Введение
Кожный зуд — ключевой симптом в дерматологии, сопровождающий ряд кожных и соматических заболеваний. По данным европейского исследования, проведенного в 2016 г., распространенность кожного зуда у пациентов, наблюдающихся по поводу кожной патологии, достигает 54,4%. Распространенность кожного зуда в общей популяции составляет 13,5% [1]. По данным крупного кросс-секционного норвежского исследования, распространенность кожного зуда у взрослых достигает 8% [2].
Характеризуемый широким спектром этиопатогенетических механизмов развития, кожный зуд в конечном счете приводит к значительному снижению качества жизни пациентов [3, 4]. Этот симптом влияет на сенсорные, эмоциональные и когнитивные аспекты жизни, что обусловливает актуальность дальнейшего изучения механизмов развития кожного зуда и разработки современных аспектов терапии [5]. Выбор оптимальной тактики фармакотерапии пациентов с кожным зудом является важным аспектом клинической деятельности врачей разных специальностей. В статье рассмотрены современные представления о патогенезе и терапии кожного зуда с обзором современной литературы.
Дисфункция эпидермального барьера
Одним из ключевых компонентов в патогенезе возникновения кожного зуда нередко выступает дисфункция эпидермального барьера. Снижение уровня натурального увлажняющего фактора, способствующего удержанию влаги в межклеточных пространствах кератиноцитов, нарушает защитные свойства кожи. Потеря церамидов и липидов приводит к повышенной трансэпидермальной потере воды и изменению показателя pH кожи. Последнее приводит к активации дермальных сериновых протеаз (химотрипсиновый фермент рогового слоя), воздействующих на пруритогенные рецепторы в поверхностных слоях кожи [6]. Схема механизма возникновения зуда при дисфункции эпидермального барьера представлена на рис. 1.
Рис. 1. Роль дисфункции эпидермального барьера в патогенезе кожного зуда.
Для восстановления нарушенной структуры и функций эпидермального барьера используют следующие классы топических препаратов: окклютанты, увлажняющие средства, эмоленты, репаранты. При этом наибольшей противозудной активностью, по данным исследований при атопическом дерматите, обладают окклютанты и эмоленты (табл. 1) [7].
Таблица 1. Топические противозудные средства, восстанавливающие эпидермальный барьер [7]
| Класс лекарственного средства | Лекарственное средство | Класс доказательности |
| Окклютанты | Вазелин, минеральные масла, диметикон (силикон косметический) | A |
| Эмоленты | Глицерил стеарат, гликоль стеарат, ланолин | A |
| Увлажняющие средства | Глицерол, мочевина | B |
| Репаранты | Церамид-содержащие кремы | B |
Данные современной литературы свидетельствуют о том, что наряду с классическими триггерами на процессы нарушения защитных структур кожи влияют и цитокины. В частности, активно изучается роль интерлейкина-33 (ИЛ-33), который вырабатывается в ответ на нарушение целостности эпидермального барьера и угнетает его функции посредством снижения выработки филаггрина [8]. Таким образом, ИЛ-33 «замыкает» порочный круг нарушение эпидермального барьера—возникновение зуда, что продемонстрировано в экспериментальных исследованиях [9].
В процессах повреждения эпидермального барьера также принимает участие ИЛ-22. Проведенные исследования показали, что этот цитокин нарушает защитные свойства кожи и инициирует местные воспалительные процессы в поверхностных ее слоях. Фезакинумаб, моноклональное антитело к ИЛ-22, в настоящий момент проходит клинические испытания и демонстрирует эффективность в лечении тяжелого атопического дерматита и купировании зуда при этой кожной патологии [10].
Роль гистаминового и PAR2-ассоциированного путей в возникновении зуда
По современным представлениям о гуморальных факторах, играющих роль в возникновении зуда, основными медиаторами активации пруритогенных путей являются протеазы, субстанция P, кальцитонин-ген-связывающий пептид, калликреин, катепсин, интерлейкины, простагландины E1 и E2, ацетилхолин, эндоканнабиоиды, серотонин, опиоиды [5].
