Порфирия (греч. пορφύριος — багряный, пурпурный) — группа заболеваний, в основе которых лежит наследственное или приобретенное нарушение ферментативного пути образования порфиринов, их предшественников и гема в печени и костном мозге.

Гем синтезируется во всех тканях, однако основными органами, где происходит его синтез, являются костный мозг и печень. Гем необходим для связывания кислорода и его транспортировки (в форме гемоглобина и миоглобина), транспорта электронов (в форме цитохромов) и для активности многофункциональных оксидаз, таких как цитохром Р₄₅₀. Биосинтез гема контролирует восемь ферментов; этот процесс начинается в митохондриях, где происходит образование δ-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил КоА при участии фермента аминолевулинатсинтазы. Из митохондрий δ-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму, где происходят промежуточные этапы синтеза гема при участии ферментов дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногендезаминазы, уропорфириногенсинтазы, уропорфириногендекарбоксилазы. Заключительные реакции синтеза гема, как и начальные, происходят в митохондриях при участии копропорфириногеноксидазы, феррохелатазы (ФеХ), протопорфириногеноксидазы. Конечным этапом является присоединение двухвалентного железа к протопорфирину IX (при участии фермента ФеХ) и образование гема. Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Гем является аллостерическим ингибитором фермента аминолевулинатсинтазы, запускающей реакции его биосинтеза. При порфириях в результате дефектов ферментов нарушаются процессы образования гема, его количество снижается, следовательно, повышается активность аминолевулинатсинтазы, что в свою очередь приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема, таких как порфирины или их предшественники.

Биологическое значение порфиринов и их комплексов с железом для процессов метаболизма лежит в их способности действовать в качестве медиаторов реакций окисления, компонентов в метаболизме гормонов, лекарств, химических соединений окружающей среды. Они участвуют в процессах обмена газов (таких как кислород и углекислый газ) между внешней средой и тканями организма.

Ежедневный синтез порфиринов и гема происходит в количествах, достаточных для обеспечения метаболических потребностей. Контроль синтеза гема настолько точен, что при нормальных условиях лишь микрограммы (или даже меньше) промежуточных продуктов этого процесса присутствуют в плазме, эритроцитах, моче и кале.

Патогенез порфирии заключается в том, что небелковая часть гемоглобина (гем) не синтезируется, а вместо него в плазме и тканях организма накапливаются промежуточные продукты его синтеза — порфириногены.

Порфириногены на свету превращаются в порфирины, которые, обладая способностью поглощать ультрафиолетовые лучи (а также видимого спектра), приводят к фотосенсибилизации. Помимо этого, при взаимодействии с кислородом воздуха порфирины окисляются, образуя активные радикалы, повреждающие клетки кожи и вызывающие воспаление последней. Следует заметить, что все порфирины флюоресцируют красным свечением (данный феномен применяется при использовании диагностических тестов).

Нейровисцеральные симптомы порфирий обусловлены нейротоксическими свойствами предшественников порфирина (δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена). Кроме того, в результате дефектов ферментов, участвующих в синтезе гема, может отмечаться дефицит гема в нервной ткани. Таким образом, периферическая и вегетативная нервная система особенно подвержены нейропатии, вызванной порфирином и его предшественниками.

В зависимости от места первичного дефекта экспрессии специфических ферментов, отвечающих за синтез гема, выделяют две группы порфирий: эритропоэтические и печеночные. К основным критериям различия этих порфирий относят особенности нарушения порфиринового обмена и характер клинических проявлений, в том числе начала заболевания.

В основе развития эритропоэтических порфирий лежат генетически обусловленные дефекты ферментных систем, приводящие к нарушениям порфиринового обмена в эритробластах костного мозга. Развитие печеночных порфирий во многом связано с влиянием разнообразных гепатотропных факторов — медикаментов, интоксикацией солями тяжелых металлов и иными химическими соединениями, заболеваниями печени, алкоголем.

