Опыт применения отечественного ингибитора IL-17A (anti-IL-17A) в терапии среднетяжелого псориаза

Псориаз — генетически детерминированное хроническое мультифакториальное воспалительное системное заболевание с преимущественным поражением кожи характеризуется нарушением пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. На территории Российской Федерации в 2018 г. распространенность и заболеваемость псориазом среди населения составила соответственно 242,4 и 66,5 случая на 100 тыс. населения [1].

Современное представление о патогенезе псориаза позволяет предположить, что на фоне генетических предпосылок и воздействия провоцирующих факторов в коже запускается процесс презентации различных антигенов (возможно, аутоантигенов) дендритными клетками, что стимулирует выброс T-лимфоцитами ИЛ-12 и ИЛ-23 и соответственно приводит к активации двух типов T-хелперов — Th1 и Th17 — с последующим формированием процесса по пути Th1- или Th17-иммунного ответа. Первый протекает с преимущественной секрецией ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО-α, второй — ИЛ-17, 21, 22. В настоящее время ИЛ-17 рассматривается как ключевой эффекторный цитокин в развитии и хронизации псориатического процесса. В отличие от ФНО-α, который, являясь мощным провоспалительным агентом, тем не менее действует неспецифично и участвует в реализации глобального и местного иммунного ответа по Th1-опосредованному пути, или ИЛ-12 и ИЛ-23, которые являются регуляторными молекулами и действуют опосредовано через T-клетки-хелперы, ИЛ-17 сам непосредственно оказывает стимулирующее влияние на кератиноциты, что приводит к их гиперпролиферации и нарушению дифференцировки, развитию гиперплазии эпидермиса, агранулеза и гиперпаракератоза. ИЛ-17 вызывает также экспрессию ряда хемокинов, вовлекающих в очаг воспаления T-лимфоциты, моноциты и дендритные клетки [2].

Современные представления об иммунопатогенезе псориаза, системном статусе и системных проявлениях, коморбидных состояниях выводят на первый план вопрос о рациональном выборе терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом. С одной стороны, причиной непрерывного обсуждения служит рост числа исследуемых и регистрируемых таргетных препаратов для терапии пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом и, соответственно, объемный массив появляющихся научных данных о возможных методах и результатах терапии псориаза, с другой — поиск алгоритма правильного выбора и очередности терапии в каждой конкретной ситуации [2—4].

В клинических рекомендациях и в руководствах европейских стран по лечению псориаза представлены общие подходы к терапии псориаза с учетом клинических форм и проявлений заболевания, степени тяжести процесса и коморбидной патологии. Перечень клинических ситуаций, в которых пациенту с вульгарным псориазом требуется биологическая терапия, становится идентичным в рекомендациях и национальных руководствах разных стран. Помимо ставшей уже традиционной неэффективности предшествующей терапии системными иммуносупрессорами или фототерапии, в данный перечень входят псориатический артрит, выраженная ониходистрофия и проблемные локализации псориаза. Повышенная сложность курации пациентов с указанными проявлениями псориаза не вызывает сомнения, она же служит причиной особого интереса к эффективности новых препаратов для лечения псориаза в отношении проявлений псориатического артрита, ониходистрофии и псориаза проблемных локализаций [5—9].

Для лечения больных псориазом и псориатическим артритом в России зарегистрирован ряд генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП): ингибиторы фактора некроза опухоли — ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол), ингибиторы интерлейкинов — ИЛ-12/23 (устекинумаб) и ИЛ-17А (секукинумаб, иксекизумаб) [10].

В апреле 2019 г. зарегистрирован новый российский оригинальный ингибитор ИЛ-17А (anti-IL-17A) нетакимаб (Эфлейра) для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. Нетакимаб представляет собой оригинальное моноклональное антитело к ИЛ-17, обладающее высокой прочностью связи с мишенью — ИЛ-17, модификациями в структуре молекулы, которые улучшают профиль безопасности препарата, увеличивают время его активного действия и снижают иммуногенность [11].

Эффективность и безопасность препарата Эфлейра у больных псориазом подтверждены результатами клинических исследований II и III фазы: BCD-085-2, BCD-085-2-ext и BCD-085-7/PLANETA [3]. Данные, полученные за 12 нед терапии, показали, что у 83,3% пациентов, получавших лечение нетакимабом 1 раз в месяц после индукции в течение первых 3 нед, PASI достиг 75 баллов, sPGA — 0–1 балла (почти чистой и чистой кожи). Терапия нетакимабом приводит к быстрому и значимому снижению всех основных проявлений псориаза, в том числе у пациентов, у которых предшествовавшая системная терапия не показала эффекта. Частота нежелательных явлений при применении нетакимаба была крайне низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо [11—14].

В статье приведены примеры первого клинического наблюдения терапии нетакимабом, оценены клиническая эффективность, переносимость и возможные побочные явления терапии препаратом нетакимаб (Эфлейра) в лечении пациентов со среднетяжелым вульгарным псориазом, не получавших ранее биологическую терапию.

