Введение
Акне — часто встречающийся дерматоз, поражающий как подростков, так и взрослых, с тенденцией к смещению возрастной границы в сторону увеличения. В патогенезе акне играют роль себорея, фолликулярный гиперкератоз, избыточная колонизация условно-патогенной анаэробной микрофлорой (Cutibacterium acnes) и воспаление [1—4].
В России лечение акне проводится в зависимости от формы и степени тяжести заболевания. Адапален является препаратом первой линии и используется при папулопустулезных акне легкой и средней степени как в форме монотерапии, так и в комбинации с топическим антибиотиком. Однако нерациональное применение местных антибактериальных препаратов несет риски развития антибиотикорезистентности, поэтому не прекращаются поиски комбинаций для топической терапии акне, воздействующих на все звенья патогенеза дерматоза [4—6].
Одним из примеров сочетания наружного ретиноида и противомикробного препарата является зарегистрированный в России для лечения акне в 2020 г. гель Метрогил А. Комбинированный препарат для наружного применения содержит адапален, оказывающий комедонолитическое, себостатическое и противовоспалительное действие, подавляющий метаболизм арахидоновой кислоты, АР-1-факторы и экспрессию toll-подобных рецепторов 2-го типа, а также метронидазол — противомикробный препарат, активный в отношении простейших и анаэробов [7].
Цель исследования — сравнение результатов наружной терапии папулопустулезных акне легкой и средней степеней препаратами адапален 0,1% + метронидазол 1% гель (Метрогил А), адапален 0,1% + клиндамицин 1% гель и адапален 0,1% гель.
Материал и методы
Исследование проводили в 2021 г. на кафедре дерматовенерологии Казанского государственного медицинского университета совместно с ООО «Центр Дерматология» (Казань). Тип исследования: открытое сравнительное проспективное наблюдательное в параллельных группах длительностью 12 нед. В него включены 126 человек: 96 пациентов с папулопустулезными акне легкой и средней степени и 30 здоровых лиц контрольной группы.
Критерии включения: лица старше 18 лет, давшие информированное согласие на участие в исследовании, пациенты с папулопустулезными акне с количеством воспалительных элементов (папул и пустул) от 1 до20.
Критерии исключения: лица моложе 18 лет, беременные, планирующие беременность и кормящие, лица, отказавшиеся сотрудничать с исследователями. В исследование также не включали пациентов, применявших системные ретиноиды в течение последних 6 мес, системные антибиотики и местную терапию в течение 4 нед.
Для анализа результатов лечения на каждого пациента была заведена индивидуальная карта. Жалобы, субъективные ощущения, клинические признаки с подсчетом акне-элементов фиксировали до лечения, в процессе терапии при каждом визите и после окончания лечения. Отдельно учитывали морфофункциональные показатели кожи лица в T-зоне и U-зоне. В индивидуальной карте фиксировали данные при каждом визите пациента: возможные побочные эффекты от терапии, динамику положительных изменений.
Параметры исследования:
— Количество воспалительных элементов (папул и пустул) от 1 до 20 в абсолютных числах и в процентах по отношению к исходному уровню на 2, 6, 12-й неделях от начала лечения.
— Морфофункциональные показатели кожи лица в T-зоне и U-зоне измеряли при помощи диагностической USB-видеокамеры CosCam (Sometech, Корея, 2016 г.) с прикладным программным обеспечением1.
— Анализировали увлажненность кожных покровов в условных единицах (усл. ед.), себуметрию (в усл. ед.), степень выраженности рельефа кожного покрова (в усл. ед.), уровень кератина (в усл. ед.), пигментацию (в усл. ед.), размер поры (в мм) до начала и на 12-й неделе терапии.
— Результаты терапии оценивали на сроке 12 нед от начала исследования. Клиническое излечение — разрешение клинических проявлений на 90—100%, клиническая ремиссия — регресс на 75—90%, без изменений — регресс 0—75% акне-проявлений, ухудшение — увеличение количества акне-элементов к концу терапии2.
— Количество пациентов с местными нежелательными явлениями, зарегистрированными до 12 нед.