По клиническим проявлениям различают нейровисцеральную (в виде острых приступов) и кожную формы. Однако следует упомянуть, что два типа — смешанная (или вариегатная) порфирия и наследственная копропорфирия — могут иметь как нейровисцеральные, так и кожные проявления. Классификация порфирий представлена в табл. 1.

Порфирия встречается во всех странах мира, но с неодинаковым представительством форм в различных регионах.

Для эритропоэтических порфирий характерны наследственный характер заболевания, начало в раннем детстве, отсутствие предшествующего действия провоцирующих факторов. Выделяют три формы эритропоэтических порфирий: уропорфирию, протопорфирию и копропорфирию, при каждой из которых накапливаются определенные виды порфиринов — уро-, прото- и копропорфирины соответственно. Х-сцепленная доминантная протопорфирия также относится к эритропоэтическим.

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная эритропоэтическая порфирия Гюнтера, получившая название в честь описавшего болезнь в 1911 г. немецкого врача Ганса Гюнтера). Это редкая врожденная форма порфирии, которая в отличие от большинства видов передается по аутосомно-рецессивному типу (родители больного, являясь носителями пораженных генов, сами порфирией не страдают). Обусловлена дефицитом уропорфириноген-III-косинтетазы — фермента, расположенного в патологических эритробластах больного, в результате чего нарушается биосинтез гема и в организме больного повышается содержание уропорфириногена I (в эритроцитах, моче и кале). Отложение уропорфирина в коже приводит к фотосенсибилизации. Заболевание начинается сразу после рождения или на первом году жизни. Под влиянием солнечных лучей на открытых участках кожного покрова появляется зудящая эритема, на фоне которой возникают везикулезные и буллезные элементы с серозным или серозно-геморрагическим содержимым. При вскрытии пузырей остаются длительно незаживающие эрозии и изъязвления, которые нередко осложняются вторичной бактериальной инфекцией. Изъязвления заживают с образованием рубцов, на фоне очагов гиперпигментации, что в большей степени выражено на лице и тыльных поверхностях кистей. В результате длительного и хронического течения болезни в патологический процесс вовлекаются глубокие ткани и наблюдается мутиляция ушей. Ногти подвергаются дистрофии, утолщаются, деформируются и отпадают. При рентгенографии костно-суставной системы выявляются остеопороз, полная или частичная контрактура связок. Возможны поражения глаз (конъюнктивит, симблефарон и т. д.). Наблюдается эритродонтия — зубы приобретают красно-коричневую окраску. При исследовании в ультрафиолетовых лучах зубы дают яркое пурпурно-красное свечение. На лице выражен гипертрихоз, особенно на лбу. У пациентов очень густые брови и длинные ресницы. Моча окрашивается в красный цвет, что нередко является первым признаком заболевания. У большинства больных обнаруживают спленомегалию, у ряда лиц — гепатоспленомегалию. Кроме того, наблюдаются пойкилоцитоз, анизоцитоз, сфероцитоз и тромбоцитопения. В суточной моче больных уропорфирины, по сравнению с нормой, увеличиваются в несколько сот раз, достигая 140—160 мг, а копропорфирины — 30—52 мг (такие высокие показатели в моче в отличие от печеночной формы порфиринов свойственны только врожденной эритропоэтической порфирии).

Течение заболевания хроническое с обострениями в весенне-летний период. Раньше прогноз врожденной эритропоэтической порфирии был неблагоприятным, больные в возрасте до 30 лет умирали от различных интеркуррентных заболеваний и гемолитической анемии. В настоящее время прогноз заболевания благоприятный, однако больные полностью не выздоравливают.

Эритропоэтическая протопорфирия описана в 1953 г. W. Kosenow и А. Treids. Авторы обратили внимание на повышенное содержание протопорфиринов в фекалиях, признаки фотосенсибилизации у двух больных младенцев и флюоресцирование эритроцитов в крови и назвали это заболевание протопорфиринемическим фотодерматозом. После полного изучения обмена веществ при этом заболевании в 1961 г. L. Magnus ввел его в группу порфирии. Эритропоэтическая порфирия наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Заболевание обусловлено снижением активности феррохелатазы, в результате чего происходит гиперпродукция протопорфирина, который накапливается в костном мозге, эритроцитах, коже. Присутствие протопорфирина в коже, как и при отложении уропорфирина, обусловливает фотосенсибилизацию. Кроме того, при этом виде порфирии возникают вторичные изменения кожи, которые обнаруживают у больных и во время клинической ремиссии. Очевидно, указанное обстоятельство связано с образованием в процессе распада протопорфирина свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на кожу. При диагностике латентной формы эритропоэтической протопорфирии большое значение имеет относительный коэффициент прото- и копропорфиринов в кале.

