В настоящее время терапия распространенных хронических дерматозов остается одной из актуальных проблем современной дерматологии, представляет собой не только медицинскую, но и серьезную социально-значимую проблему [1, 2]. Частота встречаемости псориаза достигает 18% от общего числа кожных заболеваний, в индустриально развитых странах заболевание поражает 1—2% населения. Средний возраст появления симптомов (28 лет) приходится на молодой трудоспособный период жизни. По данным многочисленных авторов [3—5], заболеваемость атопическим дерматитом варьирует от 6 до 20% на 1000 населения, у жителей мегаполисов выше, чем у жителей сельской местности, чаще болеют женщины (до 65%). В РФ распространенность экземы с тяжелым рецидивирующим течением у лиц наиболее трудоспособного возраста в структуре кожной патологии встречается в 30—40% случаев, а среди разнообразных клинических форм экзема инфекционная обнаруживается у 12—27% больных этой патологией. Частота заболевания склеродермией составляет 1:37 000. У девочек заболевание встречается в 3—4 раза чаще, чем у мальчиков. Одной из причин увеличения числа больных склеродермией в последние годы является изменение иммунореактивности организма, связанное с контактом с многочисленными профессиональными и бытовыми аллергенами, широкой распространенностью антибиотикотерапии [6, 7]. В последние годы отмечается рост заболеваемости хроническими дерматозами в молодом возрасте, увеличение числа тяжелых, инвалидизирующих, резистентных к терапии форм, тесно взаимосвязанных с социальными факторами, которые достигают 36% от всех трудопотерь при дерматозах [4].

Результаты многочисленных исследований демонстрируют ведущую роль в развитии патологического процесса нарушений иммунных механизмов при этих дерматозах [8, 9]. В ходе исследований последних лет выявлены факты, свидетельствующие о том, что в развитии псориаза значительное место занимают Т-клеточно-опосредованные аутоиммунные механизмы, которые рассматриваются как ведущие в патогенезе псориаза. При этом вовлекается множество антигенпрезентирующих клеток. Наиболее популярна теория о ведущей роли CD4+ Th₁-типа и CD8±лимфоцитов. Предполагают, что у больных псориазом имеются наследственные мутации, блокирующие элиминацию клеток, несущих на себе Т-клеточный рецептор с формированием иммунологического синапса, обеспечивающего взаимодействие иммунных клеток с высоким сродством к аутоантигенам, так что при активации этих клеток они взаимодействуют с кератиноцитами, вызывая образование псориатических бляшек [4, 8]. Интерлейкины (IL) и интерфероны (IFN), продуцируемые Т-лимфоцитами, сами могут быть медиаторами в процессах гиперпролиферации кератиноцитов, а также медиаторами воспаления, и, таким образом, способствуют поддержанию порочного круга, который определяет хронический характер псориаза [2, 4]. Наряду с повышением уровня интерлейкинов и интерферонов ведущую роль в развитии воспаления играет повышение уровня фактора некроза опухолей-α (TNF-α), который не только регулирует антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток, но и индуцирует Т-лимфоцитарную инфильтрацию. Он действует в том числе посредством фосфорилирования транскрипционного фактора NF-kB, уровень которого при псориазе повышен. TNF-α также способен усиливать продукцию IL-23 дендритными клетками, регулируя таким образом ключевую для псориаза ось IL-23/Th₁₇. Препараты-ингибиторы TNF-α подавляют продукцию IL-23, а также снижают уровень веществ, которые являются эффекторами Th₁₇-клеток: IL-17, IL-22, хемокинов и β-дефенсина. Th₁-клетки раньше считались основными «дирижерами» иммунного ответа в псориатических очагах. В них определяется повышенный уровень IFN-γ, TNF-α, IL-12. C другой стороны, IL-4, продуцируемый Th₂-клетками, подавляет продукцию или активность ряда воспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-17, IL-22), дифференциацию клеток Th₁₇— и Th₂₂-типа и таким образом способен возвращать пораженную псориазом кожу в нормальное состояние. Однако с балансом между Th₁— и Th₂-клетками не все так просто. При одной из самых тяжелых форм псориаза, эритродермической, соотношение Th₁/Th₂-клеток ниже, а экспрессия цитокинов Th₂-типа (IL-4 и IL-10) — выше, чем при обычном псориазе. CD8+ клетки в крови больных псориазом часто несут в себе ген HLA-Cw6, который связан с особенно высокой предрасположенностью к этому заболеванию. CD8+ T-клетки патологически распознают аутоантигены кератиноцитов, которые имеют общие эпитопы с М-белками стрептококков. Кроме того, CD8+ T-клетки осуществляют по отношению к кератиноцитам цитотоксическое действие, опосредованное перфоринами. Это запускает порочный круг регенеративной гиперплазии кератиноцитов.

