Роль нейропептидов в формировании нейрогенного воспаления при акне

Акне — это многофакторное заболевание, основанное на изменении характера ороговения внутри сально-волосяных фолликулов, что приводит к образованию комедонов, увеличению выработки кожного сала. Развитие заболевания связывают с влиянием андрогенов, колонизацией Cutibacterim acnes и производством перифолликулярного воспаления [1–6]. В структуре дерматологической заболеваемости акне стоит на 4-м месте, регистрируется у 3,9–9,4% населения [7]. По эпидемиологическим данным, пик заболеваемости приходится на подростковый возраст с распространенностью 70–90% [8–10], частота поздней формы акне (acne tarda), встречаемая у пациентов после 25 лет, регистрируется в 20–40% случаев [7, 10–12].

Основными механизмами заболевания считаются гиперандрогения, нарушение липидогенеза, приводящие к гиперсекреции сальных желез, избыточный фолликулярный гиперкератоз, размножение C. acnes и воспаление [6, 13–18]. Большинство исследователей отводят главную роль в патогенезе акне колонизации C. acnes, которая в процессе своей жизнедеятельности стимулирует активную секрецию сальных желез, индуцирует воспаление за счет секреции провоспалительных цитокинов и активации врожденного иммунитета. Доказано влияние генов на тяжесть дерматоза [3, 4, 19, 20].

Несмотря на наличие очевидного влияния эмоционального стресса на ухудшение течения акне, природа связи между заболеванием и стрессом до конца не ясна [2, 6, 9, 21, 22]. В связи с этим в последние годы активно изучается роль стресса в патогенезе акне [10, 21]. Исследование, проведенное G. Yosipovitch и соавт., показало, что стресс влияет на гиперсекрецию сальных желез, однако ожидаемой корреляции не выявлено. Ученые предположили, что, помимо увеличения продукции кожного сала, на клиническое обострение влияет секреция нейропептидов, а значит и нейрогенное воспаление.

А.Н. Кучер и соавт. (2020) характеризуют нейрогенное воспаление как каскад патогенетически значимых реакций, являющихся следствием местного высвобождения воспалительных медиаторов из нервных клеток в ответ на неинфекционные стимулы. Данный термин встречается в современной литературе при описании патогенеза таких заболеваний, как астма, ревматоидный артрит, крапивница, псориаз, атопический дерматит, мигрень, аутизм, цистит [23–31].

Связь нейрогенного воспаления с дерматологической патологией активно изучается. Многие ученые оценивают нейрогенное воспаление как неотъемлемую часть патофизиологии кожных заболеваний. Основную роль в регуляции и поддержании воспалительного ответа в коже А.А. Кубанова и соавт. (2014) отводят нейромедиаторам, которые реализуют взаимосвязь иммунокомплементных и нервных клеток. К таким нейропептидам относятся субстанция P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), а-меланоцитостимулирующий гормон (а-MSH), нейропептид Y.

Неоднократно описана способность нейропептидов активировать тучные клетки человека и вызывать крапивницу [14, 25, 26, 32, 33]. Е.А. Орлова (2012) отводит субстанции P роль первичного медиатора воспаления при некоторых формах крапивницы, запускающего синтез остальных медиаторов посредством дегрануляции тучных клеток. Dirk Roosterman и соавт. (2006) описывают терапевтический эффект капсаицина при псориазе как ингибитора нейропептидов.

Клинические данные в поддержку связи между секрецией нейропептидов и развитием воспалительных процессов встречаются при различных дерматозах, таких как атопический дерматит, псориаз и алопеция, которые обычно обостряются в период эмоционального стресса [6, 16, 17, 24].

Что касается роли нейропептидов в патогенезе акне, то обсуждается связь между нервной и иммунной системами, при которой в качестве триггерного фактора в формировании нейрогенного воспаления выступают нейропептиды, особенно при формировании субклинического воспаления.

Нейропептиды — это гетерогенная группа молекул, состоящая из 2 или более аминокислот, которые определяются в нейронах как центральной, так и периферической нервной системы. В зависимости от места нахождения они могут действовать не только как нейротрансмиттеры, но и как факторы роста, нейрогормоны, оказывая иммуномодулирующее действие [32, 34, 35].

Нейрогенное воспаление включает серию сосудистых и не сосудистых воспалительных реакций, запускаемых активацией первичных сенсорных нейронов (обычно C- и A-дельта-волокна) с последующим высвобождением воспалительных нейропептидов, включая вещество P (SP), α-меланоцитостимулирующий гормон (α-меланотропин, MSH), пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), нейропептид Y (NPY), вазоактивный полипептид кишечника (VIP), нейрокинин А, соматостатин [32, 35, 36].

Эти нейропептидные медиаторы, в свою очередь, взаимодействуют с эндотелиальными, тучными, иммунными клетками и гладкомышечными волокнами сосудов, тем самым инициируя каскад воспалительных реакций, характеризуемых гиперемией, локальным отеком и гиперчувствительностью [32, 34, 35].

Нейропептиды вместе с гормонами и цитокинами необходимы для молекулярного взаимодействия между нервной, иммунной и эндокринной системами, а также для биологического гомеостаза и ответа кожи на экзогенные и эндогенные раздражители [17, 32, 37–40]. Гены нейропептидов обнаружены не только в центральной и периферической нервных системах, но и в большинстве периферических тканей, включая кожу [19, 20, 41]. Психогенные и нейрогенные факторы, влияющие на возникновение и обострение акне, вносят свой вклад в многофакторный патогенез этого заболевания [6].