Заболевание начинается, как правило, в возрасте 4—5 лет, иногда позже. У большинства больных через 2—3 ч после инсоляции на открытых участках кожного покрова возникают отек (напоминающий отек Квинке) и эритема, сопровождающиеся жжением, которые сохраняются обычно 1—2 дня. Выделяют несколько форм заболевания: стертую, проявляющуюся лишь субъективными ощущениями; уртикарную, характеризующуюся ограниченным отеком кожи и зудом; отечно-эритематозную — наиболее частую; экземоподобную, проявляющуюся возникновением экземоподобных изменений кожи; буллезно-геморрагическую, отличающуюся возникновением на отечно-эритематозном фоне пурпуры и пузырей.

Вторичные дерматологические признаки эритропоэтической протопорфирии характеризуются умеренным пигментированием, утолщением и уплотнением кожи, усилением ее рисунка в периоральной и периорбитальных зонах, на крыльях и спинке носа, тыле кистей, главным образом над мелкими суставами, на задней поверхности шеи. У части больных наблюдают мелкие атрофические рубчики, которые на спинке и крыльях носа придают коже своеобразный зернистый вид. Общее состояние обычно не нарушено. Вместе с тем больные часто страдают желчнокаменной болезнью; возможно развитие цирроза печени.

Эритропоэтическая копропорфирия обусловлена дефектом копропорфириногеноксидазы, что приводит к увеличению уровня копропорфирина. Клиническая картина при этом схожа с таковой при эритропоэтической протопорфирии.

Печеночные порфирии встречаются чаще и представлены четырьмя нозологическими формами: острой перемежающей, поздней кожной, вариегатной и наследственной копропорфирией. Также относятся к печеночным гепатоэритропоэтическая порфирия и АЛК-дегидратаза-дефицитная порфирия (плюмбопорфирия).

Острая перемежающая порфирия наследуется по аутосомно-доминантном типу и обусловлена снижением активности порфобилиногендезаминазы. Заболевание чаще встречается у женщин, клинически проявляется лишь при воздействии ряда провоцирующих факторов, таких как некоторые лекарственные вещества, гормоны (эстрогены), алкоголь. У части женщин, страдающих острой порфирией во время беременности, течение заболевания утяжеляется вплоть до летального исхода. Клиническая картина складывается из многочисленных симптомов со стороны пищеварительного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, запоры, диарея); нервной системы (параличи, парезы, эпилептиформные припадки; психические нарушения — эмоциональная лабильность, депрессии и т. д.); сердечно-сосудистой системы (тахикардия, артериальная гипертензия). Кожные покровы не поражаются. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и данных лабораторных исследований: обнаружения в моче повышенного содержания предшественников синтеза порфиринов — порфобилиногена и d-аминолевулиновой кислоты.

Долгое время считали, что король Англии Георг III страдал острой перемежающейся порфирией, однако позже, когда обнаружились указания на повышенную чувствительность кожи короля к солнечному свету, диагноз сменили на вариегатную порфирию.

