантным характером наследования, соответственно, при наличии мутантного гена у одного из родителей вероятность передачи заболевания потомству составляет только 50% [12].

Однако, несмотря на отсутствие в анамнезе пациента родственников с доброкачественной семейной пузырчаткой, исключить этот диагноз нельзя. По данным литературы [13], только 70% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез, у оставшейся части больных возникают мутации de novo, т.е. впервые возникшие изменения последовательности нуклеотидов в ДНК. В настоящее время обнаружено не менее 180 мутаций в гене ATP2C1, при этом в зависимости от типа мутации клиническая картина может быть различной [2, 14].

Основным методом, позволяющим провести дифференциальную диагностику между двумя дерматозами и поставить окончательный диагноз, является биопсия с последующим гистологическим исследованием. Морфологически болезнь Хейли—Хейли и фолликулярный дискератоз могут иметь схожую картину из-за наличия супрабазальных щелей и акантолитических клеток. Однако для болезни Дарье также характерно присутствие дискератотических клеток — круглых телец и зерен [10], чего в нашем случае не зарегистрировано. Для доброкачественной семейной пузырчатки характерно преобладание акантолиза, типична картина «полуразрушенной кирпичной стены» — разрушаются не все десмосомальные контакты, оставшаяся часть удерживает кератиноциты между собой [10].

При сомнительных результатах гистологического исследования целесообразно проведение прямой иммунофлуоресценции биоптата, иммуногистохимического исследования либо генетического теста [15, 16].

По данным литературы [17, 18], при первичном обращении к врачу-дерматовенерологу чаще всего кожный процесс расценивается как экзема, пиодермия, микоз гладкой кожи, кандидоз, герпетиформный дерматит Дюринга, буллезная форма болезни Дарье, реже как вульгарная и вегетирующая пузырчатка, буллезная форма красного плоского лишая. При локализации в области гениталий клиническую картину чаще всего можно принять за остроконечные или широкие кондиломы, внутриэпителиальную неоплазию вульвы [19]. Описаны случаи фолликулярного дискератоза, которые имитировали картину семейной пузырчатки [20, 21]. В этих случаях основным методом диагностики, позволившим поставить окончательный диагноз, стало морфологическое исследование, что еще раз подчеркивает важность морфологического исследования в верификации диагноза.

Приведенный клинический случай наглядно показывает возможность возникновения семейной доброкачественной пузырчатки у лиц с неотягощенным семейным анамнезом. Данное наблюдение также уникально наличием лабораторно подтвержденного фолликулярного дискератоза Дарье у родственника пациента. Несмотря на атипичные проявления дерматоза, проведение биопсии с последующим гистологическим исследованием позволило подтвердить диагноз, что делает акцент на необходимости ее проведения у пациентов с подозрением на болезнь Гужеро—Хейли—Хейли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.