Технологии микронизации лекарственных препаратов: новые возможности топических глюкокортикостероидов в дерматологии

Нанотехнологии являются междисциплинарной научной областью, которая в настоящее время претерпевает большое развитие. Нанонизированные и микронизированные формы лекарственных средств позволяют улучшить биодоступность, растворимость и стабильность препаратов. Основной областью применения нанотехнологий в медицине является разработка микро- и наночастиц (МЧ, НЧ), содержащих биоактивные молекулы или контрастные вещества, для различных биомедицинских применений. МЧ и НЧ получают из различных материалов: полимеров, неорганических молекул, липидов. В отличие от макроформ, таких как таблетки, МЧ и НЧ имеют ряд значительных преимуществ: лучшее проникновение коллоидов через барьеры тканей и клеточные мембраны, а также возможность введения целевых векторов в состав частиц. В ряде случаев преимуществом обладают М.Ч. Так, для доставки лекарства в легкие непарентеральным путем требуется использование частиц размером 2—5 мкм. Частицы меньшего размера не проникают в альвеолы легких глубоко и выходят с выдыхаемым воздухом. Однако Н.Ч. глубже проникают в ткань легкого, чем микрочастицы, что создает некоторую проблему. Одним из решений данной дилеммы является упаковка НЧ в микрочастицы, что позволяет микрочастицам удержаться в альвеолах и высвободить далее НЧ, способные проникать глубже в ткань легких. Такие системы нано-в-микро получили названия «троянских» частиц (Trojanparticles, по аналогии с троянским конем) [1—3]. «Троянские» частицы предлагаются для доставки лекарств пероральным, трансэпидермальным, ингаляторным или ректальным путем.

Для разработки лекарственных препаратов требуется оптимизация фармакологической активности и терапевтического действия лекарства, для чего для каждого препарата подбирается доза, вводятся различные добавки, улучшающие терапевтическую эффективность. Активность лекарств для непарентерального введения напрямую связана с их биодоступностью, под которой понимается скорость и количество препарата, поступающего в нужный орган или ткань. При разработке препаратов конечной целью является доставка лекарства в нужное место с требуемой динамикой. Препарат может быть предназначен для быстрой, умеренной или пролонгированной медленной доставки лекарства. Изменение размера макромолекулярных комплексов действующего вещества; дополнительная упаковка его в полимерные НЧ; микронизация таких НЧ и получение «троянских» частиц — все это позволяет изменять динамику и локализацию высвобождения лекарства. Идеальное лекарство должно попадать в нужное место и высвобождаться с нужной динамикой и при этом быть плохо доступным для других тканей.

Одной из тенденций современной фармакологии является не столько получение новых биологических активных молекул или их модификаций, сколько создание новых фармакологических форм: микронизованных, нанонизованных, в виде МЧ, НЧ или «троянских» частиц, предназначенных для различного локального введения. Новые формы известных лекарств имеют значительно отличающиеся от исходных веществ свойства, но при этом клинические исследования таких препаратов дешевле. С точки зрения биофармацевтики, наноразмер является идеальным, однако с точки зрения производства лекарств, получение микрочастиц является меньшей проблемой, что связано с имеющимися методами получения нано- и микрочастиц. По этим причинам микронизация трудно растворимых препаратов является наиболее подходящим решением. Микронизация может включать измельчение активного вещества различными методами, включение в различные носители (гидрогели, полимерные НЧ, липосомы), а также формирование «троянских» частиц из НЧ [4—6] (см. рисунок).

Микронизированные топические глюкокортикостероидные препараты

Глюкокортикостероиды (ГКС) относятся к группе препаратов, имеющих плохую растворимость. Парентеральное введение ГКС сопряжено со значительными побочными эффектами. Получение непарентеральной формы ГКС для местного использования позволяет снизить побочные эффекты. Однако для этого требуется получить фармакологическую форму, способную доставлять ГКС к пораженному органу или ткани. Микронизация ГКС, использование носителей, введение ГКС в «троянские» микрочастицы значительно меняют биологическую и терапевтическую активность ГКС, улучшают биодоступность, снижают формирование побочных эффектов, продлевают действие ГКС.