Одними из ведущих нейрогуморальных путей патогенеза кожного зуда считаются гистаминовый и PAR2-ассоциированный (рецептор, ассоциированный с протеазами 2-го типа) пути. Роль этих механизмов примерно в равной степени влияет на активацию пруритогенных рецепторов и трансмиссию сигнала в центральную нервную систему (ЦНС) [11].
Гистамин, вырабатываемый дермальными тучными клетками и базофилами в ходе процессов воспаления, активирует 2 типа рецепторов — H1 и H4 (гистаминовые рецепторы 1-го и 4-го типов). Активация H1-рецепторов на нейронах запускает каскад реакций, опосредованный фосфолипазой C. Активация H4-рецепторов на T-хелперах 2-го типа инициирует выброс последними ИЛ-31, воздействующего на соответствующие рецепторы нейронов. H4-рецепторы также присутствуют на дендритных, тучных клетках и эозинофилах, играя роль в усилении местных иммуновоспалительных процессов в коже. Оба пути посредством каскада внутриклеточных реакций в конечном счете приводят к сенсибилизации периферических нервных окончаний кожи, участвующих в передаче пруритогенного сигнала в ЦНС [12]. Роль гистамина в патогенезе возникновения зуда схематично представлена на рис. 2.
H1-гистаминоблокаторы (I и II поколения) активно применяют в лечении кожного зуда при широком спектре кожных и соматических патологий [13].
Рис. 2. Роль гистамина в возникновении зуда.
Изучение роли ИЛ-31 привело к созданию моноклонального тела к данному цитокину — немолизумабу, одобренному FDA (Food and drug administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения атопического дерматита и узловатого пруриго [14, 15].
Еще одним ключевым нейрогуморальным путем активации пруритогенных рецепторов является PAR2-зависимый путь. Эндогенные протеазы, продуцируемые дермальными тучными клетками, некоторые гуморальные факторы (калликреин, катепсин) и экзогенные протеазы (например, продуцируемые пылевыми клещами), воздействуют на связанные с G-белками PAR2-рецепторы на нервных окончаниях, располагающихся в толще кератиноцитов. Активация PAR2-рецепторов приводит к выбросу субстанции P и кальцитонин-ген-связывающего пептида, которые воздействуют на нейрональные рецепторы NK1 (нейрокинина 1) и рецепторы кальцитонин-ген-связывающего пептида соответственно. Цепь вышеописанных реакций способствует трансмиссии пруритогенного сигнала в ЦНС и возникновению зуда [12]. Кроме того, активация NK1-рецепторов приводит к выбросу провоспалительных цитокинов, индуцирующих пруритогенный эффект [16]. Роль PAR2-ассоциированного пути в механизме возникновения кожного зуда схематично представлена на рис. 3.
Рис. 3. Роль PAR2-ассоциированного пути в патогенезе кожного зуда.
В Российской Федерации (РФ) зарегистрирован препарат апрепитант, ингибитор NK1-рецепторов, применяемый в качестве противорвотного средства [17]. Современные исследования демонстрируют эффективность ингибиторов NK1-рецепторов в лечении рефрактерного к терапии кожного зуда [18]. Препараты серлопитант и традипитант в настоящее время проходят клинические испытания и демонстрируют эффективность в купировании зуда при атопическом дерматите и других кожных заболеваниях [16].
