Псориаз относится к системным иммуноопосредованным воспалительным заболеваниям. В конце XX и начале XXI века достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза псориаза, что легло в основу прорывных технологий в его лечении. Были созданы принципиально новые противовоспалительные препараты, объединенные общим термином «генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП), применение которых, за счет целевого/таргетного (англ. target — цель, мишень) действия на сигнальные пути позволило значительно повысить эффективность терапевтических мероприятий при различных заболеваниях [1]. К группе ГИБП относятся моноклональные антитела (мАТ) к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительным цитокинам, а также гибридные белковые молекулы, ингибирующие активность цитокинов или взаимодействие Т- и В-лимфоцитов [2].

По современным представлениям, CD4+ Т-хелпер-ные (Th) клетки играют ведущую роль в инициировании и поддержании иммунного ответа при псориазе. Образование Th-клеток связано с активацией наивных Т-клеток посредством факторов врожденного иммунитета, Т-клеточных рецепторов и цитокинов. Основными при иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях являются два типа ответа: Th₁-тип (клеточный) с активацией ИЛ-12, интерферона-γ (ИФНγ) и Th₂-тип (гуморальный) с активацией ИЛ-4 и ИЛ-13. Открытую в недавнее время субпопуляцию Th17-клеток (ИЛ-17А, ИЛ-17 °F, ИЛ-21 и ИЛ-22) в настоящее время считают ключевой в поляризации иммунного ответа при широком спектре иммуновоспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, аллергические заболевания, а также в формировании трансплантационного иммунитета, ожирении, канцерогенезе и атерогенезе [3—5].

Новейшие данные о патофизиологии псориаза также подтвердили ведущую роль аберрантной регуляции и секреции ряда провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-17 [6—8].

Семейство ИЛ-17 включает шесть лигандов (ИЛ-17А, ИЛ-17 В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25) и ИЛ-17F). В кровотоке ИЛ-17А циркулирует в виде гомодимера, состоящего из двух цепей ИЛ-17А, или гетеродимера ИЛ-17A/ИЛ-17 °F [8]. Поляризация по пути ИЛ-17 приводит к гиперэкспрессии хемокинов на поверхности кератиноцитов, эндотелиальных клеток, хондроцитов, фибробластов, моноцитов, гиперпролиферации кератиноцитов, развитию акантоза, папилломатоза эпидермиса [9]. Ведущая роль ИЛ-17 в поддержании хронического воспаления заключается в индукции других провоспалительных цитокинов и выраженном синергическом действии с такими цитокинами, как ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-22, интер-ферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

Понимание ключевой роли ИЛ-17 легло в основу разработок препаратов с целевым действием на данную мишень. В настоящее время в РФ зарегистрировано три препарата, блокирующих ИЛ-17: секукинумаб (полностью человеческое антитело IgG1, селективно связывающее и нейтрализующее ИЛ-17А), иксекизумаб (гуманизированное моноклональное антитело к цитокину ИЛ-17А и ИЛ-17A/F из подкласса иммуноглобулинов IgG4) и нетакимаб (оригинальное высокогуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с ИЛ-17A и ИЛ-17 °F, ингибирующее в терапевтических концентрациях ИЛ-17A) [10]. Нетакимаб (BCD-085, Эфлейра) является отечественной разработкой и принципиально отличается от аналогов. Препарат характеризует уникальная структура CDR-регионов с использованием аминокислотных и структурных особенностей VHH-антител ламы, что позволяет сохранять высокую аффинность при крайне низкой иммуногенности препарата. Нетакимаб имеет модификацию F_c-фрагмента для повышения сродства к F_cRn-рецептору, снижения ADCC, что приводит к улучшению фармакокинетических свойств и переносимости препарата (см. таблицу).

Такие свойства нетакимаба определяют более продолжительное время нахождения в организме по сравнению с «диким» типом IgG1, а направленный мутагенез в области CDR-регионов позволяет минимизировать риск формирования нейтрализующих антител. Прочность связи комплекса антиген—антитело определяется таким показателем, как константа диссоциации (KD). Опубликованные данные о константах диссоциации ингибиторов ИЛ-17 позволяют предполагать лучшее связывание нетакимаба с ИЛ-17. В клеточных тестах концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) выработки ИЛ-6 для препарата нетакимаб (BCD-085) составила приблизительно 8 нг/мл в сравнении с IC50 для секукинумаба — примерно 37 нг/мл, что подтверждает сравнительную высокую противовоспалительную активность препарата нетакимаб [11—14].

