Современная дерматологическая практика не представляется без использования ретиноидов, и изотретиноин самый востребованный из них. Возможно, самой большой тайной в создании изотретиноина является ранняя история препарата. Большая часть информации о разработке, тестировании и одобрении изотретиноина начала появляться только через 10 лет после того, как препарат вышел на рынок, а материалы, описывающие его разработку, закрыты со ссылкой на право производителей сохранять конфиденциальность коммерческой тайны [1]. Под руководством Венера Боллага, возглавлявшего отдел онкологических исследований, в 1960-е годы Roche Laboratories (Швейцария) работала с производными витамина A, одно из них — 13-цисретиноевая кислота — показало противоопухолевую активность при плоскоклеточном раке кожи. С этих работ секретность и коммерческая тайна не сняты до сих пор, но в 1969 г. изотретиноин был запатентован. А в 1971 г. Боллаг случайно выявил его высокую активность против тяжелой формы акне, но компания предпочла умолчать это открытие из-за выявленных параллельно проблем с тератогенностью [2].

Когда изотретиноин оказался неэффективным в качестве препарата для терапии рака, Боллаг отказался от проекта и в часто цитируемой статье из Retinoids Therapy объяснял: «В то время (1970-е гг. — прим. авт.) в психологическом климате, порожденном трагедией талидомида, было бы немыслимо разработать агент с тератогенными свойствами для лечения такой распространенной жалобы, как акне» [1, 3]. В 1975 г. ученые из Национального института здоровья США (NIH) Фрэнк Йодер и Гэри Пек начали тестировать 13-цис-ретиноевую кислоту для лечения тяжелого ламеллярного ихтиоза. В своих исследованиях они случайно обнаружили, что это химическое вещество также очищает кожу от акне. Испытуемые, покрытые акне-элементами, возвращались на прием с чистой кожей. Йодер и Пек опубликовали свои выводы в британском медицинском журнале Lancet 27 ноября 1976 г. В течение многих лет Йодер и они считали, что были первыми, кто открыл изотретиноин в качестве лекарства от акне [4]. В мае 1982 г. FDA объявило об утверждении системного изотретиноина (СИ), так США стали первой страной, разрешившей его применение [5].

Приводя эти исторические сведения, мы хотим показать, что путь СИ к признанию был труден и что его потенциал не только акне. Более того, выдающийся эффект в отношении акне стал случайной находкой, впоследствии превратившейся в основное показание для препарата, который дерматологи с успехом применяют уже более 40 лет, а в Российской Федерации он в практике уже около 30 лет. Но только последние 10 лет мы наблюдаем активное использование СИ все большим числом дерматологов. И если на рубеже XX–XXI веков на такое лечение отваживались лишь немногие из врачей и пациентов нашей страны, то сегодня мы говорим уже о рутинном применении препаратов СИ в повседневной практике дерматологами с любым опытом работы. Меняется и спектр назначения препарата: если изначально к терапии СИ относились как к «терапии отчаяния» практически исключительно при конглобатной форме акне, то сейчас к нему часто прибегают и при лечении акне средней степени тяжести и других заболеваниях, где применение СИ патогенетически оправдано. Становится очевидным снижение уровня ретиноидофобии как среди врачей, так и среди пациентов, что происходит во многом благодаря интернет-ресурсам. Вовлечение бόльшего числа пациентов приводит как к более частому наблюдению и расширению спектра нежелательных явлений, так и к попыткам назначать СИ при сопутствующей, иногда довольно тяжелой коморбидной патологии у пациентов с наличием тяжелых форм акне.

Ранее мы описали интересные случаи из собственной практики применения СИ при наличии заболеваний и состояний, которые вызывали сомнения о необходимости назначения такого лечения: сахарного диабета, ожирения и депрессии, гиперхолестеринемии, атопическом дерматите, кератодермии, доброкачественной гипербилирубинемии [6], псориазе [7] и даже оценили влияние метеорологических факторов на терапию [8]. Однако наиболее тяжелые и в то же время интересные с практической точки зрения ситуационные задачи мы встречаем и разбираем в разделе для специалистов интернет-портала https://lechenie-ugrei.ru/spetsialistam/vopros-kollege/, где реализована методическая поддержка врачей, встречающих сложности и сомнения при назначении СИ. В решении каждой из таких ситуационных задач используются данные мирового опыта, представленные в специализированной литературе, а также официальные данные производителей препаратов, в том числе по лекарственному взаимодействию, оцениваются патогенетические основы заболеваний и возможность влияния системных ретиноидов на их течение. Целью каждого обсуждения является принципиальное решение — начинать терапию или нет, продолжать начатую терапию или нет, выбор дозовых режимов в возникающих клинических ситуациях. Хотя каждое решение подбиралось индивидуально, мы сочли необходимым поделиться некоторыми из них в надежде на пользу в практике и расширение горизонтов понимания наших возможностей.

