Подростковый возраст — один из наиболее ярких и сложных периодов жизни каждого человека. Подростки считают внешность визитной карточкой, определяющей успешность в обществе, и наличие любых дефектов, в том числе высыпаний на коже, сильно понижает самооценку молодого человека, влияют на его психоэмоциональное состояние, зачастую приводя к формированию дисморфофобии вплоть до суицидальных действий [1, 2].

Акне является хроническим инфекционно-воспалительным рецидивирующим заболеванием кожи [3, 4]. Проблема акне и акнеподобных поражений кожи актуальна ввиду их чрезвычайно широкой распространенности, высокой частоты рефрактерных и осложненных форм, психосоциальной значимости для больных. В подростковом и юношеском возрасте акне — самое частое заболевание кожи с распространенностью от 60 до 100% [5, 6].

Оценка эффективности различных медицинских стратегий (МС) включает как исследование удовлетворенности пациентов, так и анализ качества работы медицинских учреждений. При этом анализ эффективности МС должен проводиться с учетом изучения безопасности и финансовой целесообразности [7, 8]. В последнее время экономическому анализу различных МС и медицинских технологий уделяется много внимания [9—11].

Цель исследования — анализ результативности имеющихся в педиатрической практике методов лечения акне легкой и средней степеней тяжести.

Материал и методы

Дизайн исследования: многоцентровое, проспективное, открытое, контролируемое, сравнительное, рандомизированное.

Для оценки методов лечения анализировали истории болезни детей с угревой болезнью легкой и средней степеней тяжести, проходивших лечение на клинических базах кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета с января 2017 по январь 2021 г., рандомизированных в соотношении 1:1:1 по 3 терапевтическим группам.

Проведен анализ результативности медицинского вмешательства в зависимости от применявшегося метода лечения, его эффективности и затратности на основании исходов болезни. Размер выборки предварительно не рассчитывали. В исследование включены пациенты детского и подросткового возраста, обратившиеся к дерматологу по поводу угревой болезни с длительностью заболевания более 1 года.

Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола в возрасте 10 лет и более с хроническим течением угревой болезни, отсутствием ответа на ранее проводимую терапию наружными антибактериальными средствами или с развитием рецидива после отмены антибактериальной терапии, легкой и среднетяжелой степеней, подписанное добровольное информированное согласие. Тяжесть угревой болезни оценивали по Диагностическому индексу акне (ДИА) [12].

Всего в исследовании приняли участие 264 пациента в возрасте 10—25 лет (медиана возраста 18 лет), соотношение по полу (М:Ж) 1:1,2 (мужчин 120, женщин 144). Все пациенты рандомизированы по группам в зависимости от степени тяжести заболевания (1-я группа — акне легкой степени тяжести, 2-я группа — акне средней степени тяжести) и подгруппы в зависимости от проводимого лечения в соотношении 1:1:1, в каждой подгруппе по 44 пациента. В выделенных подгруппах в пределах каждой группы не отмечено статистически значимых различий по полу (подгруппа 1А — женщин 25 (57%), мужчин 19 (43%), подгруппа 1Б — соответственно 23 (52%) и 21 (48%), подгруппа 1В — 24 (55%) и 20 (45%), p=0,9124; подгруппа 2А — 23 (52%) и 21 (48%), подгруппа 2Б — 23 (52%) и 21 (48%), подгруппа 2В — 26 (59%) и 18 (41%), p=0,7596), возрасту (подгруппа 1А — 19,0 (17,0; 20,0) лет, подгруппа 1Б — 19,0 (17,0; 20,0) лет, подгруппа 1В — 18,0 (17,0; 20,0) лет, p=0,2939; подгруппа 2А — 16,0 (14,0; 18,0) лет, подгруппа 2Б — 16,0 (14,0; 18,0) лет, подгруппа 2В — 16,0 (15,0; 18,0) лет, p=0,6750) и степени тяжести акне, оцененного с помощью ДИА (подгруппа 1А — 5,0 (4,75; 5,0) баллов, подгруппа 1Б — 5,0 (4,0; 5,0) баллов, подгруппа 1В — 5,0 (5,0; 5,0) баллов, p=0,3875; подгруппа 2А — 9,0 (9,0; 9,0) баллов, подгруппа 2Б — 9,0 (9,0; 9,0) баллов, подгруппа 2В — 9,0 (9,0; 10,0) баллов, p=0,3480).