По результатам исследования II фазы российского инновационного препарата нетакимаб (BCD-085, Эфлейра) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом отмечались достоверное превосходство всех изучаемых доз над плацебо, высокая эффективность и быстрый ответ на терапию, профиль безопасности препарата не отличался от применения плацебо. Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату нетакимаб ни у одного пациента. Оптимальной терапевтической дозой была определена доза 120 мг, так как в группе, получавшей эту дозу, был достигнут наилучший ответ на терапию по большинству конечных точек [15].

В данной статье представлены результаты исследования BCD-085−7 (PLANETA), выполненного на клинической базе ГУЗ «Краснодарский клинический кожно-венерологический диспансер». Исследование BCD-085−7 представляет собой сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности III фазы препарата нетакимаб (BCD-085) у больных среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом (NCT03390101). Исследование было международным и многоцентровым: в Российской Федерации участвовало 22 центра, в Республике Беларусь — 2 центра. Общая продолжительность лечения одного больного в рамках исследования составляет 3 года (154 нед). Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good clinical practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Министерством здравоохранения Российской Федерации, Республики Беларусь, Советом по этике Российской Федерации, этическими комитетами всех участвующих центров. Набор пациентов осуществляли с января по май 2018 г. В исследование были включены 213 взрослых пациентов с установленным диагнозом среднетяжелого или тяжелого бляшечного псориаза, c длительностью заболевания не менее 6 мес. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 в три группы:

— больные 1-й группы (BCD-085 Q2W) получали нетакимаб подкожно в дозе 120 мг первые 3 введения 1 раз в нед (индукция) и затем 1 раз в 2 нед по 10-ю неделю включительно;

— во 2-й (BCD-085 Q4W) — нетакимаб подкожно в дозе 120 мг 1 раз в нед в течение первых 3 нед лечения (индукция), затем 1 раз в 4 нед по 10-ю неделю включительно;

— в 3-й — плацебо подкожно в 1-й день на 0-й, 1-й и 2-й неделях, а затем в 1-й день 4-й, 6-й, 8-й, 10-й неделях (рис. 1).

В данной статье приведены данные, полученные в центре № 25 КИ BCD-085−7/PLANETA. Анализируемый этап (12 нед) был завершен последним участником в июле 2018 г.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, установленный диагноз «вульгарный псориаз» среднетяжелой и тяжелой степени в течение последних 6 мес, подписание информированного согласия. На момент скрининга тяжесть псориаза у каждого пациента должна подтверждаться следующими показателями: псориатические высыпания, занимающие не менее 10% площади кожного покрова (BSA≥10%), не менее 10 баллов по индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI≥10), не менее 3 баллов по общей оценке тяжести псориаза врачом (sPGA≥3). В исследование включали пациентов, которым была показана системная терапия или фототерапия, а также пациенты, не ответившие ранее на данные виды лечения. Допускалось включение пациентов, ранее использовавших один ГИБП (за исключением ингибиторов ИЛ-17) и синтетические таргетные препараты. В исследование не включались пациенты с активными воспалительными заболеваниями, острыми или хроническими инфекциями, тяжелыми соматическими заболеваниями, которые могли бы исказить результаты исследования или создать избыточные риски для жизни и здоровья субъектов.

В центре № 25 КИ BCD-085−7/PLANETA были рандомизированы 11 пациентов: в 1-ю группу — 3 пациента, получавших нетакимаб 120 мг каждые 2 нед после индукции на 0-й, 1-й и 2-й неделях; во 2-ю — 6 больных, получавших нетакимаб 120 мг каждые 4 нед после индукции на 0-й, 1-й и 2-й неделях; в группу плацебо — 2 пациента. Мужчин было 6 (55%); средний возраст составил 42,5 года, минимальный — 27 лет, максималь-ный — 61 год. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 26 кг/м² (разброс значений 21—30 кг/м²); 4 (36%) пациента имели массу тела 90 кг и более. Средняя продолжительность заболевания на момент включения в исследование составила 184 мес, минимальная — 96 мес, максимальная — 276 мес. До исследования топические препараты с глюкокортикоидами применяли 10 (91%) из 11 пациентов, системные небиологические иммуносупрессоры (метотрексат) — 1 (9%), процедуры узкополосной средневолновой фототерапии — 2 (18%).

Среднее значение индекса PASI на момент скрининга в исследование составило 40,4 балла (минимум — 27, максимум — 56,4).

К 12-й неделе терапии ответ по PASI75 достигли 3 (100%) пациента 1-й группы, 5 (83,3%) пациентов — 2-й, ответ по PASI90 составил 33,3 и 50% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. В группе плацебо на 12-й неделе терапии не был зафиксирован ответ PASI75 и PASI90 ни у одного из пациентов (рис. 2).

Анализ показал, что использование нетакимаба в дозе 120 мг при различных режимах введения (1 раз в 2 нед, 1 раз в 4 нед) обладает статистически достоверным превосходством над использованием плацебо у больных тяжелым вульгарным псориазом. При оценке относительного изменения индекса PASI все группы исследуемого препарата характеризовались нарастанием медиан показателя во времени, т. е. относительное изменение индекса PASI увеличивалось на протяжении периода наблюдений.