Пациент Б., 52 года. Диагноз: вульгарный псориаз, среднетяжелая степень, непрерывно-рецидивирующее течение. Сопутствующие диагнозы: дебют псориатической артропатии, акт22, артрит ПФС I пальца правой стопы. Поверхностный гастрит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения.

Болен псориазом около 20 лет. Впервые высыпания появились на волосистой части головы, в течение 10 лет высыпания изолированно сохранялись, периодически обострялись, к врачу не обращался. Начало заболевания связывает со стрессом. В 2010 г. высыпания стали распространяться по туловищу (нервно-психологическое перенапряжение). Самостоятельно применял ГКС в виде мазей. Диагноз установлен в 2013 г. при первом обращении к дерматологу по месту жительства. Постоянно наблюдался, неоднократно получал амбулаторное и стационарное лечение в условиях ГБУ РС(Я) ЯРКВД (ПУВА-терапия) с непродолжительным улучшением. С учетом выраженности клинических проявлений, проблемной локализации (волосистая часть головы, лицо), торпидности к проводимым ранее методам лечения и рецидивирующего течения псориаза с июля 2018 г. начата цитостатическая терапия метотрексатом в дозе 15 мг и ПУВА-терапия. Эффект невыраженный, высыпания полностью не регрессировали. С сентября 2019 г. патологический кожный процесс носит непрерывно-рецидивирующий характер, устойчив к традиционным методам лечения, в том числе к цитостатической терапии. В течение года стали беспокоить периодические боли в суставах, изменились ногтевые пластины. Наружная терапия в сочетании с ГКС на постоянной основе. Аллергологический анамнез спокоен. Наследственность не отягощена.

Решением врачебной комиссии ГБУ РС(Я) ЯРКВД пациенту рекомендована терапия ГИБП — нетакимабом.

Перед началом терапии пациент прошел стандартные лабораторно-инструментальные обследования, консультации специалистов, противопоказаний к применению ГИБП нет.

Общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови в пределах референсных значений, анализ на патогенные грибы обрезков ногтевых пластин отрицательный, диаскинтест отрицательный, рентгенологическое исследование легких в двух проекциях — без патологии. При КТ ОГК изменений в легких не выявлено, консультирован фтизиатром, туберкулез исключен.

Status localis на момент начала терапии: кожный процесс распространенный, локализуется на коже лица, волосистой части головы (височные, затылочная области), туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов). Представлен множественными папулами и бляшками диаметром до 7 см с нечеткими границами, умеренно инфильтрированными. Шелушение мелко- и среднепластинчатое. Псориатическая триада положительная. Дермографизм красный. Ногтевые пластины поражены, с участками краевого онихолизиса, с симптомами «наперстка» и «масляного пятна». Суставы визуально не изменены, объем движений в суставах сохранен. PASI 17,8, BSA 34, sPGA 3, DLQI 14, NAPSI 10 (в баллах).

Препарат нетакимаб назначен в дозе 120 мг, согласно инструкции по применению в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 3 недели с еженедельным введением нетакимаба. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных подкожных инъекций (рис. 1–4).

Рис. 1. Пациент Б., 52 года, до начала терапии нетакимабом.

Рис. 2. Пациент Б., 52 года, на 7-й день от начала лечения.

Рис. 3. Пациент Б., 52 года, на 14-й день от начала лечения.

Рис. 4. Пациент Б., 52 года, на 31-й неделе терапии нетакимабом (9-я инъекция).

На фоне проведения терапии уже на 2-е сутки после проведения первого введения препарата нетакимаб отмечена положительная динамика в виде уменьшения интенсивности покраснения и отсутствия зуда.

На 7-й день терапии отмечена положительная динамика: уменьшение папул, шелушения, на коже спины — вторичная депигментация (рис. 2).

Пациент на 14-й день терапии чувствует себя удовлетворительно, лечение переносит хорошо. Новых элементов нет, зуд полностью купирован. На коже туловища и конечностей сохраняются множественные пятна поствоспалительной гипо- и гиперпигментации в местах бывших высыпаний, незначительное шелушение на кистях, инфильтрация отсутствует (рис. 3). Ногтевые пластины без изменений, скованности и болей в суставах меньше. Лечение переносит хорошо.

Нежелательных реакций не выявлено. PASI 8,2, BSA 16, sPGA 1, DLQI 8, NAPSI 10 (в баллах).

На 11-й неделе терапии отмечен полный регресс высыпаний. На коже туловища и конечностей сохраняются множественные пятна поствоспалительной гиперпигментации в местах бывших высыпаний. Новых элементов нет, шелушения нет. Ногтевые пластинки желтоватого цвета с точечными вдавлениями. PASI 0, NAPSI 4, DLQI 0 (в баллах).