Пациенты подгруппы А получали монотерапию комбинированным наружным препаратом, содержащим адапален 0,1% с бензоил пероксидом 2,5%, в лекарственной форме гель — эффезел (Лаборатории Галдерма, Франция) (медицинская стратегия 1 — МС1). Гель наносили на элементы акне 1 раз в день в течение 3 мес.

Пациенты подгруппы Б получали монотерапию ХАП (подгруппа 1Б — 15 процедур ежедневно, подгруппа 2Б — 20 процедур ежедневно) (медицинская стратегия 2 — МС2).

Пациенты подгруппы В получали комплексную терапию в составе наружной терапии гелем, содержащим адапален 0,1% с бензоил пероксидом 2,5%, длительностью 15 дней (подгруппа 1В) или 20 дней (подгруппа 2В), и обработку ХАП аналогично пациентам подгруппы Б (15 или 20 ежедневных процедур) (медицинская стратегия 3 — МС3).

В качестве источника ХАП использовали аппарат «Гелиос» («НПЦ Плазма», Россия). Плазмообразующим газом был инертный газ гелий с чистотой не менее 99,99% (общедоступный класс Б). С помощью регулятора мощность подаваемой ХАП устанавливается на отметке 0,7 Вт на 2 см², при этом длина плазменной струи составляет менее 3 см, диаметр — менее 2 мм². Время воздействия ХАП при расстоянии от поверхности кожи до выходного отверстия плазменной струи 5 мм 1 мин на каждый пустулезный элемент угревой сыпи.

Эффективность терапии оценивали через 12 нед для подгруппы А, через 16 дней для подгрупп 1Б и 1В, через 21 день для подгрупп 2Б и 2В, т.е. сразу после лечения.

Критерии ответа на проводимую терапию: клиническое выздоровление — полное отсутствие элементов на коже; значительное улучшение — разрешение большей части высыпаний, снижение ДИА на 75% и более по сравнению с исходным значением; улучшение — разрешение незначительной части высыпаний, снижение ДИА на 50% и более, но менее чем на 75%.

Помимо оценки клинической эффективности в указанные контрольные точки оценивали удовлетворенность пациентов проводимым лечением с помощью анкетирования, пациенты оценивали свою удовлетворенность в баллах от 0 до 1 (0 — совсем не удовлетворен результатом лечения, 10 — полностью удовлетворен результатом лечения), а также наличие и выраженность неприятных ощущений от проводимого лечения (лихенизация, эритема или ощущение жжения кожи в месте обработки и их интенсивность).

До включения в данное исследование наружную терапию комбинированным препаратом эффезел («Лаборатории Галдерма», Франция), содержащим адапален 0,1% с бензоил пероксидом 2,5%, в лекарственной форме гель, никто из пациентов не получал. В качестве терапии использовали гель скинорен (азелаиновая кислота 15%), гель базирон АС (бензоила перокмид 5%). Все пациенты в качестве гигиенического ухода за кожей лица, спины и груди применяли мыло урьяж исеак («Урьяж», Франция).

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов проводили средствами языка Питон (Python 3.8.). Для расчетов использованы встроенные функции из модуля Scipy.

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовали критерий Шапиро—Уилка. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения. Поэтому в дальнейшем расчеты производили методами непараметрической статистики.

Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3).

Для сравнения несвязанных выборок использовали U-критерий Манна—Уитни, для связанных — критерий Вилкоксона. При сравнении нескольких выборок количественных данных применяли критерий Краскела—Уоллиса.

Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (в %) и 95% доверительном интервале — 95% ДИ, рассчитанном по методу Вилсона. Номинальные данные в группах сравнивали при помощи критерия χ² Пирсона. При анализе четырехпольных таблиц при количестве ожидаемых наблюдений менее 10 хотя бы в одной ячейке рассчитывали критерий χ² с поправкой Йейтса. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы составляло менее 5, для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера.

