Введение

Акне (AV) — одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний кожи, поражающее людей всех полов и этнических групп. По распространенности среди всех заболеваний акне занимает 8-е место в мире, по распространенности среди заболеваний кожи — 2-е место после экземы [1]. Чаще всего акне наблюдают у подростков в пубертатном периоде (85%), причем чаще страдают мальчики, особенно более тяжелыми формами акне [2]. Во многих случаях акне приобретает хроническое течение. Во взрослом возрасте акне сохраняется у 50% пациентов. Семейный анамнез связан с более высоким риском развития тяжелой формы акне. На тяжесть акне также могут влиять факторы окружающей среды, диета, а тяжелая форма заболевания связана с рядом коморбидных состояний [3].

Акне и клинические проявления постакне (рубцы, поствоспалительная гиперпигментация) негативно влияют на самовосприятие, социальные взаимодействия и показатели качества жизни (КЖ) [4, 5]. КЖ пациентов с акне значительно снижено, а влияние акне на социальные, эмоциональные и психологические функции более негативное по сравнению с астмой и эпилепсией [6]. Этот эффект может усиливаться у пациентов-лесбиянок, геев, бисексуалов, трансгендеров и других (LGBTQ+), которые уже подвержены повышенному риску развития психологического стресса, депрессии, риску самоубийства [7, 8].

Раннее, эффективное и безопасное лечение — основной фактор в решении проблемы акне [9]. Одной из причин, негативно влияющих на результаты лечения, является низкая приверженность лечению [10]. Росту приверженности способствуют такие факторы, как повышение эффективности и упрощение схемы лечения, снижение риска развития побочных эффектов и экономического бремени. С учетом негативных последствий акне и низких показателей приверженности остается актуальным поиск методов терапии, которые приводят к более высокой эффективности и улучшению комплаентности.

Терапия акне

Акне — это хроническое воспалительное и иммуноопосредованное заболевание пилосебационного комплекса. В патогенезе акне участвует множество факторов. Повышенный уровень андрогенов в период полового созревания, повышенная секреция кожного сала и аномальная гиперпролиферация кератиноцитов приводят к развитию микрокомедонов. Микробиологическая колонизация сальных желез была идентифицирована как основной фактор разрушения фолликулярного эпителия, в котором C. acnes инициируют выработку воспалительных и хемотаксических медиаторов, запускающих воспалительные процессы в дерме [11—13]. В работах A.H. Jeremy и соавт., E.A. Tanghetti [14, 15] приведены данные, которые свидетельствуют о том, что воспаление присутствует на всех стадиях развития акне. Остаются неясными точная последовательность событий и взаимодействие между этими процессами и другими возможными факторами (гены, диета, курение, УФО и т.д.) [16].

В связи с высоким уровнем заболеваемости и нарастающей антибиотикорезистентностью по прежнему актуальны вопросы выбора оптимального лечения акне. В настоящее время доступен широкий спектр топических и системных методов лечения акне [17—19]. Местные методы лечения, включая бензоила пероксид (BPO), ретиноиды, антибиотики и салициловую кислоту, могут быть использованы как препараты первой линии для лечения невоспалительных (ретиноиды и салициловая кислота) или воспалительных (антибактериальные препараты и антибиотики) высыпаний акне легкой и средней степени тяжести.

Для лечения акне разрабатывается все более широкий спектр немедикаментозных подходов. Для лечения комедонального акне рекомендуется применение химического пилинга с гликолевой, салициловой или трихлоруксусной кислотой низкой концентрации [20, 21]. Удаление комедонов, электрокоагуляция и криотерапия представляют собой другие варианты лечения комедонального акне. Кроме того, акне можно лечить с помощью фотодинамической терапии, используя местную 5-аминолевулиновую кислоту вместе с различными источниками света (синий, красный, интенсивный импульсный) или лазерами (импульсный краситель, красный диод с длиной волны 635 нм), а также метиламинолевулинат плюс красный свет. Синий или интенсивный импульсный свет и лазеры, такие как импульсный краситель, 1320-нм неодим-иттрий-алюминиевый гранат (Nd:YAG) и особенно 1450-нм лазерный диод, могут быть терапевтически полезными при воспалительных акне [22].