Роль интерлейкинов в возникновении зуда
В основе патогенеза многих кожных воспалительных процессов лежит девиация дермальных цитокинов. Среди последних выделяют ряд интерлейкинов, обладающих прямым или опосредованным пруритогенным свойством, часть из которых уже упомянута в данной статье. В настоящий момент одними из наиболее изученных интерлейкинов, играющих ключевую роль в механизме возникновения зуда, считаются ИЛ-4, ИЛ-13. Данные цитокины секретируются T-хелперами 2-го типа в ответ на провоспалительные стимулы в коже. Действуя посредством активации JAK2-рецепторов (янус-киназа 2-го типа), ИЛ-4 и ИЛ-13 вызывают хемотаксис эозинофилов, повышение секреции хемокинов и провоцируют усиление местных воспалительных процессов в коже. Дупилумаб, моноклональное антитело к ИЛ-4, опосредованно блокирующий ИЛ-13, является эффективным препаратом в лечении атопического дерматита и обладает выраженными антипруритогенными свойствами. Дупилумаб рекомендован к использованию в РФ для лечения атопического дерматита с 18 лет [12, 19]. В настоящее время клинические испытания проходят моноклональные антитела к ИЛ-13 (траколинумаб, лебрикизумаб), так как в ряде исследований продемонстрирована ключевая роль ИЛ-13 во многих провоспалительных внутрикожных процессах: нарушении целостности кожного барьера, присоединении вторичных инфекций и активации пруритогенных нервных окончаний в коже [20].
В современных публикациях также активно обсуждается роль местного кожного цитокина — тимического стромального лимфопоэтина, вырабатываемого кератиноцитами в ответ на провоспалительные стимулы и повреждение эпидермального барьера. Этот цитокин, воздействуя на T-хелперы 2-го типа, запускает дальнейший каскад реакций, приводящий к выработке других интерлейкинов в коже (2, 4, 13, 31 и др.) и возникновению зуда. Клинические испытания в лечении среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита проходит моноклональное антитело к тимическому стромальному лимфопоэтину — тезепелумаб. По данным публикаций [21], препарат обладает также выраженным антипруритогенным эффектом.
Как было указано выше, ряд провоспалительных и пруритогенных цитокинов имеют JAK2-опосредованный механизм действия. Таким образом, блокировать пути их активации способны ингибиторы янус-киназ. В РФ зарегестрирован препарат тофацитиниб, используемый в лечении бляшечного псориаза и ревматоидного артрита [22]. Данные литературы свидетельствуют о наличии противозудного эффекта тофацитиниба. Топическая форма тофацитиниба показала эффективность в лечении пациентов с зудом при атопическом дерматите и псориазе [10, 20].
Нейрогенные механизмы возникновения зуда
Нейрогенная активация — обязательное условие для возникновения ощущения зуда, и все пруритогенные патогенетические пути в конечном счете приводят к раздражению поверхностных нервных окончаний C-типа. На нейронах C-волокон есть множество рецепторов, возбуждение которых приводит к дальнейшей передаче сигнала в ЦНС. Основными рецепторами являются кальций-зависимые TRP-каналы (transient receptor potential channels — транзиторные рецепторные потенциальные каналы), Mrgpr-рецепторы (Mac-связанные спаренные с G-белком рецепторы), PAR2-рецепторы, рецепторы кальцитонин-ген-связывающего пептида и др. [23]. Эти рецепторы активируются при воздействии различных нейротропных лигандов: субстанции P, эндоканнабиоидов, кальцитонин-ген-связывающего пептида и многих других [5]. При передаче сигнала в ЦНС активируются структуры головного мозга, отвечающие за возникновение зуда: поясная извилина, префронтальный отдел коры головного мозга, предклинье, таламус, мозжечок и др. [23]. Пруритогенный сигнал является стимулом к почесыванию, которое в свою очередь нередко приводит к нарушению целостности эпидермального барьера при экскориации зудящих очагов. Последнее приводит к усилению процессов местного воспаления и активации нейрогуморальных пруритогенных путей. Все вышеназванное способствует замыканию порочного круга аллодинии — одному из ключевых явлений в патогенезе хронического зуда [5]. Схематично порочный круг аллодинии представлен на рис. 4.