Для анализа сопряженности результатов лечения также рассчитаны ЧИЛ — частота исходов в группе лечения, ПАП — повышение абсолютной пользы и ПОП — повышение относительной пользы (95% ДИ).

В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали показатель отношения шансов (ОШ). С целью проецирования полученных значений ОШ на генеральную совокупность рассчитывали границы 95% ДИ.

Статистически значимыми считали различия при p≤0,05.

Экономический анализ

Для оценки эффективности конкретной медицинской стратегии использовали следующие показатели [7, 8]:

— коэффициент медицинской результативности (K_M) — число случаев достигнутых медицинских результатов, деленное на число оцениваемых случаев;

— коэффициент результативности с поправкой на продолжительность результата, достигнутого применением данной медицинской технологии (K_Mt);

— K_Mt=K_M×k_t, где K_M — коэффициент медицинской результативности, k_t — коэффициент сохранения результата, достигнутого применением данной медицинской технологии на заданный промежуток времени;

— коэффициент безопасности (K_б)=1–(ΣR1×a1) ÷R¸ R, где a1 — балльная оценка уровня полученных осложнений (пример: смертельные — 1 балл, опасные — 0,75 балла, серьезные — 0,5 балла, незначительные — 0,25 балла), разделение осложнений по уровню осуществляется экспертным путем, R1 — число случаев в 1-м уровне полученных осложнений;

— коэффициент соотношения затрат (K_З) рассчитывается по формуле: K_З=З_Х/З_Б, где З_Х — затраты на использование технологии «Х», З_Б — затраты на использование базовой технологии — технологии «Б»;

— коэффициент социальной удовлетворенности (K_соц) рассчитывается по формуле:

K_соц=(0×N₀+0,1×N_0,1+ ... +1,0×N_1,0)/N_B,

где 0—1,0 — баллы по результатам анкетирования пациентов, N₀, N_0,1 — N_1,0 — количество случаев анкетирования, получивших данный балл по результатам опроса пациентов, N_B — общее число случаев анкетирования, включая нулевые оценки;

— интегральный коэффициент эффективности (K_интегр) определяется с использованием вышеперечисленных коэффициентов по формуле:

K_интегр=K_м×K_Б×K_З×K_соц.

Расчет стоимости медицинской технологии проведен в полном соответствии с Приказом Минздрава России от 29.12.12 №1631н «Об утверждении Порядка определения цен (тарифов) на медицинские услуги, предоставляемые медицинскими организациями, являющимися бюджетными и казенными государственными учреждениями, находящимися в ведении Министерства здравоохранения Российской Федерации» (зарегистрирован в Минюсте России 18.04.13 №28186).

Прямые медицинские затраты от применения различных методов лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1. Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи пациентам с акне легкой и средней степени тяжести в зависимости от метода лечения

Результаты и обсуждение

Клиническая эффективность различных МС представлена в табл. 2. В 1-й группе с легкой степенью угревой болезни к концу исследования полный клинический эффект достигнут у 131 из 132 пациентов, однако полное очищение кожных покровов (ДИА 0) достигнуто после 12 нед топической терапии у 75,0% пациентов, монотерапии ХАП (15 процедур, 16 дней) у 84,1% пациентов и комбинированной терапии (15 процедур ХАП и 16 дней топической терапии) у 93,2% детей и подростков. В группе среднетяжелой угревой болезни (2-я группа) топическая терапия в течение 12 нед позволила достигнуть полного эффекта у 88,6% пациентов (5465 и 34,1% соответственно ДИА 0 и ДИА 75), у 5 (11,4%) пациентов проводимая терапия к концу исследования привела к улучшению (ДИА 50), в то время как монотерапия ХАП (20 сеансов) позволила достичь полного клинического эффекта у 93,2% пациентов (ДИА 0—68,2% случаев и ДИА 75—25% случаев), улучшение состояния получено у 3 (6,8%) подростков. Комбинированная терапия пациентов со среднетяжелой угревой болезнью (ХАП 20 сеансов и 21 день топической терапии) в 100% случаев привела к полному клиническому эффекту (ДИА 0—84,1% пациентов, ДИА 75—15,9% пациентов).