— Переносимость местной терапии на 2, 6, 12-й неделях. Оценивали эритему, сухость, шелушение по шкале от 0 до 3 баллов (0 баллов — отсутствие симптома, 1 — легкая степень выраженности, 2 — умеренная степень выраженности, 3 — сильно выраженный симптом).
— Количество пациентов с общими нежелательными явлениями, зафиксированными до 12 нед.
В целях изучения успешности терапии пациентов с акне сформированы следующие группы:
— 1-я группа — 34 пациента с папулопустулезными акне легкой и средней формой, в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст 22,5±4,4 года, мужчин 7, женщин 27), получавших наружную комбинированную терапию: адапален 0,1% + метронидазол 1% гель (Метрогил А). Препарат наносили тонким слоем на пораженные участки кожи 1 раз в сутки (вечером) в течение 12 нед [7];
— 2-я группа — 31 пациент с легкой и средней формой папулопустулезных акне, в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст 21,8±4,0 года, мужчин 7, женщин 24), получавших наружную комбинированную терапию гелем адапален 0,1% + клиндамицин 1% на элементы акне 1 раз в день на ночь в течение 12 нед;
— 3-я группа — 31 пациент с легкой и средней формой папулопустулезных акне, в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 21,9±3,0 года, мужчин 8, женщин 23), получавших наружную терапию гелем адапален 0,1% на элементы акне 1 раз в день на ночь в течение 12 нед.
— Контрольная группа — 30 здоровых лиц в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 22,1±3,9 года, 8 мужчин, 22 женщины) сформирована для контроля морфофункциональных показателей кожи лица.
Медико-биологические данные обрабатывали с помощью программной системы Statistica for windows (версия 8.0). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали соответствующим p<0,05.
Результаты и обсуждение
В результате наружной терапии количество папулопустул к 12-й неделе достоверно уменьшилось во всех группах: в 1-й группе (n=34) с 10,8±4,6 до 1,1±0,5 (p=0,039), во 2-й группе с 9,1±3,2 до 1,3±0,8 (p=0,021), в 3-й группе с 9,7±2,9 до 3,1±0,4 (p=0,028). Количество папулопустул к окончанию исследования у пациентов 1-й группы, получавших комбинированную терапию (адапален 0,1% + метронидазол 1%) составило 1,1±0,5, что было достоверно меньше, чем у пациентов 3-й группы (адапален 0,1%) — 3,1±0,4 (p=0,038). Зафиксированы достоверные различия между количеством воспалительных элементов к концу 12-й недели у пациентов 2-й группы (адапален 0,1% + клиндамицин 1%) — 1,3±0,8 и 3-й группы (адапален 0,1%) — 3,1±0,4, (p=0,049). Достоверных различий в количестве воспалительных элементов к концу 12-й недели исследования у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Динамика количества папулопустул в группах до и после лечения, M±m
| Параметры исследования | I группа, n=34 | II группа, n=31 | III группа, n=31 | ||||||
| до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | |
| Количество папулопустул | 10,8±4,6 (100%) | 1,1±0,5* (10,2%) | 0,039 | 9,1±3,2 (100%) | 1,3±0,8* (14,3%) | 0,021 | 9,7±2,9 (100%) | 3,1±0,4* (31,9%) | 0,028 |
Примечание. *статистически значимая разница между показателями в группах пациентов с акне, получавших комбинированную терапию (1-я группа, 2-я группа), и показателями 3-й группы, p<0,05.
Рис. 1 демонстрирует динамику снижения количества папулопустул у больных акне в группах. Так, к 12-й неделе исследования количество папулопустул в 1-й группе составило 10,2% от исходного уровня, во 2-й — 14,3%, в 3-й — 31,9%.
Рис. 1. Динамика воспалительных элементов у пациентов с акне в группах на 2, 6, 12-й неделях от начала лечения, %.