В «псориатическом оркестре» среди других иммунных клеток участвуют также дендритные клетки, натуральные киллеры, макрофаги, нейтрофилы. В очагах больных псориазом дендритных клеток больше, чем в здоровой коже, и они продуцируют больше IL-2 и IFN-γ. Показано, что сигнал, генерируемый плазмацитоидными дендритными клетками посредством IFN-α, инициирует псориатическое воспаление. Следующие его этапы — повышение продукции IL-17 и IL-23, дифференциация Th₁₇-клеток и т. д. Таким образом, патогенез псориаза представляет собой сложнейшую сеть взаимосвязей между многочисленными компонентами [9, 10].

На течение, характер и интенсивность кожного патологического процесса при атопическом дерматите большое влияние оказывают функционирование и взаимодействие различных компонентов системы иммунитета. Важнейшим звеном иммунной дисфункции считают нарушения Т-клеточного звена иммунитета, проявляющиеся в количественном снижении числа Т-клеток, функциональном нарушении продукции интерлейкинов, клеточно-опо-средованных реакций и фагоцитарного механизма регуляции. Клеточно-опосредованные реакции играют важнейшую роль при развитии атопических реакций. Традиционно считается, что в развитии аллергического воспаления при атопическом дерматите основную роль играет смещение иммунного ответа в сторону Th₂-типа. Вместе с тем поддержание воспалительного процесса осуществляется сложными взаимодействиями цитокинов, ответственных как за Th₂-, так и за Th₁-тип иммунного ответа [4]. Ведущий иммунопатологический механизм атопического дерматита заключается в двухфазном изменении Т-хелперов (Тh₁ и Тh₂). В острую фазу происходит активация Тh₂, приводящая к образованию IgE-антител. Хроническая фаза болезни характеризуется преобладанием Тh₁-типа реакций. В ряде исследований показано, что при атопическом дерматите антигенные воздействия и повреждения выявляют нарушенный профиль цитокиновой продукции и базофильные лейкоциты играют существенную роль при первичном обострении атопического дерматита [4, 10].

Многими авторами [3, 11] установлена роль иммунных нарушений в патогенезе экземы. Исследователями выявлено, что у больных острой инфекционной экземой регистрировалось достоверное снижение показателей CD3+, CD8±лимфоцитов, достоверное повышение показателя функциональной активности моноцитов CD14+ CD25+, адгезивной молекулы sЕ-селектина, участвующих в развитии воспалительных и иммунопатологических реакций [3]. Очевидным является то, что у больных экземой в результате иммунных нарушений происходят соответствующие изменения эпидермиса. При этом отмечается резистентность организма к проводимой традиционной терапии, наблюдаются многократные рецидивы.

Значение иммунных нарушений в реализации склеродермии находит свои доказательства в высоком уровне провоспалительных цитокинов, эффективности селективных иммуноактивных средств. Дефекты гуморального и клеточного иммунитета способствуют образованию аутоантител, которые играют важную роль у больных склеродермией. Дефекты гуморального и клеточного иммунитета способствуют возникновению аутоантител. По крайней мере, у части пациентов важную роль играют аутоиммунные явления, а также аутоантитела к супероксиддисмутазе, идентифицированные у пациентов с генерализованной ограниченной склеродермией. Важное значение в регуляции pro-фиброзных аспектов врожденной иммунной активации играет трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) в присутствии эпидермального фактора роста (EGF). При свободнорадикальном окислении нейтрофилов пациенты со склеродермией имеют дисфункции числа лимфоцитов CD3+, CD4+, CD11b+ при условии повышенного числа лимфоцитов CD8+, CD16+, а также маркеров активации CD19+, CD25+, CD95+ и HLA-DR±клеток [6, 7].