Для повышения терапевтической эффективности, безопасности, приверженности пациента, уменьшения риска резистентности к антимикробным средствам рекомендован мультимодальный подход в терапии акне. Для воздействия на различные звенья патогенеза акне и стадии процесса в настоящее время рекомендована комбинированная терапия с сочетанием различных препаратов [17, 18]. Глобальный альянс рекомендует для повышения эффективности топических ретиноидов комбинировать их с противомикробными препаратами, топические антибиотики использовать в сочетании с BPO, чтобы свести к минимуму развитие резистентности к C. acnes [18]. Продолжительность использования топических антибиотиков должна быть ограничена 3—4 мес.

Топические антибиотики, включая клиндамицин, обладают бактерицидным и противовоспалительным свойством и рекомендованы как терапия первой линии при акне, особенно у пациентов с воспалительным компонентом. Клиндамицин — это линкозамидный антибиотик, который ингибирует синтез бактериального белка, препятствуя транслокации рибосом. Кроме того, клиндамицин снижает выработку свободных жирных кислот (путем ингибирования липазы) и ингибирует хемотаксис лейкоцитов и провоспалительных цитокинов [23]. Применение топических антибиотиков в сочетании с BPO минимизирует возможность развития резистентности к C. acnes и приводит к аддитивным эффектам [24]. C.N. Burkhartet и соавт. ранее сообщали о синергической активности BPO и некоторых антибиотиков, таких как клиндамицин [25].

BPO оказывает первичное бактерицидное действие при акне, обладает умеренной противовоспалительной и комедолитической активностью. BPO имеет липофильные свойства, концентрируется в сальных железах с образованием бензойной кислоты и активных форм кислорода [26, 27]. BPO воздействует на C. acnes (путем ингибирования синтеза бактериальных белков и нуклеотидов), метаболические пути и митохондриальную активность [25]. Этот механизм позволяет использовать BPO в качестве долгосрочного лечения акне либо в виде монотерапии, либо в комбинации с местными антибиотиками без риска развития бактериальной резистентности. О резистентности BPO к C. acnes, которая обычно развивается во время монотерапии местными антибиотиками, не сообщалось. Эффективность BPO в качестве монотерапии или комбинированного лечения практически не отличается от эффективности адапалена или клиндамицина [28]. При беременности BPO может быть рекомендован в качестве базовой терапии, при воспалительных акне применяется комбинация топических антибиотиков (эритромицин или клиндамицин) с BPO [29].

Комбинированная терапия может быть назначена в виде отдельных препаратов или в виде фиксированных комбинаций в одном продукте [30]. Для лечения акне доступны ряд комбинированных препаратов с фиксированными дозами для местного применения, включая комбинации клиндамицина с BPO (C/BPO) и адапалена с BPO (A/BPO) [31].

Метаанализ эффективности и безопасности комбинированных препаратов в лечении акне

В 2021 г. B. Stuart и соавт. провели сетевой метаанализ более 40 исследований, посвященных изучению сравнительной эффективности и переносимости топических препаратов различных групп и плацебо, а также между собой при лечении акне [32]. В исследование были включены данные CENTRAL, MEDLINE, Embase and World Health Organization Trials Registry. Исследования с малыми выборками исключены из метаанализа. Конечные критерии сравнения включали изменение количества высыпаний, глобальную оценку исследователя (IGA), изменение качества жизни (Skindex-16, Skindex-29, Cardiff Acne Disability Index) и общее количество нежелательных явлений. Риск отклонения оценивали с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias, а уверенность в доказательной силе — с помощью CINeMA. В результате проанализированы данные 81 статьи, в которых сообщалось о 40 клинических исследованиях с участием в общей сложности 18 089 пациентов. Показано, что комбинации C/BPO и A/BPO признаны более эффективными, чем только BPO или адапален. Число пациентов, отказавшихся от лечения из-за нежелательных явлений, было малым для всех видов лечения. Показатели отмены несколько выше для A/BPO или C/BPO, чем для BPO или только для адапалена. Все данные по обоим параметрам удовлетворяли статистически значимым различиям. Авторы сделали вывод, что для лечения акне можно применять топические препараты разных групп, однако комбинированные препараты C/BPO и A/BPO более эффективны.