При анализе исходных морфофункциональных параметров кожи лица в T-зоне и U-зоне у пациентов с акне легкой и средней степени в исследованных группах наблюдали статистически значимое повышение показателей себуметрии и достоверное увеличение размера пор по сравнению с контрольной группой. Так, жирность кожи в T-зоне у пациентов 1-й группы до лечения составила 62,0±9,7 усл. ед. (p=0,049), в U-зоне — 68,9±9,3 усл. ед. (p=0,049), во 2-й группе в T-зоне — 60,8±8,9 усл. ед. (p=0,048), в U-зоне — 64,8±4,9 усл. ед. (p=0,040), в 3-й группе в T-зоне — 69,8±11,9 усл. ед. (p=0,025), в U-зоне — 75,2±10,6 усл. ед. (p=0,024). Размер пор до лечения был равен в 1-й группе в T-зоне 0,087±0,010 мм (p<0,001), в U-зоне — 0,087±0,016 мм (p=0,007), во 2-й группе в T-зоне — 0,089±0,006 мм (p<0,001), в U-зоне — 0,084±0,006 мм (p<0,001), в III группе в T-зоне — 0,083±0,015 мм (p<0,001), в U-зоне — 0,086±0,002 мм (p<0,001) (табл. 2, 3).
Таблица 2. Динамика морфофункциональных показателей кожи лица в T-зоне у пациентов в 1-й, 2-й и 3-й группах до и после лечения, M±m
| Показатель | 1-я группа, n=34 | 2-я группа, n=31 | 3-я группа, n=31 | Контрольная группа | ||||||
| до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | ||
| Увлажненность кожных покровов, усл. ед. | 28,1±7,9 | 27,8±5,9 | 0,976 | 24,7±7,9 | 29,0±4,8 | 0,644 | 24,6±8,2 | 21,5±7,1 | 0,776 | 32,7±9,7 |
| Себуметрия, усл. ед. | 62,0±9,7* | 30,0±8,8 | 0,017 | 60,8±8,9* | 32,3±3,6 | 0,004 | 69,8±11,9* | 27,1±1,8 | 0,001 | 38,9±6,2 |
| Степень выраженности рельефа кожного покрова, усл. ед. | 76,2±11,3 | 68,0±14,6 | 0,658 | 68,6±17,8 | 54,3±18,0 | 0,574 | 76,0±10,6 | 67,2±12,4 | 0,591 | 57,3±11,2 |
| Кератин, усл. ед. | 15,7±6,5 | 29,2±14,8 | 0,407 | 12,0±6,1 | 26,3±17,0 | 0,432 | 12,7±17,8 | 22,5±14,7 | 0,673 | 19,8±14,0 |
| Размер поры, мм | 0,087± 0,010** | 0,047± 0,016 | 0,038 | 0,089± 0,006** | 0,042± 0,012 | 0,001 | 0,083± 0,015** | 0,043± 0,012 | 0,001 | 0,038±0,009 |
| Пигментация, усл. ед. | 37,3±13,2 | 38,1±17,8 | 0,971 | 22,7±13,4 | 26,3±17,4 | 0,870 | 38,2±14.1 | 40,7±12,8 | 0,896 | 30,3±3,4 |
Примечание. *Статистически значимая разница между показателями в группах пациентов с акне (1-й, 2-й, 3-й группы) и показателями контрольной группы, p<0,05.
**Статистически значимая разница между показателями в группах пациентов с акне (1-й, 2-й, 3-й группы) и показателями контрольной группы, p<0,001.