Основные методы лечения — традиционные лекарственные, а также немедикаментозные (физические факторы воздействия) не приводят к стойкому клиническому эффекту у пациентов с торпидными формами хронических дерматозов, что вызывает неудовлетворенность больных и обусловливает важность разработки новых способов лечения и реабилитации [4, 5, 8]. Важнейшая роль иммунной системы в патогенезе хронических дерматозов определяет необходимость использования новых методов и технологий, особенно у больных, торпидных к терапии с торпидным клиническим течением. В настоящее время патогенетически обоснованными методами лечения тяжелых форм таких дерматозов является применение иммунодепрессивных средств. Однако токсичность, значительное количество побочных реакций и осложнений в ряде случаев ограничивают возможность применения тех или иных средств. В связи с этим представляется перспективным поиск новых иммунотропных средств, необходимых для лечения этих дерматозов с минимальным количеством побочных эффектов. Одним из таких препаратов стал Ксимедон, в механизме действия которого ведущая роль принадлежит его способности нормализовать метаболические процессы, показатели иммунной системы, процессы регенерации тканей, улучшать регионарное кровообращение. Препарат обладает высокой биодоступностью, стабильностью в организме, нетоксичен, не обладает мутагенными и тератогенными свойствами. В результате низкого процента связывания с сывороточным альбумином и отсутствием биотрансформации в организме препарат не оказывает конкурентного действия при приеме других лекарственных средств, что является весьма важным в комплексном лечении хронических дерматозов [12, 13]. Лекарственное средство Ксимедон было разработано в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (РАН) [14]. В химическом отношении он представляет собой 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигид-ро-2-оксопиримидин и является одним из оригинальных негликозилированных аналогов пиримидиннуклеозидов. По результатам успешных клинических испытаний, Ксимедон был внесен в Реестр лекарственных средств и разрешен к клиническому применению [14]. Благодаря своим специфическим свойствам препарат Ксимедон нормализует функциональную активность иммунокомпетентных клеток, регенерацию тканей в очагах поражения, не вызывая при этом побочных эффектов.

В практике российских врачей дерматовенерологов и аллергологов-иммунологов препарат Ксимедон зарекомендовал себя исключительно с положительной стороны.

Использование препарата Ксимедон в комплексной терапии больных псориазом приводило к значительному медицинскому и экономическому эффекту, сокращало сроки лечения в 1,5 раза. Анализ результатов исследований с применением многофакторных регрессионных моделей показал, что Ксимедон в сочетании с традиционными средствами терапии повышал в большей степени количество CD4±лимфоцитов у больных в возрасте 50—75 лет. Отмечалось увеличение процентного содержания CD8±лимфоцитов у больных при условии отсутствия других соматических заболеваний. Цитокины координируют репаративный ответ и регулируют процессы воспаления и пролиферации в коже. TNF-α прямо или косвенно влияет на клеточную пролиферацию и инфильтрацию очагов псориаза. С помощью иммуноферментного метода выявления TNF-α в сыворотке крови исследовали противовоспалительную активность цитокина у больных псориазом до и после назначения Ксимедона. Результаты иммунологического обследования анализировали у здоровых лиц и в двух группах больных псориазом (до и после лечения). Исследование показателей TNF-α у больных псориазом показало, что у пациентов, получавших комплексное лечение с применением Ксимедона, концентрация TNF-α в сыворотке крови достоверно снизилась и не отличалась от уровня здоровых. Включение Ксимедона в комплексную терапию больных псориазом в острый период заболевания наряду с положительным влиянием на клиническое течение болезни, сокращением сроков его лечения, иммуномодулирующим эффектом, способствовало уменьшению количества случаев возникновения рецидивов как в первые 6 мес, так и в последующие 7—12 мес наблюдения после терапии. После выписки из стационара рецидивы возникли у 4 из 59 больных в основной группе и у 9 из 61 больного — в контрольной.

Применение Ксимедона в комплексе традиционных средств значительно повышало эффективность лечения. Препарат оказывал при этом дерматозе иммуномодулирующий эффект, способствовал нормализации показателей иммунного статуса. Включение Ксимедона в комплекс традиционной терапии приводило к ранней стабилизации патологического процесса. На фоне терапии Ксимедоном значительно снижалась выраженность воспалительной инфильтрации псориатической папулы. Отсутствие у Ксимедона побочных эффектов, высокая терапевтическая активность позволяют рекомендовать его для лечения больных различных возрастных групп, в том числе лиц пожилого возраста, имеющих общую соматическую патологию, когда другие иммунотропные средства противопоказаны. Ксимедон хорошо переносится больными, может применяться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях [15, 16].