Выявлено, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA axis) с продуцированием и высвобождением кортикотропин-релизинг-гормона (CRH), проопиомеланокортина (POMC) и вышеперечисленных нейропептидов является основным адаптивным ответом на хронический системный стресс. АКТГ индуцирует выработку и секрецию мощного противовоспалительного белка кортизола, который завершает реакцию на стресс и усиливает повреждающее действие на ткани [17, 37, 39, 42, 43].

Адренокортикотропный гормон вызывает синтез дегидроэпиандростерона надпочечниками для регулирования воспаления кожи [38]. CRH усиливает высвобождение цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, из себоцитов in vitro независимым от IL-1β способом [43].

Кроме того, рассматривается обратная активация HPA оси провоспалительными цитокинами [44]. Функция CRH—POMC-системы состоит в том, чтобы реагировать на внешние и внутренние стрессовые факторы через местные пигментные, иммунные, эпидермальные, придаточные и сосудистые структуры для ограничения повреждения тканей и предотвращения нарушения внутреннего гомеостаза [6, 44]. Изменение регуляции нейропептидов клинически проявляется рядом патологических состояний кожи, таких как акне, себорея, андрогенетическая алопеция и возрастной ксероз кожи [8].

В своих исследованиях Zouboulis и соавт. (2001) выявили связь кортикотропин-релизинг-гормона, одного из нейромедиаторов, с активностью сальных желез. M. Toyoda и M. Morohashi (2006) с помощью электронной микроскопии доказали, что вещество P способствует пролиферации и дифференцировки сальных желез. К такому же выводу пришли ученые, изучая влияние стресса на течение акне посредством определения уровня вещества P в сыворотке крови [1, 13, 42].

Известно, что сальные железы не иннервируются, и периферическая нервная система не влияет на их биологию. В отличие от редко наблюдаемых нервных волокон вокруг СЖ в нормальной коже лица в коже лица у пациентов с акне определяются многочисленные нервные волокна не только вокруг, но и внутри ацинусов [13, 26, 34, 45]. СЖ экспрессируют рецепторы к Β-эндорфину, CRH, урокортину, POMC, VIP, нейропептиду Y и CGRP [24, 27, 34]. После связывания лиганда эти рецепторы модулируют выработку воспалительных цитокинов, пролиферацию, дифференцировку, липогенез и метаболизм андрогенов в себоцитах [6, 13, 16, 18, 25, 33]. Посредством своих аутокринных, паракринных и эндокринных действий эти нейроэндокринные факторы, по-видимому, опосредуют центрально и местно индуцированный стресс в отношении сальных желез, в конечном счете влияя на клиническое течение акне [33].

Более подробно изучено влияние вещества P на патогенез акне. Согласно исследованиям G. Yosipovitch и соавт. (2007), у пациентов, обследованных на предмет наличия нейромедиаторов в тканях, вблизи сальных желез обнаружили многочисленные иммуноактивные нервные волокна субстанции P (SP) и выявили экспрессию нейтральной ферментативной эндопептидазы, вещества, инактивирующего нейропептиды.

M. Toyoda и M. Morohashi (2001) с помощью электронной микроскопии доказали, что вещество P способствует развитию цитоплазматических органелл в себоцитах, стимулирует зародышевые клетки сальных желез и вызывает значительное увеличение их площади. Из этого следует, что вещество P — нейропептид, способствующий пролиферации и дифференцировки сальных желез. Группа корейских ученых во главе с W.J. Lee (2008) на культуре себоцитов выявили, что воздействие на клетки нейропептидом SP усиливает активность провоспалительных цитокинов [6].

Помимо этого, в себоцитах отмечено действие α-MSH, которые подавляют индуцированное IL-1β высвобождение IL-8, что указывает на то, что α-MSH может действовать как модулятор воспалительных реакций [17, 45].

На основании данных литературы предположено, что системный стресс может влиять на регуляцию обратной связи нервной системы и вызывать клиническое воспаление на ранних стадиях акне.

Несмотря на предположение, что обострение при акне является результатом эмоционального стресса, характер ассоциации между стрессом и дерматозом остается неясным. Это связано с отсутствием существенных доказательств в отношении участия кожных нейрогенных факторов в патогенезе акне. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы более подробно изучить данный механизм.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.А. Масюкова, В.В. Гладько, И.В. Ильина, Г.Л. Белякова

Сбор и обработка материала: Г.Л. Белякова

Статистическая обработка: Г.Л. Белякова, Масюкова С.А.

Написание текста: Г.Л. Белякова, Ильина И.В.

Редактирование: С.А. Масюкова, Г.Л. Белякова, В.В. Гладько

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors` contributions:

The concept and design of the study: G.L. Belyakova, V.V. Gladko, S.A. Masyukova, I.V. Ilyina

Collecting and interpreting the data: G.L. Belyakova

Statistical analysis: G.L. Belyakova, S.A. Masyukova

Drafting the manuscript: G.L. Belyakova, I. V. Ilyina

Revising the manuscript: S.A. Masyukova, G.L. Belyakova, V.V. Gladko

Financing. The study was done without sponsorship.