Топические ГКС являются основными препаратами для наружного лечения атопического дерматита, псориаза, экземы, контактных дерматитов, себорейного воспаления кожи и многих других дерматозов [7]. Эти заболевания отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям, но их объединяет необходимость супрессивного воздействия на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей. При применении топических ГКС отмечается локальное повышение их концентрации в зоне воспалительного процесса, за счет чего ГКС не оказывают супрессорного действия как на центральную иммунную систему, так и на другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов [8].

Терапевтический эффект ГКС обусловлен их сильным противовоспалительным, сосудосуживающим, антиаллергическим и антипролиферативным действием, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее барьерных функций. Использование топической лекарственной формы ГКС позволяет оказывать локальное действие на активированные клетки в коже. Однако для эффективного действия требуется, чтобы ГКС проник через эпидермальный барьер, достиг клеток иммунной системы, высвобождался в дерме постепенно и длительно.

Одна из первых работ по эффективности ГКС дексаметозона в свободном виде и включенного в липидную эмульсию (микронизация) была проведена K. Yokoyama и соавт. [9]. Авторы показали, что противовоспалительное действие микронизи-рованного дексаметазона было в 3—5 раз более эффективно при индуцированном артрите и форми-ровании гранулем по сравнению со свободным дек-саметазоном.

Дальнейшим развитием данного направления стало капсулирование микронизированного дексаметазона в полимерные частицы, например в частицы сополимера полимолочной и полигликолиевой кислот (PLGA) [10]. Введение дексаметазона в микрочастицы (диаметр 70 мкм) снизило первичный выброс (burst release) ГКС и увеличило постепенное высвобождение дексаметазона до 700 ч.

В работе A. Thote и соавт. [10] для микронизации была использована одна из наиболее интересных технологий «сверхкритических жидкостей» (supercritical fluid), дословно переводимая как сверхкритическая среда (СКС). Основой СКС является изменение свойств газообразных веществ при повышении температуры и давления. СКС — это газы, сжатые до плотностей, приближающихся к плотностям жидкостей. В таком газе хорошо растворяются жидкие и твердые тела, нерастворимые в воде. Одновременное введение дексаметазона и PLGA в сверхкритическую жидкость позволило С. Gómez-Gaete и соавт. [11] получить НЧ дексаметазона диаметром 200 нм [11]. На основе этих НЧ были получены «троянские» МЧ методом электроспрея. Анализ высвобождения дексаметазона из «троянских» МЧ в целом незначительно отличался от обычных микронизированных препаратов дексаметазона.

Микронизированные препараты могут входить в состав таблеток, спреев, мазей, кремов. Такие препараты используются для лечения широкого спектра заболеваний (кардиология, пульмонология, гинекология), а также широко используются в дерматологии. Детально изучался эффект уменьшения размера частиц на фармакокинетику лекарств. Так, в отдельных исследованиях биодоступность микронизированного противогельминтного препарата альбендазола повышалась в несколько раз (в 2—3 раза) по сравнению с исходной немикронизированной формой [12]. Группой Q. Fu и соавт. [13] показано, что биодоступность блокатора кальциевых каналов лицидипина в микронизированной и нанонизированной форме была в 1,3—2 раза выше по сравнению с немикронизированной, при этом профиль растворимости был также значительно выше, что соответствует лучшему депонированию микронизированных препаратов. Аналогичные данные получены в работе X. Liu и соавт. [14], показавшие, что микронизация нимодипина (блокатор кальциевых каналов) приводила к увеличению времени действия препарата. При этом растворимость и биодоступность исходной дисперсии были выше в 1,5 раза. В работе Y. Wang и соавт. [15] проведено сравнение эффективности ингаляционного такролимуса в форме микронизированных препаратов: лиофилизата тонких пленок (ЛТП) и микронизированных тонким размалыванием кристаллов (МК). Препарат в форме ЛТП имел лучшее время удержания в легких, а также меньшее количество лекарства попадало в кровь по сравнению с М.К. Полученные данные показали, что не только размер, но и форма частиц микронизированного вещества могут влиять на фармакодинамику лекарства. A. Lucky и J. Sugarman [16] отметили, что микронизированный третиноин в составе 0,05% геля лучше переносится больными акне и вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с третиноином в виде микросфер. Аналогичные данные были получены при изучении стабильности 5-метоксипроксалена (5-МОП), используемого в комбинации с PUVA для лечения псориаза. Анализ 5-МОП в сыворотке крови больных показал лучшую биодоступность микронизированного 5-МОПм [17]. Более того, увеличение PASI (более 90%) достигалось раньше и с меньшей кумулятивной дозой ультрафиолета в группе больных, получавших микронизированную форму 5-МОПм. Клинические исследования, проведенные группой J. Strauss [18, 19], показали, что, с учетом меньшей дозы, более удобной формы приема (1 раз в день), отсутствию требования приема лекарства с пищей, микронизация препарата повысила эффективность, безопасность и комплаентность лечения акне.