Для выяснения роли естественного ингибирующего фактора в патогенезе иммунных дисфункций при хронической рецидивирующей роже наблюдались 162 больных различными формами рожи в возрасте от 16 до 70 лет. В возрастной структуре преобладали лица от 41 года до 70 лет — 123 (76%) пациента. В общем числе больных женщин было 128 (79%), мужчин — 34 (21%). Для изучения влияния Ксимедона на клиническое течение и параметры иммунитета при хронической рецидивирующей роже больные были распределены на две группы. В комплексную терапию больных основной группы (n=37) был включен Ксимедон внутрь до еды по 0,5 г 3 раза в день длительностью 10 дней. Больные контрольной группы (n=51) получали только традиционную терапию. Включение Ксимедона в комплексное лечение больных рецидивирующей рожей оказывало положительное влияние на клиническое течение, сокращались продолжительность синдрома интоксикации и сроки разрешения локального воспалительного процесса, что способствовало уменьшению риска формирования рецидивов в 2 раза. Терапевтическое влияние 10-дневного курса лечения Ксимедоном при рецидивирующей роже сопровождалось снижением уровня естественного ингибирующего фактора, длительности его циркуляции в крови и коррекцией нарушений иммунитета.

Для диагностики иммунных дисфункций при хронической рецидивирующей роже, отражающих тяжесть клинического процесса и имеющих прогностическое значение для формирования рецидивов болезни, исследователями рекомендуется в стационарных и амбулаторных условиях включение в комплексную терапию больных хронической рецидивирующей рожей отечественного препарата Ксимедон, купирующего проявления синдрома интоксикации, местного воспалительного процесса на коже и проявляющего при этом иммунокорригирующий эффект [17].

Ксимедон в комплексной терапии больных экземами на фоне лечения психотропными средствами проявил себя как препарат, способный корректировать основные параметры иммунной системы, что коррелировало с положительной динамикой кожного процесса у этих больных. Включение в комплекс терапии больных экземами Ксимедона позволило достичь высокой терапевтической эффективности. У больных экземами, имеющих психические расстройства, установлен положительный клинико-иммунологический эффект Ксимедона, связанный с его корригирующим действием на показатели общего количества лейкоцитов, нейтрофилов, абсолютного фагоцитарного показателя, фагоцитарного числа, стимулированного НСТ-теста, уровня комплемента. Применение Ксимедона в комплексной терапии больных экземами авторы [18] считают весьма целесообразным.

Подтвердили результаты предыдущих исследований авторы, поставившие цель проанализировать и выявить особенности иммунного статуса у больных инфекционной экземой и рожистым воспалением в процессе комплексного лечения иммунокорригирующим препаратом Ксимедон. Клиническая эффективность Ксимедона в комплексной терапии больных с сочетанным течением инфекционной экземы и рожистого воспаления сопровождалась корригирующим влиянием препарата на параметры иммунного ответа: достоверным повышением Т-лимфоцитов за счет СD4±лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса, снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Применение иммунокорригирующего препарата Ксимедон в составе комплексной терапии у больных инфекционной экземой и в группе с сочетанным течением инфекционной экземы и рожистого воспаления являлся вариантом дополнительной патогенетической терапии, способствовал улучшению показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета [19].

Результаты анализа влияния Ксимедона на фоне традиционного лечения больных нейродермитом на гуморальные факторы адаптивного иммунитета позволили установить большую способность препарата оказывать корригирующее действие на общее количество В-лимфоцитов (CD72+), IgA, G, M, E. После проведенного лечения больных нейродермитом в сочетании с Ксимедоном отмечалось снижение среднего значения ЦИК на 56,72%. Выбранные направления корригирующей терапии оправдали ожидания авторов и еще раз доказали важность патогенетических мотивов, которые заключались в высокой эффективности проводимой терапии Ксимедоном по сравнению с традиционной на фоне лечения больных психотропными средствами. Анализ полученных данных дает возможность полагать, что для наступления клинического эффекта от проводимой терапии больных нейродермитом важным фактором стала нормализация соотношения клеток в популяциях и субпопуляциях иммуноцитов, а значит, восстановление рецепторных отношений между ними [20, 21].

В ряде исследований констатировано, что в условиях терапии больных с атопическими аллергическими заболеваниями Ксимедоном изменилась концентрация цитокинов с преимущественной стимуляцией Тh₁-зависимого иммунного ответа. Этому соответствовало одновременное увеличение концентраций IL-12 и IFN-α без стимуляции тормозящего влияния IL-10. Стимуляция клеточно-опосредованного иммунитета и активация макрофагальной активности при этом могут иметь самостоятельное клиническое значение у больных атопической бронхиальной астмой (БА). В то же время снижение концентрации IL-6 и значительное усиление подавляющего влияния IFN-α сопровождались выраженным торможением активности Тh₂-зависимого иммунного ответа [14].