Рис. 4. Порочный круг аллодинии в патогенезе кожного зуда.
Поддерживает порочный круг аллодинии и изменение психосоматического фона, сопряженное с формированием пруритогенного стимула при возбуждении ядер вышеназванных структур ЦНС, участвующих также в формировании памяти о негативном эмоциональном опыте при возникновеннии зуда [23]. В публикациях российских исследователей есть термин «кожный органный невроз», представляющий собой комбинацию соматоформного и амплифицированного зуда, связанного с повышенной тревогой о здоровье, стрессом и негативным психоэмоциональным фоном в условиях существующей кожной патологии [24]. Кроме того, психогенные факторы способны приводить к ряду функциональных изменений организма: дисбалансу оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники, активации симпатической нервной системы, активации серотонинергических рецепторов [6]. Описанные механизмы способствуют усилению процессов воспаления и усугубляют порочный круг возникновения зуда.
Нейротропные противозудные препараты могут воздействовать на периферическое и центральное звенья нервной системы. Наиболее распространенными противозудными средствами, воздействующими на периферическое звено нервной системы, являются антиконвульсанты (габапентин, прегабалин), местные анестетики (лидокаин) и блокаторы ионных каналов (капсаицин, ментол). Данные классы препаратов воздействуют на ионные каналы нейронов C-волокон, блокируя нейрогенную сенситизацию и предотвращая передачу пруритогенного стимула в ЦНС [23].
В настоящее время широко обсуждается роль топических каннабиоидов (N-пальмитоилэтаноламид) в лечении кожного зуда. Они воздействуют на ванилоидные TRP-каналы C-волокон, активация которых приводит к нейрональной сенситизации и формированию пруритогенного стимула. Кроме того, каннабиоиды посредством воздействия на каннабиоидные рецепторы 1-го и 2-го типов моноцитов, тучных клеток и внутрикожных нервных окончаний модулируют дермальные аллергические и воспалительные процессы и играют роль в поддержании эпидермального барьера [6, 25]. Этот класс препаратов пока не зарегестрирован на территории РФ.
Еще одно топическое противозудное средство, воздействующее на ванилоидные TRP-каналы, — крем азиватреп, проходящий клинические испытания. Этот препарат является перспективным средством в лечении атопического дерматита и обладает выраженным противозудным эффектом [26].
Антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина, «атипичные» антидепрессанты и др.) воздействуют и на периферическое, и на центральное звено нервной системы, оказывая противозудное действие. В комплексной противозудной терапии применяются антидепрессанты сертралин, пароксетин и др. [23]. Особую роль отводят «атипичному» антидепрессанту миртазапину, блокатору альфа-2-рецепторов, серотониновых рецепторов 5HT2 и 5HT3 и H1-гистаминовых рецепторов. Миртазапин «размыкает» порочный круг аллодинии при возникновении зуда благодаря активному воздействию на разные уровни ноцицептивной нервной системы. Препарат эффективен в лечении рефрактерного к традиционной терапии зуда [27].
Роль опиоидных рецепторов в возникновении зуда
Опиоиды являются выраженными пруритогенами, влияя и на центральное, и на периферическое звено нервной системы. Опиоиды вызывают дегрануляцию дермальных тучных клеток, стимулируя выброс гистамина и возникновение зуда. Активация μ-рецепторов в спинном мозге также является пруритогенным сигналом, индуцируя сегментарный зуд в соответствующем дерматоме [28]. При этом возникновение диффузного зуда связывают с дисбалансом μ- и κ-рецепторов в ЦНС.
Влияние опиоидов на разные звенья пруритогенных путей обусловливает их широкое использование в терапии зуда при дерматологических и соматических заболеваниях. Модулятор опиоидных рецепторов буторфанол (κ-агонист, μ-антагонист) применяют в терапии тяжелого, распространенного, рефрактерного к терапии зуда. Антагонисты опиоидных рецепторов (налтрексон) нередко используют в терапии зуда при соматических заболеваниях (холестазе, уремии) и кожных патологиях (атопический дерматит, хроническая идиопатическая крапивница и др.) [12].