Таблица 2. Оценка эффективности проведенного лечения (представлено количество больных и доля от общего числа пациентов подгруппы после окончания лечения)

При оценке нежелательных явлений (НЯ) отмечены лихенизация, эритема, ощущение жжения кожи. Указанные НЯ были легкой или средней степени тяжести и не требовали отмены проводимого лечения. Наиболее выраженные НЯ отмечены у пациентов подгрупп 1А и 2А, получавших монотерапию фиксированной комбинацией адапалена с бензол пероксидом, чем у пациентов в подгруппах В, которые получали аналогичный препарат в комбинации с ХАП, но в 4 раза более коротким курсом (20 дней против 84 дней). В группе монотерапии ХАП (подгруппы 1Б и 2Б) каких-либо НЯ не выявлено. В подгруппах 1А и 2А (монотерапия эффезелом) зафиксировано наибольшее число пациентов с НЯ (17 и 23 соответственно), большинство из них средней степени тяжести. В подгруппах 1В и 2В только у 18 пациентов (8 и 11 соответственно) зафиксированы НЯ наиболее часто легкой степени тяжести, и только у 4 пациентов подгруппы 2В средней степени тяжести. У некоторых пациентов зафиксированы несколько НЯ (например, эритема и ощущение жжение, лихенизация и эритема или все вышеперечисленные вместе).

Анализ сопряженности результатов лечения акне представлен в табл. 3 и 4. В качестве контрольной группы взяты подгруппа 1А и подгруппа 2А, в которой пациенты получали стандартную терапию эффизелом в течение 12 нед. За исход в данном анализе принимали результат терапии в виде полного разрешения кожного процесса.

Таблица 3. Сопряженность результатов лечения акне легкой степени тяжести

Таблица 4. Сопряженность результатов лечения акне средней степени тяжести

Полученные результаты анализа демонстрируют повышение частоты исходов (статистически незначимое p>0,05) в терапевтических подгруппах 1Б и 1В относительно стандартной терапии (0,841 и 0,932 против 0,750 соответственно), наиболее существенное в подгруппе 1В.

Повышение абсолютной и относительной пользы составило в подгруппе 1Б (монотерапия ХАП) 0,091 и 0,121 соответственно, в подгруппе 1В (стандартная терапия совместно с ХАП в течение 15 дней) — 0,182 и 0,243. Эти результаты свидетельствуют о существенном вкладе ХАП в повышение пользы от проводимого лечения пациентам подгрупп 1Б и 1В.

ОШ свидетельствует о достаточной, но статистически незначимой эффективности монотерапии ХАП (подгруппа 1Б: 1,762 (0,612; 5,073)) и высокой статистически значимой эффективности комбинированной терапии с включением ХАП (подгруппа 1В: 4,556 (1,173; 17,686)*).

При аналогичном анализе результатов лечения акне средней тяжести (см. табл. 4) выявлено, что произошло статистически значимое повышение частоты исходов в подгруппе 2В (p=0,003*). Повышение в подгруппе 1Б статистически незначимо (p=0,189).

Установлено также отчетливое повышение как абсолютной, так и относительной пользы при использовании ХАП в монотерапии либо в сочетании со стандартной терапией (ПАП 0,137 и 0,296, ПОП 0,251 и 0,543, соответственно). Значения ПАП >20% и ПОП >25% считаются клинически значимыми и обеспечивают устойчивые различия между сравниваемыми группами по исследуемому признаку, что достигнуто в подгруппе 2Б (ПОП=0,251>25%) и в подгруппе 2В (ПАП=0,296>20%). Значения ПОП>50% считаются высоко клинически значимыми, что достигнуто в подгруппе 2В (0,543>50%).

ОШ добиться полного купирования акне демонстрирует высокую полезность использования ХАП (в подгруппе 2Б ОШ 1,786 (0,749; 4,257) статистически незначимо, в подгруппе 2В ОШ 4,405 (1,617; 12,002)* статистически значимо).

Медицинская результативность (K_м) была различна при применении анализируемых медицинских стратегий (табл. 5 и 6) с наибольшей долей достижения результата в виде клинического выздоровления (полное очищение кожи) при применении комбинированной терапии (МС3) при акне как легкой, так и среднетяжелой степени тяжести 0,932 и 0,841 (при наружной терапии комбинированным препаратом (МС1) — 0,75 и 0,545, при монотерапии ХАП (МС2) — 0,841 и 0,682).