Таблица 3. Динамика морфофункциональных показателей кожи лица в U-зоне у пациентов в 1-й, 2-й и 3-й группах до и после лечения, M±m
| Показатели | 1-я группа, n=34 | 2-я группа, n=31 | 3-я группа, n=31 | Контрольная группа | ||||||
| до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | до лечения | после лечения | p | ||
| Увлажненность кожных покровов, усл. ед. | 32,1±7,6 | 28,1±8,1 | 0,719 | 30,3±17,9 | 27,6±4,8 | 0,885 | 29,3±6,9 | 20,8±11,2 | 0,521 | 34,1±7,2 |
| Себуметрия, усл. ед. | 68,9±9,3* | 38,1±8,4 | 0,017 | 64,8±4,9* | 38,0±12,3 | 0,047 | 75,2±10,6* | 36,5±9,2 | 0,001 | 42,4±9,4 |
| Степень выраженности рельефа кожного покрова, усл. ед. | 73,7±11,3 | 68,8±14,2 | 0,788 | 64,2±17,7 | 51,7±18,9 | 0,631 | 75,3±16,1 | 62,0±10,6 | 0,493 | 52,1±8,6 |
| Кератин, усл. ед. | 13,2±11,0 | 13,4±10,7 | 0,990 | 18,8±7,4 | 28,0±14,7 | 0,578 | 19,4±19,2 | 32,2±17,1 | 0,620 | 17,6±17.1 |
| Размер поры, мм | 0,087± 0,016* | 0,043± 0,006 | 0,012 | 0,084± 0,006 ** | 0,044± 0,009 | 0,001 | 0,086± 0,002** | 0,048± 0,006 | 0,001 | 0,042±0,002 |
| Пигментация, усл. ед. | 33,5±13,7 | 45,2±17,4 | 0,599 | 27,4±12,9 | 37,1±8,7 | 0,535 | 37,9±11,4 | 40,4±18,2 | 0,908 | 30,4±6,9 |
Примечание. *Статистически значимая разница между показателями в группах пациентов с акне (1-й, 2-й и 3-й группы) и показателями контрольной группы, p<0,05.
**Статистически значимая разница между показателями в группах пациентов с акне (1-й, 2-й и 3-й группы) и показателями контрольной группы, p<0,001.
К концу 12-й недели лечения у пациентов во всех группах отмечено достоверное уменьшение уровня салоотделения. Так, показатели себуметрии кожи достоверно уменьшились и составили в 1-й группе в T-зоне 30,0±8,8 усл. ед. (p=0,017), в U-зоне — 30,0±8,8 усл. ед. (p=0,017), во 2-й группе в T-зоне — 32,3±3,6 усл. ед. (p=0,004), в U-зоне — 38,0±12,3 усл. ед. (p=0,047), в 3-й группе в T-зоне — 27,1±1,8 усл. ед. (p=0,001), в U-зоне — 36,5±9,2 усл. ед. (p=0,001), став сопоставимыми (p>0,05) с показателями контрольной группы (см. табл. 1, 2). Продемонстрировано достоверное уменьшение размеров пор после лечения в 1-й группе в T-зоне — 0,047±0,016 мм (p=0,038) и в U-зоне — 0,043±0,006 мм (p=0,017), во II группе в T-зоне — 0,042±0,012 мм (p=0,001), в U-зоне — 0,044±0,009 мм (p=0,001), в 3-й группе в T-зоне — 0,043±0,012 мм (p=0,001), в U-зоне — 0,048±0,006 мм (p=0,001) до показателей, сопоставимых (p>0,05) с таковыми в контрольной группе (см. табл. 2, 3).
В результате наружной терапии фиксированной комбинацией адапален 0,1% + метронидазол 1% клиническое излечение наступило у 26 (76,5%) пациентов с акне 1-й группы, а при использовании препарата, содержавшего адапален 0,1% + клиндамицин 1%, — у 24 (77,4%) пациентов 2-й группы, что достоверно (p<0,05) больше, чем при монотерапии адапаленом 0,1% в 3-й группе — 9 (29,0%) пациентов. Кроме того, при монотерапии адапаленом в 13,0% (n=4) случаев кожный процесс остался без изменений (рис. 2).
Рис. 2. Результаты терапии у пациентов с акне в 1-й, 2-й и 3-й группах после лечения.
При изучении местных нежелательных явлений обнаружено, что пациентов в исследованных группах чаще всего беспокоило чувство сухости кожи лица: в 1-й группе у 18 (52,9%), во 2-й — у 23 (74,1%), в 3-й — у 20 (64,5%); эритема — соответственно у 5 (14,7%), 8 (25,8%), 8 (25,8%); шелушение — у 12 (35,3%), 15 (48,4%), 12 (38,7%).
Показатели переносимости местной терапии в группах характеризовались легкой и умеренной степенью выраженности. Наиболее выраженными были ощущения сухости кожи: в 1-й группе 0,76±0,9, во 2-й — 1,3±1,1, во 3-й — 1,3±1,1; эритема — соответственно 0,2±0,4, 0,3±0,5, 0,3±0,5; шелушение — 0,5±0,2, 0,8±0,9, 0,7±1,1. Эти реакции не потребовали отмены терапии.