Поздняя кожная порфирия (урокопропорфирия) обусловлена дефектом уропорфириногендекарбоксилазы, в результате чего уровень этого фермента в тканях снижается почти в 2 раза. Считается довольно редким заболеванием, хотя представляет собой наиболее распространенный вариант порфирий в мире. Частота заболеваемости, по разным источникам, составляет 1,5—20 случаев на 100 тыс. населения. При наследственной форме заболевания недостаточность фермента обнаруживается в печени и эритроцитах, при спорадической — только в печени. В моче и плазме выявляют резкое увеличение уропорфирина. При этом в лучах лампы Вуда определяется оранжево-красное свечение мочи. К провоцирующим заболевание агентам относят алкоголь, эстрогены, соли тяжелых металлов и препараты железа, а также ароматические гепатотоксические углеводороды, вирус гепатита С, ВИЧ-инфекцию. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что порфирия редко зависит от одной определенной причины и является многофакторным заболеванием, а набор факторов риска индивидуален для каждого пациента. Поздняя кожная порфирия развивается, как правило, у лиц (чаще мужчин до широкого распространения оральных контрацептивов) старше 30 лет и характеризуется появлением на неизмененной или умеренно гиперемированной коже напряженных пузырей с серозным или серозно-геморрагическим содержимым. Высыпания возникают после инсоляции или травмы и локализуются на открытых участках кожного покрова. Тонкая покрышка пузырей вскоре легко разрывается, в результате чего образуются эрозии, быстро покрывающиеся корками. При потягивании обрывков эпидермиса вокруг лопнувших пузырей возможно выявление положительного симптома Никольского. Легкая ранимость кожи приводит к возникновению пузырей, эрозий и ссадин, что особенно часто наблюдается на тыльной поверхности кистей. В начальной стадии пузыри появляются только в ответ на механические повреждения, но при прогредиентном течении могут возникать спонтанно. На месте вскрывшихся пузырей сохраняются поверхностные рубчики, в области которых зачастую образуются милиумподобные элементы, имеющие тенденцию к группировке.

При поздней кожной порфирии на открытых участках кожного покрова, помимо пузырей, нередко возникает пигментация, которая поначалу имеет красноватый оттенок, а затем коричневый цвет становится более интенсивным, приобретает стойкий характер. У 70% больных встречается гипертрихоз, как правило, лица, особенно выраженный в височно-скуловой области, на ушных раковинах и переносице, усиленный рост ресниц и бровей.

На участках кожного покрова как подверженных солнечному излучению, так и защищенных от света, могут возникать белого цвета индурированные склеродермоподобные бляшки. Доказано, что уропорфирин I стимулирует синтез коллагена в фибробластах кожи человека.

К атипичным формам заболевания относят склеродермоподобную, склеровитилигинозную, склеролихеноидную, меланодермическую, инфильтративно-бляшечную и порфириновый хейлит.

Хотя кожные проявления наблюдаются преимущественно на участках, подверженных солнечному воздействию, пациенты часто не осознают, что солнечный свет играет важную роль в развитии этих поражений, так как острая болезненность и ощущение жжения под воздействием солнечного света, характерные для эритропоэтических порфирий, при ПКП встречаются редко. Однако большинство пациентов отмечают ухудшение кожного процесса в весеннее и летнее время года.

У больных поздней кожной порфирией часто наблюдают гепатомегалию. Изменения в печени претерпевают эволюцию, характерную для хронического гепатита и цирроза печени, причем последний отмечают в 28 раз чаще, чем в популяции в целом, а рак печени — в 130 раз. Поражение сердечно-сосудистой системы нередко проявляется перемежающейся хромотой, инфарктом миокарда. У некоторых больных развивается диабетоподобный синдром.

Подтверждение диагноза основано на определении значительно повышенных уровней порфиринов в плазме крови (обычно в 5—100 раз выше нормы), повышенного уровня копропорфирина в стуле и уропорфирина в моче. Иногда у пациентов с ПКП суточные уровни порфиринов в моче бывают нормальными или слегка повышенными, также скрининговый флюоресцентный тест на порфирины мочи часто бывает отрицательным. У таких больных необходимо определить уровень порфиринов плазмы и провести количественные суточные определения уропорфирина и копропорфирина в моче и кале, используя жидкостную хроматографию высокого разрешения.