Микронизация ГКС решает проблему растворимости и увеличивает эффективность топических препаратов ГКС. Установлено, что уменьшение размеров частиц гидрокортизона с 100—125 до 2—10 мкм увеличивает его высвобождение из мазей в 3—4 раза [20].

Метилпреднизолона ацепонат как представитель микронизированных ГКС

Одним из представителей микронизированных ГКС препаратов в топической форме является 0,1% метилпреднизолона ацепонат (МПА). Размер частиц МПА составляет 4—7 мкм, что способствует глубокому проникновению ГКС в кожу. МПА имеет высокий терапевтический индекс, что соответствует оптимальному сочетанию высокой активности и минимального системного и местного побочного действия. МПА является диэфиром, что обеспечивает высокую липофильность и быстрое проникновение препарата через эпидермис. Процесс биоактивации МПА в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Благодаря этому имеет место длительное подавление воспалительных, аллергических и гиперпролиферативных реакций. Пролонгированная активная связь метилпреднизолона и его пропионатов с рецепторами кожи продлевает лечебный эффект, обеспечивая однократное применение препарата в сутки. За счет его универсальных свойств он может применяться у взрослых и у детей различных возрастных групп и на больших поверхностях кожи.

Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности МПА. МПА эффективно применяется в дерматологии у детей и взрослых для лечения атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного и аллергического дерматита, псориаза и других стероидчувствительных дерматозов [21, 22]. Описан клинический опыт применения МПА в терапии строфулюса, хронической крапивницы, красного плоского лишая [22]. Две лекарственные формы препарата (крем и мазь) позволяют подобрать форму МПА, адекватную степени воспаления и локализации процесса.

В России разработана новая топическая линия Комфодерм, в которой МПА представлен в виде мази (Комфодерм), крема в комбинации с мочевиной (Комфодерм М₂) или керамидами (Комфодерм К). Крем Комфодерм М₂ включает МПА 0,1% и 2% мочевину. Крем Комфодерм К также состоит из МПА 0,1% и 0,5% керамидов.

Мочевина является продуктом белкового обмена, образуется в печени из аммиака и входит в состав мочи и пота. Наличие мочевины в поте позволяет удерживать воду в эпидермисе. Пленка сухой мочевины, образующаяся после высыхания пота, легко сорбирует воду из воздуха, поддерживая поверхность кожи влажной. Из-за этого свойства мочевины она широко используется в косметологии. В зависимости от концентрации мочевина может оказывать увлажняющий, регенерирующий, ранозаживляющий, омолаживающий, противобактериальный, антифунгицидный, отшелушивающий эффекты. Как компонент гомеостаза организма, мочевина не вызывает аллергических реакций. Значительными достоинствами мочевины являются ее низкая себестоимость, исключительно высокая растворимость в воде, консервирующие свойства, способность формировать защитную пленку на коже.

Керамиды (церамиды) являются компонентом мембран клеток млекопитающих, формируя с фосфохолином сфингомиелин. На сфингомиелин приходится до 85% всех сфинголипидов организма и 10—20% липидов клеточных мембран. В эпидермисе кожи керамиды связываются с липидами соседних клеток. При снижении синтеза керамидов снижается прочность рогового слоя, появляется сухость кожи, шелушение, повышенная чувствительность к факторам окружающей среды и т. д. [23]. При дефиците керамидов в волосах, вызванным окрашиванием, действием УФ-лучей, агрессивными моющими средствами, они становятся тусклыми, секутся, плохо расчесываются. Косметические средства с керамидами показаны детям, а также женщинам с чувствительной кожей, страдающей от резких перепадов температуры и плохо переносящей различные косметические средства. В клинической практике при использовании препаратов с керамидами удается добиться стойкого улучшения состояния кожи при лечении псориаза, атопического дерматита, экземы. Керамиды получают синтетическим путем или выделяют из тканей животного происхождения. Из-за наличия примесей при выделении из тканей животных предпочтение отдается синтетическим керамидам, что делает их достаточно дорогими.