На 19-й неделе терапии (7-я инъекция) ногтевые пластинки розового цвета, точечные вдавления сохраняются. PASI 0, NAPSI 3, DLQI 0 (в баллах).

В настоящее время терапию нетакимабом продолжает с положительным терапевтическим эффектом. На коже туловища и конечностей сохраняется остаточная гиперпигментация. Ногтевые пластинки без патологических изменений. PASI 0, NAPSI 0, DLQI 0. Диагноз: вульгарный псориаз. Клиническая ремиссия.

Лабораторный контроль в течение первого месяца терапии проводился 1 раз в 7 дней, далее 1 раз в месяц. Клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови в пределах референсных значений.

Пациент Б., 33 года. Диагноз: вульгарный псориаз, среднетяжелая степень, непрерывно-рецидивирующее течение. Сопутствующие диагнозы: врожденная аномалия правой почки. Ожирение I степени.

Болен псориазом с 27 лет. Начало заболевания связывает с психологическим стрессом. Высыпания изначально только на волосистой части головы, затем распространились на кожу лица. К дерматологу обратился примерно через 9 мес, когда высыпания стали распространяться на кожу туловища. Обострения в весенне-осенний период. Неоднократно получал лечение в дневном стационаре, с улучшением. Полностью высыпания никогда не регрессировали. Последние 3 года процесс имеет непрерывно-рецидивирующий характер. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность отягощена по материнской линии.

В июле 2018 г. назначена иммуносупрессивная терапия — метотрексат (методжект) в дозе 15 мг. На фоне инициации методжектом испытывал дискомфорт в виде тошноты, вздутия живота, препарат отменен с ноября 2018 г. Примерно через 2 мес обострение, но с большей площадью поражения. В 2019 г. проходил лечение в дневном стационаре (весна—лето), рекомендовано возобновить прием метотрексата. С августа 2019 г. принимал метотрексат в дозе 15 мг в таблетированной форме. Тошнота сохранялась, но в меньшей степени.

Решением врачебной комиссии ГБУ РС(Я) ЯРКВД в декабре 2019 г. пациенту рекомендована терапия ГИБП — нетакимаб в комбинации с метотрексатом.

Перед началом терапии пациент прошел стандартные необходимые лабораторно-инструментальные обследования, консультации специалистов, противопоказаний к применению ГИБП нет.

Общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови в пределах референсных значений, анализ на патогенные грибы обрезков ногтевых пластин отрицательный, диаскинтест отрицательный, рентгенологическое исследование легких в двух проекциях — без патологии. При КТ ОГК изменений в легких не выявлено, консультирован фтизиатром, туберкулез исключен. Заключение нефролога: врожденная аномалия правой почки. Получает кетостерил.

Status localis: кожный процесс распространенный, локализуется на коже лица, волосистой части головы (лобная, височные, затылочная области), туловища (живот, спина), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов), представлен обширными бляшками сочно-розовой окраски, значительно возвышающимися над уровнем кожи, состоящими из изолированных папулезных элементов с выраженной инфильтрацией, с серебристым шелушением. Шелушение мелко- и среднепластинчатое. Псориатическая триада положительная. Дермографизм красный. Суставы визуально не изменены, объем движений в суставах сохранен. PASI 16,2, BSA 22, sPGA 3, DLQI 18, NAPSI 0 (в баллах).

Препарат нетакимаб назначен с 14.01.20 в дозе 120 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 3 нед с еженедельным введением нетакимаба. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных подкожных инъекций (рис. 5–7).

Рис. 5. Пациент Б., 33 года, до начала терапии.

Рис. 6. Пациент Б., 33 года, на 20-й день от начала лечения.

Рис. 7. Пациент Б., 33 года, перед 4-й инъекцией нетакимаба (42-й день от начала лечения).

На 20-й день терапии состояние удовлетворительное. Терапию переносит хорошо. Отмечает положительную динамику со стороны кожного процесса: бляшки бледно-розовой окраски с незначительной инфильтрацией, уменьшение шелушения. Новых элементов нет. Эффект нарастает. PASI 8,1, BSA 22, sPGA 2, DLQI 10, NAPSI 0 (в баллах).

На 42-й день терапии (рис. 7) пациент чувствует себя удовлетворительно, лечение переносит хорошо. Кожный процесс представлен очагами легкой розоватой пигментации на месте разрешившихся элементов. BSA 0, PASI 0 баллов, sPGA 0 баллов, DLQI 0.

Лабораторный контроль в течение первого месяца терапии проводили 1 раз в 7 дней, далее 1 раз в месяц. Клинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови в пределах референсных значений. Нежелательных реакций на проводимое лечение не отмечено.

В настоящее время получает лечение в виде монотерапии с положительным терапевтическим эффектом. Диагноз: вульгарный псориаз. Клиническая ремиссия.

Представленные наблюдения демонстрируют высокую эффективность нетакимаба в лечении псориаза, значимое улучшение качества жизни пациентов, способствующее повышению приверженности последних к проводимому лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.