Как ни странно, одним из востребованных в плане помощи практикующим врачам стали консультации для больных не соматического, а психоневрологического профиля. Собственный опыт показывает, что наиболее часто в связи с этим обсуждается возможность применения СИ при эпилепсии. Мы намеренно избегаем деления случаев по форме заболевания, так как классификация эпилепсии и эписиндромов довольно сложна, но, по нашему наблюдению, это мало влияет на выбор терапевтической стратегии [9]. В 6 наблюдаемых нами тяжелых случаев акне с эпилепсией: возраст от 16 до 24 лет, гендерное распределение 5:1 с преимуществом мужского пола. В 4 случаях (все молодые мужчины) использовали стандартные схемы терапии из расчета суточной дозы 0,7–0,8 мг/кг СИ в форме выпуска на основе запатентованной технология LIDOSE (далее — СИ-LIDOSE), в 2 случаях — суточные дозы 0,4–0,5 мг/кг СИ-LIDOSE. Снижение дозы было обусловлено не столько самой коморбидностью, сколько опасениями пациентов и их родителей (ретиноидофобия), что мы часто встречаем и у больных даже без отягощенного анамнеза. Курсовые дозы во всех случаях составили ≈120 мг/кг СИ-LIDOSE. Терапевтические цели достигнуты, удалось отследить только один рецидив в этой группе больных у юноши в возрасте 17 лет, рецидив в виде заболевания средней степени тяжести возник спустя 8 мес после окончания терапии, проведен повторный курс СИ-LIDOSE в курсовой дозе 120 мг/кг с выходом в ремиссию.

Мы также хотим поделиться опытом использования СИ при тяжелом неврологическом заболевании (рассеянный склероз) и сопутствующей тяжелой форме акне. Пациент, выпускник вуза, заболел на I курсе, отмечал ухудшение состояния кожи в период лечения, особенно при применении системных глюкокортикостероидов (сГКС). Пациент находится на разнофазовой терапии, одним из побочных явлений которой является излишняя сухость кожи. Периодически продолжает принимать сГКС. Известно, что СИ и сГКС имеют отрицательную лекарственную совместимость и, кроме того, сухость кожи также является проявлением гипервитаминоза A. Возможности принятия решения на терапию мы нашли в том же источнике, что и для эпилепсии [10], однако применили так называемый европейский подход к терапии акне у этого больного: 0,3 мг/кг/сут СИ-LIDOSE на 6 мес без учета курсовой дозы. О разных возможностях выбираемых дозовых режимов мы писали в [11], а особенностью данной схемы является получение клинического результата с минимумом нежелательных явлений гипервитаминоза A, но при этом с низкой вероятностью противорецидивного эффекта, о чем больной был предупрежден. Кроме того, больной был сориентирован на правильный уход при медикаментозном ксерозе, который был бы адаптирован к сопутствующему акне. В установленный срок терапевтический эффект достигнут, в процессе лечения на первом этапе удалось избежать совместного применения сГКС и СИ-LIDOSE. Предупрежденный о возможности рецидива больной вновь обратился к нам через 6 мес, но степень тяжести рецидива была незначительна. Предложено топическое лечение, от которого больной отказался, настаивая на повторном курсе СИ-LIDOSE. Предложена минимально возможная доза 8 мг/сут, на 3-й месяц приема отмечен эпизод прогрессирования основного заболевания, потребовавшего короткого курса внутривенного введения довольно больших доз сГКС. СИ-LIDOSE не отменяли (вероятно, больной не предупредил лечащего врача), но каких-либо нежелательных явлений при совместном с сГКС применением в назначенных дозах не отмечено ни нами, ни неврологами, ни пациентом.