Противозудные препараты, воздействующие на различные звенья пруритогенных путей
Одну из лидирующих позиций по эффективности среди противозудных препаратов занимают системные и топические глюкокортикостероиды. Являясь универсальными противовоспалительными средствами, они воздействуют на разные звенья воспаления и сопряженные с ними пути генеза кожного зуда. Системные и топические глюкокортикостероиды широко применяют в лечении зуда при различных кожных и соматических заболеваниях [23].
Еще одна группа противовоспалительных препаратов с противозудной активностью — ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус) регулируют активацию T-клеток, снижают выброс провоспалительных цитокинов [7]. В исследованиях доказано их ингибирующее влияние на субстанцию P, что также свидетельствует о наличии противозудного действия у препаратов этой группы, применяемых в топической форме при многих кожных заболеваниях и зуде различного генеза [23, 29].
Относительно новым классом противозудных препаратов являются ингибиторы фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ4), внутриклеточного фермента, отвечающего за деградацию циклических мононуклеотидов. При снижении уровня последних благодаря действию ФДЭ4 происходят активация нуклеарного фактора kB (каппа B) и выброс ряда цитокинов (интерферон-гамма, фактор некроза опухоли, ИЛ-2, -5 и др.), что приводит к усилению местных воспалительных процессов в коже [30]. Препарат апремиласт, блокатор ФДЭ4, используемый в РФ для лечения псориаза, одобрен FDA для лечения атопического дерматита [22, 23]. Новым препаратом этой группы также является препарат крисаборол, топический ингибитор ФДЭ4, также одобренный FDA для лечения атопического дерматита [31]. В РФ этот препарат пока не зарегестрирован.
Противозудным эффектом обладает и ряд иммуносупрессантов, назначаемых в соответствии с показаниями [23]. Иммуносупрессанты с противозудными свойствами представлены в табл. 2.
Таблица 2. Иммуносупрессанты, обладающие противозудными свойствами [23]
| Лекарственное средство | Примеры использования при кожных заболеваниях |
| Дапсон | Герпетиформный дерматит Дюринга |
| Метотрексат | Псориаз, узловатое пруриго, тяжелый атопический дерматит |
| Циклоспорин | Псориаз, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелый атопический дерматит |
| Микофенолат Мофетил | Тяжелый атопический дерматит |
| Азатиоприн | Тяжелый атопический дерматит |
Препарат талидомид с выраженным тератогенным эффектом одобрен FDA для лечения рефрактерного зуда при узловатом пруриго, уремии и актиническом пруриго [23].
Противозудным свойством также обладает препарат омализумаб, моноклональное антитело к IgE, основному медиатору реакции гиперчувствительности 1-го типа. Омализумаб в дерматологической практике применяется в лечении хронической идиопатической крапивницы, индуцированной крапивнице и других заболеваниях [23].
Выводы
С учетом гетерогенности путей развития кожного зуда терапия этого симптома должна включать комплексный подход к устранению провоцирующих пруритогенных факторов. Опираясь на этиопатогенез возникновения кожного зуда при каждой конкретной нозологии, необходимо помнить о порочном круге аллодинии, включающем в себя и нарушение функции эпидермального барьера, и нейрогенную сенситизацию, и усиление местных воспалительных процессов в коже, и психогенные факторы. Так как все вышеописанное нередко приводит к формированию хронического зуда, лечение каждого пациента требует персонализированного подхода, подразумевающего этиопатогенетическую терапию основной патологии, поддержание эпидермального барьера и устранение психогенных триггеров. Комплексный подход в терапии кожного зуда с учетом последних разработок в области фармакотерапии этого симптома способен значительно повлиять на качество жизни пациентов и снизить риски формирования хронического кожного зуда.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.