Пациентов с системными нежелательными явлениями за 12 нед исследования зарегистрировано не было.
Заключение
При сравнении результатов наружной комбинированной терапии папулопустулезных акне легкой и средней степеней тяжести препаратами адапален 0,1% + метронидазол 1% гель (Метрогил А) и адапален 0,1% + клиндамицин 1% гель выявлена сопоставимая эффективность исследованных схем лечения (клиническое излечение наступило у 26 (76,5%) пациентов 1-й группы и у 24 (77,4%) пациентов 2-й группы, в то время как при монотерапии адапаленом 0,1% клиническое излечение наступило у 9 (29,0%) пациентов, у 4 (13,0%) пациентов терапия оказалась неэффективной. Отмечено достоверное снижение количества папулопустул к окончанию лечения во всех группах: в 1-й группе с 10,8±4,6 до 1,1±0,5 (p=0,039), во 2-й — с 9,1±3,2 до 1,3±0,8 (p=0,021), в 3-й — с 9,7±2,9 до 3,1±0,4 (p=0,028), при этом количество воспалительных элементов у пациентов, использовавших комбинацию адапалена 0,1% + метронидазол 1%, было достоверно меньше, чем у пациентов, получавших монотерапию адапаленом 0,1% (p=0,038). У пациентов во всех исследованных группах нормализовались изначально высокие показатели жирности кожи лица в 1-й группе в T-зоне 30,0±8,8 усл. ед. (p=0,017) и в U-зоне 30,0±8,8 усл. ед. (p=0,017), во 2-й группе в T-зоне 32,3±3,6 усл. ед. (p=0,004) и в U-зоне 38,0±12,3 усл. ед. (p=0,047), в 3-й группе в T-зоне 27,1±1,8 усл. ед. (p=0,001) и в U-зоне 36,5±9,2 усл. ед. (p=0,001). Достоверно сократились увеличенные размеры пор: в 1-й группе в T-зоне 0,047±0,016 мм (p=0,038) и в U-зоне 0,043±0,006 мм (p=0,017), во 2-й группе в T-зоне 0,042±0,012 мм (p=0,001) и в U-зоне 0,044±0,009 мм (p=0,001) и в 3-й группе в T-зоне 0,043±0,012 мм (p=0,001) и в U-зоне 0,048±0,006 мм (p=0,001) до показателей, сопоставимых (p>0,05) с контрольной группой. Нежелательные местные реакции встречались у пациентов всех трех групп, чаще всего сухость кожи (I группа — 52,9%, II группа — 74,1%, III группа — 64,5%) и характеризовались легкой и умеренной степенью выраженности. Пациентов с системными нежелательными явлениями за период исследования не зарегистрировано.
Таким образом, наружная терапия папулопустулезных акне легкой и средней степеней тяжести препаратами адапален 0,1% + метронидазол 1% гель (Метрогил А), адапален 0,1% + клиндамицин 1% гель и адапален 0,1% гель показала свою эффективность и безопасность.
Благодарность: Авторы выражают благодарность ООО «Юник Фармасьютикал Лабораториз» за содействие в написании статьи.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Е.В. Файзуллина, И.М. Хисматулина
Сбор и обработка материала: И.М. Хисматулина, Е.С. Гусарова, Р.Р. Набиева
Написание текста: И.М. Хисматулина
Редактирование: Е.В. Файзуллина
Acknowledgements: The authors express their gratitude to Unique Pharmaceutical Laboratories LLC for their assistance in writing the article.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: E.V. Faizullina, I.M. Khismatulina
Collecting and interpreting the data: I.M. Khismatulina, E.S. Gusarova, R.R. Nabieva
Drafting the manuscript: I.M. Khismatulina
Revising the manuscript: E.V. Faizullina
1Научно-исследовательское оборудование кафедры дерматовенерологии Казанского ГМУ, инвентарный номер 453259.
2 Клинические критерии Федеральных клинических рекомендаций 2020 г. Российского общества дерматовенерологов и косметологов, а также European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne — update 2016 [5, 6].