Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне, резистентных к стандартным методам лечения

Огромное количество как зарубежных, так и отечественных публикаций посвящены терапии акне. Однако, как показала экспертиза качества медицинской помощи пациентам с акне, проведенная в Санкт-Петербурге в 2013 г., доля случаев оказания медицинской помощи надлежащего качества пациентам с акне составляла 49%. В структуре ошибок оказания медицинской помощи преобладали ошибки лечения и диагноза. Ошибки лечения были представлены преимущественно неверным сочетанием препаратов, наиболее часто одномоментным назначением антибактериальных препаратов для наружного и системного применения, поздним назначением комедонолитической терапии, а также применением патогенетически необоснованной терапии. Ошибками постановки диагноза считали отсутствие указаний на форму и/или степень тяжести акне, наиболее важными ошибками сбора информации — отсутствие обследования женщин у гинеколога для решения вопроса о необходимости применения комбинированных оральных контрацептивов, в том числе и при назначении изотретиноина [1].

Необходимо также отметить и не всегда адекватное отношение пациентов к лечению, назначенному врачом, что выражается в боязни системной терапии после прочтения отзывов в средствах массовой информации.

Так, один наш пациент с тяжелой формой акне отказался от приема изотретиноина, поскольку его жена необоснованно опасалась риска для ребенка при будущей беременности, обосновывая это тем, что в аннотации к препарату был указан возможный тератогенный эффект. По совету гинеколога они решили не проводить лечение мужа. Этот пример говорит о низкой информированности некоторых смежных специалистов о системных ретиноидах.

Тяжелые формы акне, а также склонность заболевания к рецидивирующему течению, как правило, обусловлены генетически. В этой связи традиционная терапия антибиотиками, топическими средствами, а также различные косметические воздействия не позволяют добиться стойкого терапевтического результата. Нередко применение топических средств (местно действующие ретиноиды и антибиотики, азелаиновая кислота, комбинированные препараты) оказывается весьма эффективным непосредственно в процессе лечения больных. Однако частые рецидивы заболевания на фоне стандартной терапии не только способствуют формированию постакне, но и оказывают неблагоприятное психологическое воздействие на пациентов подросткового возраста, приводят к формированию дисморфофобии, депрессии, а в ряде случаев — суицидальным мыслям.

Системные ретиноиды являются эффективными терапевтическими средствами при тяжелых формах акне, при неэффективности антибактериальных препаратов, при формировании гипертрофических и келоидных рубцов [2—5].

Доказано, что многообразные биологические эффекты ретиноидов являются результатом их сильного влияния на транскрипцию ДНК. Молекула изотретиноина является пролекарством, клиническая эффективность которого объясняется его внутриклеточной изомеризацией в две основные молекулы — транс-ретиноевую кислоту и 9-цис-ретиноевую кислоту, которые затем окисляются до самого активного метаболита 4-оксо-13-цис-ретиноевой кислоты и самого стабильного 4-окси-9-цис-ретиноевой кислоты [6]. Выраженный себостатический эффект (снижение секреции кожного сала и уменьшение размера сальных желез в 10 раз за 12 нед терапии) является результатом воздействия 4-оксо-9-цис-ретиноевой кислоты на рецепторы α-RXR себоцитов и влияет на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока сально-волосяного фолликула, что сопровождается уменьшением размера и количества комедонов [6—8]. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и лейкотриена В4, препарат также оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы при акне.

С начала 1990-х годов прошлого века дерматологи во всем мире стали активно использовать изотретиноин при умеренно выраженных и даже легких формах акне; акне, резистентных к стандартным методам лечения, а также при наличии у пациента склонности к образованию рубцов, что является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения препарата, значительно выше возможного риска побочных эффектов [9, 10].

Руководствуясь мнениями ряда дерматологов [12, 13], мы считаем, что применение системного изотретиноина в режиме стандартных доз показано при следующий состояниях:

а) тяжелое узловато-кистозное акне;

б) улучшение состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами;

в) акне с осложнениями в форме рубцов;

г) акне с сопутствующими психологическими расстройствами;

е) рецидивирующее акне.

При этом оптимальной является суточная доза 0,5—0,75 мг/кг, обеспечивающая более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [11, 12, 14]. Длительность лечения стандартными дозами изотретиноина устанавливают индивидуально, но, как правило, она составляет 5—8 мес при условии достижения суммарной курсовой дозы [11].

По мнению ряда зарубежных и российских дерматологов [15, 16], для минимизации проявлений ретиноидного дерматита оптимальна ступенчатая методика повышения изначально минимальной дозы (0,2—0,3 мг/кг) до предполагаемых значений. Корректировать дозу рекомендуют через 3—5 нед после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. Спустя несколько месяцев при условии достижения стойкого положительного терапевтического эффекта суточная доза может быть адаптирована до поддерживающей (0,1—0,3 мг/кг).

Некоторые дерматологи в России [15] используют другие схемы лечения, начиная терапию со стандартных доз изотретиноина (0,35—0,8 мг/кг в сутки) на протяжении 1—2 мес, после чего, при достижении положительной динамики в клинической картине заболевания, суточную дозу постепенно снижают до 0,2—0,4 мг/кг в сутки, при этом общая длительность курса терапии составляет 8—11 мес.

Мнения специалистов о допустимых сроках лечения и необходимости пролонгации терапии расходятся. Ряд авторов [17] считают, что максимальный период приема системного изотретиноина не должен превышать 8 мес, другие назначают его на срок 1—3 года при условии отсутствия значительных отклонений в соматическом и психологическом состоянии здоровья пациентов. При более длительном лечении (1—3 года) 720 больных и последующем наблюдении от 2—12 лет было показано, что изотретиноин является безопасным препаратом, который не дает каких-либо серьезных побочных эффектов.