Сложности для практикующих врачей по данным интернет-портала https://lechenie-ugrei.ru/ представляют и больные с психическими заболеваниями. Мы можем поделиться информацией о лечении больного, 20 лет, с врожденным психическим расстройством (нарушение развития ЦНС с когнитивными нарушениями). Самая большая сложность для таких больных — контроль приема препаратов и выполнение врачебных назначений. В нашем случае больной был адаптирован к жизни в семье, а инициатива на лечение акне исходила от родителей, у которых процесс контроля за своевременным приемом лекарств сыном имеет многолетнюю практику. Лишь убедившись в этом и в соматическом здоровье пациента, мы назначили СИ-LIDOSE в стандартной схеме назначения с кумулятивной дозой 120 мг/кг. Полученный результат полностью удовлетворил родителей-опекунов. Каких-либо особенностей влияния терапии СИ на базовое психическое состояние не отмечено. При назначении лечения мы опирались на консолидированные данные M. Ludot и соавт. [12]. Здесь мы обязаны дать комментарий, что многие лекарственные препараты, используемые в психиатрии, являются галогенсодержащими и при длительном использовании могут сами привести к акне, этими же свойствами обладают и литийсодержащие препараты. Мы отдаем себе отчет в том, что коррекция подобранных и эффективных схем лечения в психиатрии очень сложна, но обсудить с наблюдающими психиатрами возможность такой коррекции на препараты, не обладающими акнегенными свойствами, необходимо.

Близким состоянием к психоневрологическому профилю является появление мышечно-суставного болевого синдрома у пациентов, принимающих СИ. Данный нежелательный эффект встречался в нашей практике не так часто, но всегда требует фармакокоррекции. Чаще в нашей практике он возникает у пациентов мужского пола, активно занимающихся физической культурой и спортом. Истинных артритов в нашей практике мы не видели, преимущественно были мышечно-сухожильные боли, но, по данным литературы, такое осложнение возможно, хоть и редко. Отмечается, что артриты возникают на высокодозовых режимах терапии СИ, а следовательно, уменьшение дозы при таких состояниях также является терапевтической опцией для уменьшения болевого синдрома наряду с приемом нестероидных противовоспалительных средств, в редких случаях — сГКС [13]. Аналогичный подход мы применяем и у наших больных с мышечно-сухожильным болевым синдромом, но ситуаций, требующих применения сГКС, в нашей практике не было, и мы не прерывали терапию акне СИ-LIDOSE ни в одном из случаев, а только уменьшали суточную дозу до 0,4 мг/кг. При этом надо помнить, что некоторые атлеты, принимающие СИ для лечения акне, либо используют стероидные анаболики, либо употребляют спортивное питание, в котором может содержаться незарегистрированные добавки с тем же эффектом, поэтому, рассматривая угревые поражения у больных данной категории, необходимо исключать так называемые акне бодибилдеров.

Интересным случаем наблюдения представляется лечение поздних женских акне у пациентки в возрасте 35 лет, рецидивирующий подтип, перенесшей ранее лимфому Ходжкина, срок ремиссии неполные 4 года. Больная категорически отказывалась использовать КОК и не получала должного эффекта от длительного применения наружной терапии. Больной предложен и по получении информированного согласия проведен курс СИ-LIDOSE по схеме европейских рекомендаций для акне тяжелой степени тяжести 24 мг/сут в течении 6 мес с выходом в полную ремиссию. Спустя 1,5 года больная вновь обратилась на прием для повторного курса терапии и, хотя степень тяжести уже оценивалась как легкая, курс терапии повторили. В данном случае мы руководствовались исключительно противопоказаниями в инструкции к СИ, где лимфома Ходжкина не являлась противопоказанием. Аналогичный совет мы дали коллегам, обратившимся на портал https://lechenie-ugrei.ru/ с похожей ситуацией. Тот пример показывает, что казалось бы редчайшие случаи фоновой патологии, пусть и в стойкой ремиссии, требуют обсуждения среди коллег для принятия решения на терапию СИ, если другие препараты не достигают терапевтических целей у больных, перенесших лимфому Ходжкина.