Ксимедон в дозе 1,5 г в сутки в течение 14 дней у больных с атопическими аллергическими заболеваниями оказался весьма эффективным.

Изменение соотношения в активности Тh₁— и Тh₂-иммунорегуляторных клеток в пользу первых определяет динамику активности клеток-эффекторов иммунного ответа и клиническую эффективность Ксимедона у больных с аллергическими заболеваниями атопического генеза. Аллергические заболевания атопического генеза сопровождаются преимущественной активностью Тh₂-типа иммунных реакций. Одним из ведущих механизмов клинической эффективности Ксимедона является смещение иммунного ответа в пользу Тh₁-типа иммунорегуляторного влияния [14, 22].

Полученные исследованиями данные свидетельствуют о том, что препарат Ксимедон также эффективен при токсико-аллергических дерматитах, возникающих при лечении нейролептиками и другими психотропными средствами больных психическими заболеваниями. Применение Ксимедона в дозе 0,5 г 3 раза в сутки в комплексе с традиционной терапией значительно повышал эффективность лечения токсико-аллергического дерматита. У таких больных препарат оказывал иммуномодулирующий, репаративный эффект, способствовал нормализации показателей иммунного статуса. При изу-чении влияния Ксимедона на показатели клеточного звена иммунитета установлена его способность корригировать нарушения иммунного статуса — абсолютного числа CD3+, CD4+ и CD 8±лимфоцитов, в отличие от средств традиционной терапии этих больных. Ксимедон хорошо переносился больными, в том числе лицами пожилого возраста, высокая терапевтическая активность Ксимедона, отсутствие побочных эффектов при его применении позволяли рекомендовать его для лечения больных токсико-аллергическими дерматитами разных возрастных групп [21, 23].

При изучении фармакокинетики и фармакодинамики Ксимедона у больных склеродермией было обнаружено, что этот препарат снижает показатели клинико-лабораторной активности процесса и удлиняет период ремиссии заболевания. Особенностью фармакокинетики Ксимедона у больных склеродермией является уменьшение объема распределения и общего клиренса. Увеличение экскреции общего оксипролина с мочой, которое достигает максимального значения через 5 нед приема препарата, нормализуется через 3 мес от начала лечения. Исследователями показано, что эффективность Ксимедона при лечении больных склеродермией значительно повышается при последовательном назначении препарата внутрь по 0,5 г 3 раза в день в течение 4—5 нед и методом электрофореза. По мнению авторов [24, 25], данную схему целесообразно повторять 2—3 раза в год. Длительное применение Ксимедона курсами у больных склеродермией проявлялось нормализацией экскреции оксипролина с мочой, тенденцией к нормализации микроструктуры кожи, уменьшением процессов фиброзообразования, индурации и улучшением микроциркуляции.

К основным условиям рационального применения Ксимедона в терапии больных хроническими дерматозами относят следующие:

— комплексная терапия (симптоматическая, этиологическая, патогенетическая);

— до начала иммунотропной терапии необходимо элиминировать триггерные факторы;

— назначать препарат в оптимальных дозах и по установленным схемам применения;

— необходимо установить характер и степень выраженности иммунных нарушений у конкретного больного до назначения иммунотропных препаратов;

— применение Ксимедона в период выраженных клинических изменений эффективнее, чем в стадии ремиссии.

Включение в комплексную терапию Ксимедона позволяет проводить лечение больных наиболее торпидными формами псориаза, нейродермита, аллергических атопических заболеваний, экземы, склеродермии как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, с явным клиническим эффектом, подтверждаемым клиническими и иммунологическими показателями, предотвращая осложнения, сокращая сроки пребывания больных в стационаре и увеличивая сроки ремиссии по сравнению с существующими методами лечения.

Таким образом, в результате проведенных исследований при лечении больных хроническими дерматозами применение Ксимедона в комплексной терапии показало, что этот препарат обладает выраженным терапевтическим эффектом, оказывая нормализующее действие на многие показатели нарушенного иммунного гомеостаза. Препарат хорошо переносится больными, не вызывает побочных явлений и осложнений. Его применение обосновано патогенетически, поскольку по современным данным в основе атопических заболеваний, псориаза, экземы лежат нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Терапевтическая эффективность Ксимедона, его хорошая переносимость и высокий профиль безопасности позволяют рекомендовать данный препарат к широкому клиническому применению, когда другие иммунотропные препараты противопоказаны.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.