Ряд исследований посвящены изучению сравнительной эффективности и переносимости комбинированных препаратов, а также комбинированной терапии и монотерапии. M. Schaller и соавт. в многоцентровом рандомизированном исследовании определяли в параллельных группах эффективность и переносимость комбинированного препарата с фиксированной комбинацией клиндамицин фосфат 1% / бензоилпероксид 3% и монотерапии с применением азелаиновой кислоты 20% (AzA) в лечении акне легкой и средней степени тяжести [33]. В результате исследования, авторы констатировали, что препарат C/BPO продемонстрировал более выраженную эффективность, лучший профиль переносимости и качества жизни по сравнению с AzA.

В двух исследованиях проводили прямое сравнение комбинированных препаратов с фиксированным составом. Так, в рандомизированном слепом split-face-исследовании P. Gonzalez и соавт. изучали сравнительную переносимость и эффективность комбинаций клиндамицин 1% / BPO 5% гель и адапален 0,1% / BPO 2,5% гель для лечения акне [34]. В исследовании приняли участие 48 пациентов с акне на лице, препараты назначали 1 раз в день в течение первых 2 нед лечения. Проанализированы эффективность, переносимость, безопасность лечения, а также удовлетворенность пациентов с применением глобальной оценки исследователя (IGA) и оценки качества жизни Skindex-29. Исследователи установили, что оба препарата, C/BPO и A/BPO, показали одинаковую эффективность лечения. Однако на 1-й неделе лечения эффективность C/BPO была статистически выше, чем A/BPO. Оба препарата хорошо переносились, серьезных неблагоприятных явлений (AEs) не отмечено, но последующий анализ показал, что связанные с лечением AEs, включая раздражение, сухость и эритему, значительно реже встречались при применении C/BPO. Авторы сделали вывод, что у C/BPO лучший профиль переносимости, чем у A/BPO. Удовлетворенность лечением у пациентов была самой высокой при применении C/BPO.

Во втором исследовании C.C. Zouboulis и соавт. изучали эффективность, переносимость и безопасность двух комбинированных гелей с фиксированными дозами для лечения акне на лице: клиндамицин 1% / ВРО 5% гель с увлажняющими наполнителями и адапален 0,1% / ВПО 2,5% гель [35]. После 12 нед лечения отмечено, что оба препарата обладают одинаковой эффективностью при лечении воспалительных и невоспалительных поражений акне. Несмотря на общий схожий профиль эффективности, C/BPO переносился лучше и был безопаснее, чем A/BPO. Нежелательные явления, связанные с лечением, отмечены у 48,4% (92/190) пациентов в группе C/BPO и у 78,6% пациентов (151/192) в группе A/BPO. Исследователи сделали вывод, что C/BPO обеспечивает лучший общий успех лечения за меньшее время в сочетании со значительно лучшим профилем переносимости и заметно лучшим профилем безопасности.

Зарубежные исследователи рассматривают вопрос сравнительной эффективности комбинированной терапии в виде отдельных препаратов и фиксированной комбинации в терапии акне. Анализ данных литературы (поиск по Ovid MEDLINE, EMBASE и базе данных Cochrane Library), представленных в обзоре R. Gamble и соавт., показал: нет доказательств того, что комбинированная терапия в виде отдельных препаратов превосходит фиксированную комбинацию или уступает ей по эффективности [30]. Первый вариант лечения — с применением комбинированной терапии — является менее дорогостоящим, а второй вариант лечения — с применением комбинированных препаратов с фиксированной комбинацией — потенциально повышает комплаентность и приверженность пациента.

Противовоспалительное действие наружного препарата связано не только с действующим веществом, но также и с составом основы, который влияет на показатели трансэпидермальной потери воды (TEWL) и влажности кожи [36]. В многоцентровом рандомизированном слепом исследовании определяли в параллельных группах эффективность, переносимость и приверженность лечению акне с применением комбинированного препарата с фиксированной комбинацией клиндамицин фосфат 1,2% / ВРО 3% в форме комбинированного геля и комбинированную терапию 0,1% гелем адапалена и 1,2% гелем клиндамицина фосфата (A+C) [37]. По данным N. Hayashi и соавт., полученным при лечении 351 пациента с акне, фиксированная комбинация C/BPO показала бóльшую эффективность с более благоприятным профилем безопасности по сравнению с комбинированной терапией A+C. Оба метода лечения имели сопоставимую переносимость, но применение C/BPO связано с меньшим общим уровнем побочных реакций (ADR), чем A+C (соответственно 17% и 37%). Исследователи предположили, что наличие в основе смягчающих (диметилполисилоксан) и увлажняющих (глицерин) наполнителей в комбинированном геле C/BPO оказывает увлажняющий эффект и способствует сохранению целостности кожного барьера [38, 39]. Статистически значимо бóльшая доля пациентов, получавших терапию C/BPO, по сравнению с пациентами, получавшими терапию A+C, сообщили о благоприятных показателях с точки зрения простоты применения, комфорта, удовлетворенности, сравнения с предыдущей терапией и о готовности продолжать использовать препарат C/BPO. Оценка качества жизни (Skindex-16) также продемонстрировала, что лечение C/BPO улучшило качество жизни пациентов в большей степени, чем комбинированная терапия A+C.