Как мочевина, так и керамиды способствуют восстановлению эпидермального барьера и являются проводниками активных биологических веществ в дерму за счет повышения влажности (мочевина) или липидов (керамиды) в эпидермальном слое кожи. В литературе [24, 25] имеются данные по изучению сравнительной эффективности применения МПА в виде монотерапии и сочетания МПА с эмолентами. Так, J. Szczepanowska и соавт. [24] показали большую эффективность МПА в сочетании с эмолентом в терапии детей 2—12 лет с атопическим дерматитом. В исследовании участвовали 52 ребенка, получавшие 0,1% крем МПА без или в сочетании с эмолентом 2 раза в день в течение 2 нед. Оценка EASI перед лечением, на 7-, 14-, 28- и 42-й дни после начала терапии показала примерно равную эффективность. В группе больных с эмолентами значительно больше снижались признаки ксероза, быстрее разрешался зуд, дольше держался эффект терапии.

Российскими дерматологами проведено несколько исследований для оценки клинической эффективности, профиля безопасности и переносимости крема Комфодерм М₂ при лечении пациентов со стероидчувствительными дерматозами в области лица. В исследовании Н.Н. Филимонковой и Е.А. Бахлыковой [26] при применении крема Комфодерм М₂ авторы отметили снижение активности воспалительного процесса, уменьшение сухости и шелушения кожи на 4—5-й день терапии. Переносимость препарата была хорошей. Аналогичные данные были получены С.А. Хардиковой [27]. Наиболее высокая эффективность препарата была отмечена у больных с острым и подострым течением аллергического и атопического дерматитов. Эффективность лечения составила 100%, при этом проявления патологического процесса уменьшались на 3—5-й день терапии. Разрешение всех клинических проявлений отмечалось на 10-й день. В результате лечения в среднем по всем группам исследуемых больных отмечалось снижение дерматологического индекса качества жизни. Переносимость крема Комфодерм М₂ у 98,1% пациентов была отличной. Серьезные побочные эффекты в исследовании не зарегистрированы. Крем Комфодерм М₂ рекомендован для лечения больных хроническими стероидчувствительными дерматозами на участках с тонкой чувствительной кожей (лицо, шея, складки), что позволяет повысить эффективность и безопасность проводимой терапии.

Еще одним примером микронизированного ГКС является линия Акридермов, полученных на основе бетаметазона дипропионата (БД), размеры гранул которого менее 50 мкм. В состав Акридерма СК входит БД и салициловая кислота, обладающая антисептическим и отшелушивающим действием. В состав Акридерма ГК, кроме БД, включены гентамицин и клотримазол, являющиеся антибактериальным и антимикотическим антибиотиками. Эффективность кремов линии Акридерм показана многочисленными исследованиями [28—30]. Комбинированные препараты оказывают не только иммуносупрессорное действие, но и предотвращают присоединение вторичных бактериальных и грибковых инфекций.

Микронизованные и нанонизированные ГКС являются новым поколением топических иммуносупрессорных препаратов. Разработка микронизированных препаратов, таких как Комфодерм, Комфодерм М₂, Комфодерм К, Акридерм С.К., Акридерм ГК усиливает действие ГКС и оказывает дополнительное протективное и репаративное действие на кожу. Многолетний успешный опыт применения МПА позволяет говорить о преимуществах препарата по сравнению с другими топическими ГКС. Преимущества препаратов линии Комфодерм в терапии хронических дерматозов обусловлены, прежде всего, фармакологическими и фармакокинетическими особенностями составляющих его компонентов: сбалансированной комбинации микронизированного наружного кортикостероида (МПА) и эмолентов (мочевина и керамиды). Комбинация ГКС с эмолентами повышает эффективность лечения стероидчувствительных дерматозов и снижает возможность развития осложнений, связанных с применением ГКС.

Конфликт интересов отсутствует.