Анализ относительного изменения показателя BSA показал значимое сокращение площади поражения в группах нетакимаба в дозе 120 мг при различных режимах введения, динамика нарастала на протяжении всего исследования. Медианы и средние значения относительного изменения BSA были достоверно выше в группах, получающих нетакимаб, в сравнении с группой плацебо (критерий Манна—Уитни). При анализе изменения BSA и оценки доли пациентов с 0—1 баллом sPGA составили 33 и 17% в 1-й и 2-й группах соответственно, что было подтверждено как при одномоментном сравнении всех групп, так и при попарном сравнении группы плацебо с каждой из групп исследуемого препарата (двусторонний точный критерий Фишера).

В группах, получавших нетакимаб, у четырех пациентов исходно были отмечены проявления псориатической ониходистрофии, индекс NAPSI составил 14,4 балла (минимум — 10, максимум — 22). Динамика индекса NAPSI к 12-й неделе составила 65%.

На протяжении исследования отмечалось достоверное уменьшение выраженности зуда в группах нетакимаба в дозе 120 мг при различных режимах введения (критерий Фридмана). Для группы плацебо подобных изменений не выявлено.

В группах исследования, получавших нетакимаб, отмечалось улучшение качества жизни по данным динамики индекса ДИКЖ (рис. 3).

По результатам исследования BCD-085−7/PLANETA нетакимаб показал благоприятный профиль безопасности, нежелательные явления (НЯ) по спектру достоверно не отличались от применения плацебо. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ 4-й степени токсичности по CTCAE 4.03. За весь период исследования ни у одного участника не была отменена терапия вследствие НЯ/СНЯ [13].

В центре № 25 КИ BCD-085−7/PLANETA за 12 нед наблюдения у 4 участников были зафиксированы отклонения от референсных значений в ОАК; у 1 пациента дважды фиксировалась гипогемоглобинемия 1-й степени, по 1 разу тромбоцитопения и лимфопения; у 1 пациента дважды фиксировалась анемия; по 1 разу у 2 пациентов фиксировалась тромбоцитопения. Общее число зафиксированных отклонений составило 8.

За 12 нед в центре № 25 КИ BCD-085−7/PLANETA у 4 (36,4%) пациентов была зафиксирована гипергликемия, у 3 (27,3%) — повышение аланин-аминотрансферазы, у 2 (18,2%) — гипопротеинемия, у 1 (9,1%) — снижение уровня креатинина. Других нежелательных явлений отмечено не было.

Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату нетакимаб ни у одного пациента. Таким образом, была доказана низкая иммуногенность исследуемого препарата.

Результаты исследования показали, что положительная динамика у большинства пациентов отмечается уже после инициирующего курса и в дальнейшем имеет тенденцию к нарастанию. К 12-й неделе терапии ответа по PASI75 достигли 3 (100%) пациента 1-й группы (нетакимаб 1 раз в 2 нед), 5 (83,3%) пациентов — 2-й (нетакимаб 1 раз в 4 нед), ответ по PASI90 составил соответственно 33,3 и 50%. В группе плацебо на 12-й неделе терапии не был зафиксирован ответ PASI75 и PASI90 ни у одного из пациентов. При этом анализ динамики BSA показал, что доля пациентов с чистой или почти чистой кожей (sPGA 0—1 балл) составила 33 и 17% в 1-й и 2-й группах соответственно. Высокая эффективность нетакимаба подтверждалась купированием зуда и положительным влиянием на качество жизни пациентов.

Препарат показал благоприятный профиль безопасности, не было выявлено достоверных различий между группами (р=0,443), в ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая СНЯ и НЯ 4-й степени тяжести, а также случаев досрочного выбывания по причине Н.Я. Большинство Н.Я. были легкой степени тяжести, наиболее часто регистрировались гипергликемия и повышение содержания печеночных трансаминаз.

По результатам исследования российского инновационного препарата нетакимаб (BCD-085, Эфлейра) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом были показаны высокая эффективность и быстрый ответ на терапию, профиль безопасности препарата не отличался от применения плацебо. Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату ни у одного пациента.

Сведения об авторах

Круглова Л.С. — https://orcid.org/0000-0002-5044-5265

Хотко А.А. — https://orcid.org/0000-0002-8688-4876

Помазанова М.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-0122-5319

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Круглова Л.С., Хотко А.А., Помазанова М.Ю. Инновационный отечественный препарат — новая эра терапии больных псориазом. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):-484. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041

Автор, ответственный за переписку: Круглова Л.С. —
e-mail: kruglovals@mail.ru