Заключение

В соответствии с российскими и международными рекомендациями наружная терапия является первой линией терапии легкой и среднетяжелой форм акне [17—19]. Анализ данных российских и зарубежных исследований, посвященных терапии акне, позволяет сделать вывод, что комбинированный препарат C/BPO имеет ряд преимуществ перед другими наружными средствами для терапии акне. Высокая эффективность, быстрый эффект терапии в первые недели лечения, удобная схема применения, лучший профиль переносимости фиксированной комбинации C/BPO повышает удовлетворенность пациентов выбранным препаратом и приверженность пациентов назначенному лечению и повышает эффективность терапии акне.

В РФ многие годы успешно применяется препарат Зеркалин в качестве противовоспалительного компонента топической терапии акне. Форма раствора данного препарата удобна в комплексной терапии акне с преимущественным поражением кожи в зонах роста волос, на обширных участках туловища, а также при единичных воспалительных элементах акне на лице. Быстрый терапевтический эффект при включении препаратов топического клиндамицина в схему терапии акне повышает комплаентность терапии [40].

В 2022 г. в РФ зарегистрирован новый комбинированный препарат для местной терапии акне — Зеркалин Интенсив («ЯДРАН», Хорватия). Препарат выпускается в форме геля и содержит два активных ингредиента: клиндамицин 1% + бензоила пероксид 5%. Клиндамицин обеспечивает противовоспалительное, антибактериальное действие, BPO усиливает антибактериальное действие клиндамицина и дает дополнительный кератолитический эффект. Помимо этого, BPO снижает вероятность развития бактериальной резистентности к клиндамицину, что позволяет использовать Зеркалин Интенсив в качестве препарата первой линии при терапии акне легкой и средней степени тяжести. Вспомогательные компоненты геля Зеркалин Интенсив — глицерол (хумектант) и диметикон (силиконовый полимер) — увеличивают степень увлажнения кожи, способствуют защите кожи от сухости и раздражения, что повышает приверженность пациентов терапии. Зеркалин Интенсив также рекомендован для терапии тяжелых воспалительных акне у женщин, планирующих беременность, в соответствии с текущими профессиональными рекомендациями.

В настоящее время отечественными и зарубежными руководствами по лечению больных акне рекомендован мультимодальный подход с применением топических препаратов с сочетанием активных веществ (топические антибиотики и ретиноиды, бензоила пероксид, кератолитики) для воздействия на различные патогенные факторы акне. Комбинированная терапия акне характеризуется более высокой эффективностью, безопасностью и улучшением комплаентности по сравнению с монотерапией. Местная комбинированная терапия препаратами с фиксированной комбинацией компонентов является рекомендуемым подходом первой линии для лечения акне легкой и средней степени тяжести. Высокая эффективность, безопасность, отсутствие резистентности, высокая приверженность пациентов терапии позволяют рассматривать Зеркалин Интенсив гель как оптимальное топическое средство для лечения легкой и среднетяжелой форм акне.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Е.В. Матушевская

Сбор и обработка материала: Е.В. Матушевская, Е.В. Владимирова, Ю.И. Матушевская

Написание текста: Е.В. Владимирова, Ю.И. Матушевская

Редактирование: Е.В. Матушевская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: E.V. Matushevskaya

Collecting and interpreting the data: E.V. Matushevskaya, E.V. Vladimirova, Yu.I. Matushevskaya

Drafting the manuscript: E.V. Vladimirova, Yu.I. Matushevskaya

Revising the manuscript: E.V. Matushevskaya