Один из частых вопросов, встречающихся на практике, является: совместимость терапии СИ со стоматологическими и особенно ортодонтическими вмешательствами. Нередко требования к внешнему виду у подростков возникают не только в отношении акне, но и в отношении красоты зубного ряда одновременно. Курсы ортодонтического лечения и курсы СИ довольно длительны, и даже если потребность в них возникает не одновременно, то нередко одно лечение накладывается на другое. Длительное время, работая на подростковом приеме и встречаясь с такими ситуациями, на основании полученного опыта, можем констатировать факт: хороший комплаенс по выполнению космецевтического сопровождения терапии СИ и уходу за ортодонтическими системами со стороны пациентов позволяет нам не менять дозовых режимов, избранных для конкретного пациента. Тяжелые формы хейлита, требующие уменьшения суточных доз, по нашим наблюдениям, встречаются не чаще, чем у пациентов, получающих СИ и не проходящих ортодонтического пособия.

Не менее часто стоит проблема нарушений менструального цикла. Такие наблюдения, причем не только разовые сбои, но и четко взаимосвязанные с курсовой терапией СИ, были и в нашей практике. Кроме того, много наблюдений описано в литературе. Почему же тогда мы не видим этого побочного действия в перечне, приведенном в инструкции по применению СИ? Тут есть несколько аспектов. И первый из них — не верить пациентке на слово, а исключить беременность лабораторно. После исключения беременности делегировать больную к гинекологам для поиска причин ее состояния. И хотя, действительно, указание на нарушения цикла в литературе есть, однако единственное популяционное исследование указывает на частоту менее 1% из всех женщин, принимающих СИ [14], в то время до 14% женщин в возрасте от 19 до 54 лет могут отмечать популяционные нарушения менструального цикла [15]. Поскольку частота выявляемых случаев не выходит за рамки популяционных значений, то нарушения менструального цикла не включены в официальные побочные и/или нежелательные эффекты изотретиноина. Опираясь на эти данные, мы не изменяли назначенных дозовых режимов при нарушениях цикла в своей практике, но, несмотря на приводимые аргументы в пользу продолжения приема СИ, отмечено 3 случая, когда больные молодые женщины самостоятельно отменяли курс одномоментно, в 2 случаях так и не достигнув минимально положительного результата. Мы связываем это с ретиноидофобией, что, вероятно, будет встречаться и в будущем.

За период пандемии COVID-19 мы неоднократно сталкивались с проблемой выбора: продолжить или отменить лечение у инфекционного больного. У нас есть опыт ведения 2 больных с ветряной оспой, которая в постпубертатном возрасте протекает чуть более агрессивно, и 1 больного, у которого на фоне приема СИ возникла вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, поэтому наша рекомендация на период подъема температуры была отработана. Мы минимализировали прием СИ (до 8 мг/сут для СИ-LIDOSE) с восстановлением суточной дозы после излечения инфекционного процесса. Известно, что инфекция COVID-19 у подростков и молодых в первую волну была менее актуальна, а последующие варианты вируса отличались большей контагиозностью, но были менее опасны в прогнозах. Запреты посещения поликлиники без крайней необходимости и участие дерматовенерологической службы в составе выездных инфекционных бригад в первую волну, возможно, привело к тому, что мы не видели заболевших на фоне приема СИ по поводу тяжелого акне. Но, как только противоэпидемический режим смягчился и полноценный прием по дерматологическому профилю был возобновлен, а следовательно, стали вновь назначать СИ, был получен опыт его использования у таких больных. Мы применяем подход, отработанный на других температурных инфекциях, с минимализацией дозы без полной отмены препарата на период инфекционного заболевания, и не отметили влияние такого подхода на сроки выздоровления. Но инфекция COVID-19 у наблюдаемых нами пациентов была нетяжелая, поэтому в каждом случае нужен индивидуальный подход. Надеемся получить какие-либо консолидированные данные врачебного сообщества по этому поводу в будущем.

К нечастым, но все же встречающимся в практике ситуациям, вызывающим затруднения у врачей и больных, относится и необходимость в плановых/экстренных оперативных вмешательствах под местной или общей анестезией. И речь в данном случае не идет о вскрытии кистозных элементов при конглобатном акне. К сожалению, неотложные ситуации не всегда позволяют сохранить прием препарата непрерывным, но к этому надо стремиться. Нам удалось в одном случае, будучи в тесном контакте с родителями пациента, сохранить непрерывность приема СИ при возникновении у него острого аппендицита. Плановые операции, чаще всего варикоцеле и грыжи по направлению медкомиссий военкоматов у призывников, проходящих лечение от тяжелых форм акне, неоднократно попадали в поле нашего влияния, и сохранить непрерывность приема было легче. Мы понимаем и принимаем негативное отношение к препарату со стороны коллег, которые серьезно относятся к эффектам гипервитаминоза A и нередко несерьезно воспринимают акне как заболевание, которое требует столь сложного лечения. Поэтому в практике используем такой же подход, как и при температурных инфекциях: минимализация суточной дозы с ее восстановлением до заданной после выписки из стационара. У всех наблюдаемых больных применение 8 мг/сут СИ-LIDOSE не вызвало каких-либо отклонений в течение послеоперационного периода.