Остается неоспоримым тот факт, что именно от достижения курсовой дозы зависят устойчивость результатов лечения и отсутствие рецидивов, а отнюдь не от длительности терапии. Причем кумулятивная доза может быть получена либо более коротким курсом терапии, либо более длительным с меньшими значениями суточной дозы [12, 16, 18].

Результаты исследования, проведенного А.Л. Бакулевым и соавт. [26], показали, что различные (высокие и малые) терапевтические дозы системного изотретиноина были одинаково эффективны в лечении пациентов с тяжелыми формами акне. Значение имела только длительность курса терапии с учетом кумулятивной дозы препарата. Однако небольшие дозы, назначаемые длительно, позволяли избежать выраженных нежелательных эффектов применения ретиноидов.

В последнее время в литературе все чаще появляются исследования применения изотретиноина в режиме низких доз, при котором, во-первых, используют дозы ниже 0,5 мг/кг в сутки, во-вторых — отсутствует подсчет курсовой дозы препарата. При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата.

Согласно экспериментальным данным других зарубежных дерматологов, применение системного изотретиноина приводит к уменьшению экскретируемого себума до 75% при дневной дозе 0,1 мг/кг и до 90% при дневной дозе 0,3—0,5 мг/кг уже после 4—8 нед применения [19, 20]. Ни один из известных препаратов для лечения акне не дает подобного выраженного терапевтического эффекта. Ремиссия после отмены системного изотретиноина сохраняется в течение многих месяцев и даже лет, при этом продолжительность антисеборейного эффекта является дозозависимой [21].

Существуют данные об одновременном назначении препаратов системного изотретиноина и местных препаратов для лечения акне. Согласно результатам работы K. Sardana и соавт. [22], эффективность использования изотретиноина через день в сочетании с топическим клиндамицином оказалась равной 87%. Препараты клиндамицина, эритромицина используют для уменьшения воспалительных элементов в первые месяцы терапии, также они могут применяться как поддерживающая терапия после окончания лечения системным изотретиноином.

Наружные ретиноиды также могут быть рекомендованы в качестве поддерживающей терапии после завершения курса приема системного изотретиноина [23].

В 2010 г. Экспертный совет Российского общества дерматовенерологов счел целесообразным рекомендовать практическим врачам новую стратегию ведения пациентов со среднетяжелыми формами заболевания на основе использования режима «малых доз» изотретиноина [24, 25]. Прежде всего данная стратегия направлена на ведение пациентов, страдающих рецидивирующими акне средней степени тяжести, у которых наблюдался неплохой терапевтический результат от применения топических средств, но процесс возобновлялся вновь после отмены топической терапии. В таких случаях инициальная доза препарата должна рассчитываться либо в интервале 0,1— 0,15— 0,3 мг/кг/сут в перманентном (ежедневно) или интермиттирующем (через день) режимах приема, либо назначаться в стандартной дозе 10 мг (8 мг) в сутки независимо от массы тела с последующим ступенчатым снижением (через 1 мес — до 5 раз в неделю; еще через 1 мес — до 3 раз в неделю, еще через 1 мес — до 2 раз в неделю; еще через 1 мес — до 1 раза в неделю). Продолжительность лечения изотретиноином по схеме «малых доз» в среднем не должна превышать 3—6 мес. С практической точки зрения, важным преимуществом данной методики использования изотретиноина является отсутствие необходимости расчета суммарной курсовой дозы лекарственного препарата.

Однако учитывая наш опыт в течение последних 5 лет, мы считаем целесообразным начинать терапию ретиноидами с дозы 0,5—0,6 мг/кг массы тела пациента 1—2 раза в сутки с контролем биохимических анализов крови раз в 1 мес. В качестве препарата выбора чаще назначаем Акнекутан, так как он лучше переносится пациентами, суточная доза препарата ниже, а клинический эффект выражен заметнее, чем у аналогов (рис. 1, 2).

Согласно инструкции к препарату, стандартные схемы лечения акне предполагают назначение 0,4—0,8 мг/кг Акнекутана в сутки в зависимости от тяжести заболевания, при этом достижение суммарной кумулятивной дозы в 100—120 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект [27].

При достижении заметных улучшений (отсутствие узелковых и пустулезных элементов) мы начинаем постепенное снижение суточной дозы на 8 мг/сут. Как правило, такие изменения в терапии наблюдаются через 2—3 мес от начала приема препарата (рис. 2). В дальнейшем продолжаем снижение суточной дозы до достижения приема 8 мг/сут (см. рис. 3). Достижение этой дозы наступает в среднем через 8—10 мес от начала терапии. Постепенное снижение дозы препарата позволяет избежать нежелательных изменений со стороны гепатобилиарной системы. При наборе суммарной дозы 100—120 мг/кг следует перейти на прием препарата 1—2 раза в неделю, сочетая его с топическими препаратами адапалена на 1—2 мес до полной отмены Акнекутана.

Применение системных ретиноидов даже в небольших суточных дозах необходимо сочетать с назначением топических увлажняющих средств.

Отдаленные результаты терапии 96 пациентов показали, что у большинства из них ремиссия сохраняется свыше 1 года. Появившиеся единичные комедоны или папулы легко нивелируются применением топических ретиноидов или даже лечебной косметики с анти-акне эффектом.

Назначение препаратов системного изотретиноина (Акнекутан) в стандартных дозировках, с постепенным ступенчатым снижением дозы дает выраженный клинический эффект и позволяет избежать негативных явлений при проведении длительной терапии. Достижение курсовой кумулятивной дозы изотретиноина в 100—120 мг/кг обеспечивает длительную ремиссию заболевания.