Практически у всех пациентов с ПКП отмечают избыточное количество общего железа, проявляющееся повышением содержания железа в сыворотке, и/или повышением уровня гепатоцеллюлярного железа. Иногда отмечается незначительный эритроцитоз. В биохимическом анализе крови обнаруживают повышенные уровни трансаминаз и гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

При патоморфологическом исследовании для ПКП характерно образование субэпидермальных пузырей с неровным фестончатым дном. Воспалительного инфильтрата в дерме немного или нет вообще. Отмечается утолщение стенок папиллярных сосудов, выявляемое при помощи ШИК-реакции.

При прямой иммунофлюоресценции обнаруживают отложение С3-компонента комплемента и иммуноглобулина G на границе эпидермиса и дермы, а также в стенках сосудов вокруг них.

Поражение поверхностных сосудов дермы и дермально-эпидермального соединения указывает на то, что структурные изменения, спровоцированные порфириновой фотосенсибилизацией, могут обусловливать специфичную для ПКП хрупкость кожного покрова.

ПКП следует дифференцировать от других форм порфирии, псевдопорфирии, световой оспы, склеродермии и приобретенного буллезного эпидермолиза.

Вариегатная порфирия обусловлена уменьшением уровня протопорфириногеноксидазы. Тип наследования аутосомно-доминантный. Заболевание широко распространено в Южной Африке среди лиц европейского происхождения. Клиническая картина протекает с симптомами как острой перемежающей, так и поздней кожной порфирии и складывается из абдоминальных симптомов, нарушений деятельности сердечно-сосудистой, нервной систем и поражений кожи. Манифестация заболевания чаще всего наблюдается в возрасте до 30 лет. Провоцирующими факторами обычно служат прием барбитуратов, анальгетиков, сопутствующие интеркуррентные заболевания и беременность. Кожные изменения возникают, как правило, на 3—4 года раньше соматических симптомов. Также как и при поздней кожной порфирии, высыпания представлены пигментацией, буллезными элементами, эрозиями, атрофическими и рубцовыми изменениями. Больные страдают повышенной ранимостью кожи. В кале выявляют большое количество протопорфирина (в меньшей степени копропорфирина), в моче — порфобилиногена.

Наследственная копропорфирия обусловлена дефектом копропорфириногеноксидазы, характеризуется наиболее легким течением и вялой клинической симптоматикой. Во время острой фазы (приступ) больных могут беспокоить тошнота и рвота, реже психоневрологические нарушения. Возможна легкая ранимость кожи и, как следствие, появление пузырей. В кале повышено содержание копропорфирина, в моче — порфобилиногена и копропорфирина.

Пациентам, страдающим порфирией, следует избегать инсоляции; необходимо использовать фотозащитные средства, препараты β-каротина (по 60—180 мг). Назначаются хингаминовые препараты (резохин, плаквенил, хлорохин), рибоксин, железовыводящие препараты (дезферроксамин). В терапевтических дозах целесообразно применение витаминов группы В (В₁, В₆, В₁₂), никотиновой кислоты. Наряду с этим рекомендуются фолиевая кислота (по 0,01 г 3 раза в день), рибофлавин (3 раза по 0,005 г), аскорбиновая кислота (3 раза в день по 0,1 г), аевит (2—3 раза по 1 капсуле), метионин (0,5—0,75 г/сут), сирепар (внутримышечно по 2—3 мл, 50—60 инъекций на один курс). Наружно кортикостероидные мази и мазь солкосерил. Помочь больному эритропоэтической порфирией Гюнтера можно также с помощью пересадки костного мозга.

При наличии HCV или ВИЧ назначают соответствующую терапию, на фоне которой отмечают регресс симптомов ПКП.

Приводим описание собственного клинического наблюдения пациента с поздней кожной порфирией.

Пациент Ш., 1970 г. р., обратился в филиал «Люблинский» ГБУ МНПЦДК ДЗМ для получения справки о возможности пребывания в соматическом стационаре. Из анамнеза известно, что мужчина получил курс специфического лечения по поводу сифилиса в Дагестане, амбулаторно в КВД по месту жительства в 2005 г.