В той или иной степени каждый врач, назначивший СИ хотя бы 25 пациентам, должен был столкнуться с телогеновой потерей волос. Частота этого эффекта дозозависима, хоть и не так выраженно, и по современным данным составляет у пациентов, принимавших СИ в дозе менее 0,5 мг/кг/сут 3,2% (n=18/565) против 5,7% (n=192/3375) у принимавших 0,5 мг/кг/сут и более. Врачи должны консультировать пациентов по поводу риска телогеновой алопеции до начала лечения, как это обычно делается для других нежелательных явлений гипервитаминоза A [16]. Мы в своей практике чаще применяем стандартные дозировки СИ и соответственно видим телогеновое выпадение волос чаще. Точнее, мы чаще получаем жалобы на «потерю силы волос» и их выпадение, но при осмотре это не так заметно, как пациенты эту клиническую картину воспринимают. Обычно мы не меняем дозовых режимов в связи с такими проявлениями, стараемся успокоить пациентов. По современным сведениям, телогеновое выпадение волос, индуцированное СИ, носит временный характер, улучшение происходит спонтанно даже без отмены препарата. Опцию снижения суточной дозы СИ возможно рассмотреть у тех пациентов, которые обеспокоены выпадением волос. Необходимость снижения дозы рекомендована и тем, кто недавно переболел COVID-19 или недавно был вакцинирован против COVID-19 на фоне телогеновой алопеции при приеме СИ [17]. В то же время мы не можем не отметить того факта, что многие пациенты отмечают улучшение состояния волос на фоне приема СИ, особенно при акне, сопровождающихся выраженной себореей.

В практических решениях клинических задач из практики мы в основном используем СИ-LIDOSE, представленный в РФ под брендом Акнекутан¹ («ЯДРАН», Хорватия). Эта форма СИ обладает повышенной биодоступностью из-за увеличения растворенной фракции изотретиноина. Повышение растворимости происходит за счет объединия изотретиноина с растворителями, обладающими как гидрофильными, так и липофильными свойствами, такими как соевое масло, гелюцир и СПАН. Эти растворители составляют основу наполнителя капсулы для СИ, выполненной по запатентованной технологии LIDOSE, являющейся инновационной разработкой Laboratories SMB S.A. (Бельгия) для лекарственных веществ с плохой растворимостью [18]. Благодаря технологии LIDOSE СИ в кишечнике образует микронизированную тонкодисперсную эмульсию, что повышает его всасываемость в водной среде желудочно-кишечного тракта и, как следствие, итоговую концентрацию изотретиноина в плазме совокупно на 20%. Это позволяет сократить стандартную дозу, как суточную, так и кумулятивную, относительно оригинального препарата на 20%, что положительно влияет на корректировку нежелательных явлений, связанных с дозозависимыми эффектами терапии СИ без ущерба для терапевтической эффективности.

В этой связи также не можем не упомянуть известные проекты компании «ЯДРАН» по созданию портала поддержки препарата Акнекутан для специалистов https://lechenie-ugrei.ru/spetsialistam/ и виртуального кабинета врача https://cabinet.aknecutan.ru/. Целью проектов является пояснение принципов терапии изотретиноином, облегчение расчета суточной и курсовой доз препарата, а также пояснение наиболее частых вопросов, связанных с терапией изотретиноином.

Своевременное назначение СИ не только приводит к клиническому выздоровлению, но и уменьшает частоту возникновения грубых постакне-косметических дефектов. Знание этого факта и возможностей препарата дает положительный эффект в профилактике психотравмирующих состояний, связанных с акне. И мы благодарны коллегам за обращение за помощью в лечении тяжелых форм акне в интересных и сложных случаях, заставляющих для дачи полноценных рекомендаций активно работать с данными современных исследований, что тем самым повышает компетентность экспертного сообщества.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым названием Isosupra Lidose и производится компанией «Laboratories SMB S.A.»