Таблица 5. Комплексная сравнительная оценка эффективности и безопасности медицинских стратегий лечения акне легкой степени тяжести в зависимости от применяемой медицинской технологии

Таблица 6. Комплексная сравнительная оценка эффективности и безопасности медицинских стратегий лечения акне средней степени тяжести в зависимости от применяемой медицинской технологии

Медицинскую результативность с поправкой на продолжительность результата (K_мt) сравниваемых медицинских стратегий определяли с использованием коэффициента сохранения результата, достигнутого применением того или иного метода лечения на заданный промежуток времени (k_t). Полученные результаты свидетельствуют о более высокой медицинской результативности МС2 и МС3 как в группе акне легкой степени тяжести, так и в группе акне средней степени тяжести.

Наибольшая безопасность оказалась у монотерапии ХАП (МС2), каких-либо нежелательных явлений не отмечено ни в одном случае при лечении акне как легкой, так и средней степени тяжести (см. табл. 5 и 6). В случае акне легкой степени тяжести 2 другие медицинские стратегии (МС1 и МС2) имели сопоставимый профиль безопасности — 0,841 и 0,955 соответственно, несколько лучший при использовании комбинированной терапии (МС3). При лечении акне средней степени тяжести при использовании наружной монотерапии (МС1) и комбинированной терапии (МС3) коэффициент безопасности существенно ниже (0,554 и 0,659 соответственно), чем при использовании монотерапии ХАП.

При анализе затрат (см. табл. 5 и 6) оказалось, что применение ХАП как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии привело к увеличению затратности на достижение полного очищения кожи при акне легкой степени в 2,636 и 2,694 раза, при акне средней степени тяжести в 3,239 и 3,354 раза.

Для изучения социальной удовлетворенности пациентов медицинскими результатами, достигнутыми в процессе лечения с использованием различных медицинских стратегий, проанализированы специализированные анкеты, в которых свою удовлетворенность результатами лечения пациенты оценивали в баллах от 0 до 1 (0 — совсем не удовлетворен, 1 — полностью удовлетворен). Оказалось, что наиболее удовлетворены результатами проведенного лечения пациенты, получавшие монотерапию ХАП (МС2) вне зависимости от степени тяжести угревой болезни (при легкой степени акне 0,952 и при средней тяжести акне 0,903), минимальная удовлетворенность отмечена у пациентов при использовании наружной терапии (МС1) — при легкой степени акне 0,731 и при средней тяжести акне 0,460. Существенной разницы в удовлетворенности пациентов, получавших монотерапию ХАП (МС2) или комбинированную терапию (МС3), вне зависимости от степени тяжести акне не выявлено.

Полученные данные свидетельствуют, что по показателям «результативность», «безопасность» и «социальная удовлетворенность» использование ХАП как в монотерапии (МС2), так и в составе комбинированной терапии (МС3) имеет существенное преимущество перед стандартной терапией с использованием комбинированного наружного препарата. Вместе с тем по показателю затратности МС2 и МС3 уступают МС1, что несомненно важно в условиях ограниченных ресурсов. Однако интегральный коэффициент эффективности МС2 и МС3 существенно выше такового при МС1, следовательно, при оказании медицинской помощи пациентам с акне легкой или среднетяжелой степени тяжести предпочтение необходимо отдавать методам лечения с применением ХАП, тем более что они имеют наименьшую продолжительность.

Заключение

Использование холодной атмосферной плазмы в комплексном лечении акне легкой и средней степеней тяжести эффективно, безопасно и экономически выгодно, в случае акне легкой степени тяжести оправдана монотерапия холодной атмосферной плазмой.

Утверждение этики и согласие на участие. Родители/законные представители пациентов дали информированное согласие на включение ребенка в программу исследования, обезличенную обработку персональных данных и публикацию материалов.

Финансирование. Автор заявил об отсутствии финансовой поддержки при проведении исследования и подготовке рукописи к публикации.

Автор подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо заявить.