При обследовании в филиале «Люблинский»: реакция микропреципитации отрицательная, реакция пассивной гемагглютинации 4+; иммуноферментный анализ (Ig суммарно) положительная КП 8,2; реакция на ВИЧ отрицательная, на HCV (+) положительная. Накануне пациент консультирован инфекционистом и терапевтом в поликлинике Москвы. Рекомендована госпитализация в соматический стационар в отделение гепатологии.

Больной предъявлял жалобы на потемнение кожных покровов, кожный зуд, кожную сыпь на открытых поверхностях кожи, боли в правом подреберье и в области высыпаний, снижение массы тела на 4 кг за 2 мес, нарушение сна, суицидальные мысли.

Анамнез заболевания. 1999 г. — впервые выявлены aHCV, не лечился. Употреблял алкоголь в умеренных количествах. В 2013 г. в КИБ № 1 диагностирован хронический гепатит С, в стадии репликации, генотип 1 В. Противовирусная терапия не проводилась. Принимал гепатопротекторы курсами (эссенциале, фосфоглив). В 2014 г. впервые на коже конечностей появились единичные кожные высыпания. Консультирован инфекционистом, диагноз не установлен. В 2015 г. летом после инсоляции появились высыпания. Лечился 10% Linimenti Zincioxydi (30 мл), с незначительным эффектом.

В 2016 г. после длительной инсоляции кожные высыпания распространились на лицо, шею, конечности, сопровождались болевым синдромом, повышением температуры тела до 38 °C. Консультирован дерматологом; установлен диагноз «кожная порфирия».

Результаты обследования представлены в табл. 2.

Спектроскопия суточной мочи: содержание общих порфиринов — 9194 нмоль/л (норма меньше 300 нмоль/л).

Инструментальные методы. Эзофагогастродуоденоскопия: аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, поверхностный гастрит, дуоденогастральный рефлюкс.

УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени, спленомегалия.

При осмотре пациент астенического типа телосложения. Общее состояние средней степени тяжести, обусловленное выраженным болевым синдромом в области кожных высыпаний и наличием гипертермии. Локальный статус: патологический кожный процесс носит воспалительный, распространенный характер. Локализован на коже лица, нижней трети верхних и нижних конечностей. Элементы сыпи представлены напряженными, на фоне неизмененного кожного покрова, пузырями, эрозиями на месте везикул и пузырей; серозно-геморрагическими корочками. Отмечается синюшно-розовый оттенок кожи лица, особенно выраженный в периорбитальной зоне. Диффузная гиперпигментация открытых участков тела. Гипертрихоз лица (рис. 1).

Для подтверждения диагноза кожной порфирии выполнен экспресс-тест: определено кораллово-красное свечение мочи под лампой Вуда (рис. 2).

Пациент госпитализирован в отделение гепатологии соматического стационара, где был установлен диагноз: «хронический гепатит HCV-этиологии, в стадии репликации, умеренной биохимической активности с внепеченочными проявлениями в виде поздней кожной порфирии». После проведенного стационарного лечения у пациента купировались болевой и астенический синдромы; патологический кожный процесс регрессировал до поствоспалительной гиперпигментации; нормализовались показатели цитолитического и холестатического синдромов; снизилось содержание общих порфиринов в суточной моче. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Для предотвращения рецидивов кожных проявлений рекомендовано избегать инсоляции, фотопротекция; проведение безинтерфероновой противовирусной терапии.

Представленный случай ПКП представляет несомненный интерес для практикующего врача.

Сведения об авторах

Н.Н. Потекаев — д.м.н., проф., директор ГБУЗ «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0002-9331-7714

О.В. Доля — д.м.н., врач-дерматовенеролог ГБУЗ «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0001-5019-4593

М.Н. Маркова — врач-дерматовенеролог ГБУЗ «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0002-5493-9983

Л.Л. Карпов — врач-дерматовенеролог ГБУЗ «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия

Автор, ответственный за переписку: Доля Ольга Валентиновна — ГБУЗ «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия.
e-mail: olga-d7@yandex.ru

Corresponding author: Dolya Olga Valentinovna — Moscow Scientic and Practical Center of Dermatvenerology and Cosmetology. Moscow, Russia. e-mail: olga-d7@yandex.ru